本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含硼替佐米的冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
硼替佐米(Bortezomib)，化学名称为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名为万珂(Velcade)，由美国Millennium Pharmaceuticals公司研发。硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，对多种类型癌细胞具有细胞毒性，目前上市剂型为冻干粉针，规格为1mg和3.5mg，主要用于多发性骨髓癌的治疗。
专利CN103070835A针对硼替佐米水溶性差的问题，利用甘露醇和叔丁醇的混合溶液增加硼替佐米的溶解速率，同时利用物料添加顺序可进一步提升硼替佐米的溶解速率。
专利CN103212055B涉及一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法。发明药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂，其中，所述硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂的质量比为1:0.5:1～5:5～20。叔丁醇可使硼替佐米快速溶解，从而能够与甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯，进而解决硼替佐米冻干粉针剂本身稳定性问题；而氯化钠的加入保证了其在体内正常的生理、生化活动和功能。
专利CN102784114A通过硼替佐米与赋形剂混合研磨，使两者充分混合，加入注射用水后，继续搅拌至全部溶解，从而避免使用加热和超声等方法使得硼替佐米溶解，继而有效避免配药过程中杂质的增加。
但是，按上述处方和工艺制备的样品，仍存在以下问题：①生产过程中用到有机溶剂叔丁醇，冻干成品中有残留，增加用药风险，安全性较差；②硼替佐米易氧化，配制过程中易发生氧化反应，随着配制时间的延长，导致有关物质快速增长；③硼替佐米对水分较为敏感，冻干成品中较高的水分影响产品的其他指标。
因此，有必要开发一种在不使用有机溶剂(如叔丁醇)的情况下，可提高硼替佐米溶解时间，缩短药液配制时间的组合物及其制备方法，该组合物和制备方法可提高硼替佐米的稳定性，且工艺简单易行，适合工业化生产，所得产品无溶剂残留。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种含硼替佐米的冻干制剂及其制备方法。本发明的第一个目的是提供一种不含有机溶剂，提高硼替佐米溶解时间，缩短药液配制时间 并且能够提高药物稳定性的硼替佐米药物组合物及其制备方法；本发明另一个目的是提供一种工艺简单易行，适合工业化生产的含硼替佐米的冻干制剂的制备方法。
具体而言，本发明主要通过以下方案实施：
一种含硼替佐米的冻干制剂，所述冻干制剂由硼替佐米、甘露醇和表面活性剂组成。
优选地，所述表面活性剂为非离子表面活性剂。
优选地，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、HS15和聚山梨酯80中的一种或几种。
优选地，所述表面活性剂为HS 15。
优选地，所述硼替佐米与甘露醇质量比为1:5～10。
优选地，所述硼替佐米与甘露醇质量比为1:5～8。
优选地，硼替佐米与表面活性剂的质量比为1:0.1～1。
优选地，所述硼替佐米与表面活性剂的质量比为1:0.1～0.5。
优选地，冻干制剂各组分的重量百分比如下：
硼替佐米 1份
甘露醇 5-8份
表面活性剂 0.1-0.5份
另外，本发明公开了一种含硼替佐米的冻干制剂的制备方法，步骤如下：
a：将表面活性剂溶解在水中，室温条件下，搅拌加入硼替佐米溶解；
b：将甘露醇加入a中搅拌溶解；
c：向b中补加注射用水至80％处方量，搅拌均匀，调节pH至4.0～7.0；
d：向c中补加注射用水至100％处方量，搅拌均匀，得中间体药液；
e：中间体药液经氮气压滤过0.2体药滤膜，并分装至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得硼替佐米冻干粉针剂。
其中冷冻干燥过程如下：
预冻阶段：-45℃保温2～4小时，-25℃保温3～5小时，-45℃保温4～6小时；
一次升华：-35℃保持8～12小时，-25℃保持20～24小时，-20℃保持4～6小时，-10℃保持3～6小时，0℃保持4小时；
二次干燥：30℃保持4～6小时。
与现有技术相比，本发明提供的含硼替佐米的冻干制剂，处方简单，不含有叔丁醇类 毒性有机溶剂；工艺简单易行，适合工业化生产，所得产品无溶剂残留。
本发明筛选的表面活性剂，符合USP和EP标准，处方中用量在允许范围内，可保证用药安全；同时可提高硼替佐米溶解度，使得硼替佐米快速溶解并能够与甘露醇快速形成复合物，缩短配药时间，简化生产过程，降低生产过程杂质的产生。此外，申请人惊奇地发现，通过筛选特定的表面活性剂HS15，采用制备方法所得硼替佐米冻干粉针，其稳定性更优。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的技术方案。本发明实施例是为了说明本发明而做出，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。
实施例1
制备方法：
室温条件下，将0.2g HS15溶解在200ml注射用水中，添加1.0g硼替佐米，搅拌均匀后加入8.0g甘露醇，添加600ml注射用水搅拌至完全溶解，调节pH至4.0～7.0，补加注射用水至1000ml得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。其中冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温2.5小时，-25℃保温3小时，-45℃保温5小时；一次升华：-35℃保持11小时，-25℃保持22小时，-20℃保持5.5小时，-10℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持5小时。
实施例2
制备方法：
室温条件下，将0.3g HS15溶解在200ml注射用水中，添加1.0g硼替佐米，搅拌均匀后加入6.0g甘露醇，添加600ml注射用水搅拌至完全溶解，调节pH至4.0～7.0，补加注射用水至1000ml得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。其中冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温3小时，-25℃保温3小时，-45℃保温6小时；一次升华：-35℃保持12小时，-25℃保持22小时，-20℃保持5.5小时，-10℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持4小时。
实施例3
制备方法：
在室温条件下，将0.4gHS 15溶解在200ml注射用水中，添加1.5g硼替佐米，搅拌均匀后加入11.0g甘露醇，添加注射用水搅拌至完全溶解，调节pH至4.0～7.0。补加注射用水至1000ml得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。冻干过程采用实施例1下冻干工艺。
实施例4
制备方法：
室温条件下，将0.6gHS15溶解在200ml注射用水中，添加3.0g硼替佐米，搅拌均匀后加入22.0g甘露醇，添加600ml注射用水搅拌至完全溶解，调节pH至4.0～7.0，补加注射用水至1000ml得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。其中冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温3小时，-20℃保温5小时，-45℃保温5小时；一次升华：- 35℃保持12小时，-30℃保持11小时，-25℃保持20小时，-20℃保持5小时，-10℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持4小时。
实施例5
制备方法：
室温条件下，将0.8gHS15溶解在200ml注射用水中，添加3.5g硼替佐米，搅拌均匀后加入21.0g甘露醇，添加600ml注射用水搅拌至完全溶解，调节pH至4.0～7.0，补加注射用水至1000ml得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。其中冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温2小时，-20℃保温5小时，-45℃保温5小时；一次升华：-35℃保持12小时，-30℃保持11小时，-25℃保持20小时，-20℃保持6小时，-10℃保持5小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持4小时。
实施例6
制备方法：
室温条件下，将1.4g泊洛沙姆188溶解在200ml注射用水中，添加3.5g硼替佐米，搅拌均匀后加入21.0g甘露醇，添加600ml注射用水搅拌至完全溶解，调节pH至4.0～7.0，补加注射用水至1000ml得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。其中冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温3小时，-20℃保温5小时，-45℃保温5小时；一次升华：-35℃保持12小时，-30℃保持11小时，-25℃保持20小时，-20℃保持6小时，-10℃保持5小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持5小时。
实施例7
制备方法：
室温条件下，将1.4g聚山梨酯80溶解在200ml注射用水中，添加3.5g硼替佐米，搅拌均匀后加入21.0g甘露醇，添加600ml注射用水搅拌至完全溶解，调节pH至4.0～7.0，补加注射用水至1000ml得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。其中冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温3小时，-20℃保温5小时，-45℃保温5小时；一次升华：-35℃保持12小时，-30℃保持11小时，-25℃保持20小时，-20℃保持6小时，-10℃保持5小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持5小时。
对比例1：US6713446公开处方及其制备方法
制备方法：
称取1.0g硼替佐米加入400ml的叔丁醇中，密封加热至45℃，搅拌至完全溶解，补加注射用水至1000ml，加入10.0g的甘露醇，搅拌溶解，混合溶液除菌过滤，灌装冻干。
对比例2：专利CN103070835A公开处方及制备方法
制备方法：叔丁醇加热至40℃，使其融化为液态，称取400g叔丁醇，补加注射用水至配液总体积的90％，搅拌至甘露醇完全溶解，得辅料溶液；称取1.75g硼替佐米加入辅料溶液中，在40℃下，搅拌至完全溶解，补充注射用水至配液总体积，得到制剂中间体溶液， 配制过程中冲氮保护，过滤，按照2ml体积进行灌装，进入冻干机冻干，获得冻干成品。其中冻干方法：制品进箱后，降温至约-47℃预冻，保持该温度3小时；开冷阱，开真空；7小时升温至约-25℃，然后保持12小时；1小时升温至约-20℃，然后保持8小时；3min升温至30℃，然后保持10小时；冲氮压塞。
试验例1 制剂性质考察
表1
由表1结果可知：实施例1～7中硼替佐米溶解时间明显优于对比实施例1和2，尤以实施例1～5(即采用HS 15做表面活性剂)效果最优。
试验例2 稳定性考察
将实施例1-7与对比实施例1-2所得产品置40℃，湿度为75％条件下放置6个月，考察期稳定性，实验结果见表2
表2 稳定性试验结果
由上述结果可看出，实施例1-7硼替佐米冻干粉针复溶解时间短、水分低且在放置过程中基本不变；其总杂和含量变化较小，尤以实施例1～5(即采用HS 15做表面活性剂)效果最佳。