本申请是2010年12月22日提交的、发明名称为“抗凝血化合物及其用途”的中国专利申请201080064619.9的分案申请。本发明涉及抗凝血化合物及其用途。
背景技术：
：：给予抗凝血药用于阻止不适当的凝血以及由此引起的病症，并且抗凝血药尤其可用于预防深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死和中风，在机械的、异种的、同种的或自体的心脏瓣膜置换术后维持人工心脏瓣膜的功能以及预防手术过程中的血块形成。华法林和肝素被普遍用作抗凝血药，出血是它们的治疗用途的最常见的并发症。目前已令人惊讶地发现某些萘醌化合物能够充当抗凝血药。因此，本发明涉及替代性抗凝血药。技术实现要素：根据本发明，提供用作抗凝血药的式(i)化合物，或其药学可接受的溶剂合物或者更特别地是盐或前药：其中r1表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ora、sra、sora、-so2ra、-so2nrarb、-nrarb、-nracorb、-nraco2rb、-cora、-co2ra、-conrarb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；r2每次出现时独立地表示氢，或者更特别地表示卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ora、sra、sora、-so2ra、-so2nrarb、-nrarb、-nracorb、-nraco2rb、-cora、-co2ra、-conrarb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团(例如，r1或r2表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ora、sra、sora、-so2ra、-so2nrarb、-nrarb、-nracorb、-nraco2rb、-cora、-co2ra、-conrarb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团)；r3表示包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团，并且被至少一个包含-co2ra取代基的基团取代的烃基；其中ra和rb每次出现时独立地表示氢或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团(例如，其中ra和rb独立地表示氢或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团)；n是0，更特别地是1、2、3或4。在本发明的一个方面，所述式(i)化合物不是维生素k3。本发明的另一方面提供包含式(i)化合物和药学可接受的载体的药物组合物。在另一方面，本发明涉及用作抗凝血药的包含式(i)化合物和用于其的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还涉及式i化合物或包含式i化合物的药物组合物在制备用作抗凝血药的药物中的用途。附图说明现参考附图仅以举例说明的方式描述本发明，其中：图1是化合物viii(本文中还称作naquinate)的合成路线的实例；图2a是图1所示的路线中使用的化合物v的合成路线的实例；图2b是图1所示的路线中使用的化合物v的合成路线的实例，具体反应条件如下：i)叔丁基二甲基氯硅烷(tbdmscl)、咪唑(im)、二甲基甲酰胺(dmf)；ii)间氯过氧苯甲酸(mcpba)、二氯甲烷(ch2cl2)；iii)高温回流；iv)原乙酸三甲酯(ch3(och3)3)、丙酸；v)四丁基氟化铵(tbaf)、四氢呋喃(thf)；vi)四溴化碳(cbr4)、三苯基膦(pph3)、乙腈(ch3cn)；图3显示在220μm维生素k1氢醌的存在下kcat-5c(xiv)对γ-羧化酶的抑制(n＝1)；图4显示在220μm维生素k1氢醌的存在下kcat-5c-me(xix)对γ-羧化酶的抑制(n＝1)；图5显示在220μm维生素k1氢醌的存在下naquinate(viii)对γ-羧化酶的抑制(n＝1)；图6显示在220μm维生素k1氢醌的存在下naquinate-me(vii)对γ-羧化酶的抑制(n＝1)；图7显示在220μm维生素k1氢醌的存在下qcat-me(xviii)对γ-羧化酶的抑制(n＝1)；图8显示在220μm维生素k1氢醌的存在下dmk(xvi)对γ-羧化酶的抑制(n＝1)；以及图9显示在220μm维生素k1氢醌的存在下维生素k3(iii)对γ-羧化酶的抑制(n＝1)。具体实施方式药物组合物中的术语“组合物”旨在涵盖包含一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分(药学可接受的赋形剂)的产品，以及直接或间接地由所述成分中的任意两种或更多种的组合、复合或聚集，或者由所述成分中的一种或多种的解离，或者由所述成分中的一种或多种的其它类型的反应或相互作用而得到的产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将式i化合物、一种或多种另外的活性成分以及药学可接受的赋形剂混合而制备的任意组合物。适合的药物组合物可见例如remingtonthescienceandpracticeofpharmacy,第19版.,mackprintingcompany,easton,pennsylvania(1995)。对于肠胃外给药，可使用肠胃外可接受的水溶液剂，其无热原并且具有必需的ph、等渗性和稳定性。适合的溶液剂是本领域技术人员熟知的，并且文献中记载了许多方法。药物递送方法的简要综述还可参见例如langer,science(1990)249,1527。除非从上下文可明显看出其他的含义，本文中提及式(i)化合物旨在包括提及所有的药学可接受的溶剂合物，或者更特别地，盐、前药或互变异构体。因此，本发明在其最广泛的方面涉及用作抗凝血药和用于制备用作抗凝血药的药物的式(i)化合物，或其药学可接受的溶剂合物或者更特别地是盐、前药或互变异构体。术语“药学可接受的盐”指由包括无机碱和有机碱在内的药学可接受的无毒的碱制备的盐(例如，在r3中存在取代基-co2ra的情况下)，或者由包括无机酸和有机酸在内的药学可接受的无毒的酸制备的盐(例如，在r1或r2中的任意一个中存在碱性取代基的情况下)。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学可接受的无毒的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺类在内的取代胺类、环状胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等的盐。衍生自酸的盐包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等的盐。如上所述，式i还包括所述化合物的任意溶剂合物以及它们的盐。优选的溶剂合物是通过使无毒的药学可接受的溶剂(下文中称作溶剂化溶剂(solvatingsolvant))分子掺入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)中形成的溶剂合物。此类溶剂的实例包括水、醇类(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可通过用包含所述溶剂化溶剂的溶剂或溶剂混合物重结晶本发明化合物来制备溶剂合物。可通过使用熟知的标准技术例如热重分析(tge)、差示扫描量热法(dsc)和x-射线晶体学分析所述化合物的晶体来测定在任意特定条件下是否形成溶剂合物。所述溶剂合物可为化学计量或非化学计量的溶剂合物。特别优选的溶剂合物是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。溶剂合物以及用于制备和表征所述溶剂合物的方法的更详细的讨论参见bryn等人,solid-statechemistryofdrugs,第二版,由ssci,incofwestlafayette,in,usa出版,1999,isbn0-967-06710-3。本发明在其范围内还包括式(i)化合物的前药的用途。一般而言，此类前药是式(i)化合物的功能性衍生物，其可容易地在体内转化成所需化合物。用于筛选和制备适合的前药衍生物的常规操作是本领域熟知的。术语式i的相关化合物的“前药”包括在给药(例如口服或肠胃外给药)后并且在预定的时间内(例如，在6-24小时的给药间隔(即每日给药一次至四次)内)经体内代谢形成实验可检测量的该化合物的任意化合物。可通过以当此类前药被给药于哺乳动物个体时所述修饰被体内裂解的方式修饰存在于所述化合物上的官能团来制备式i化合物的前药。通常通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现所述修饰。前药包括这样的式i的化合物，其中式i化合物中的羟基、氨基、巯基(sulfhydryl)、羧基或羰基与可在体内分别被裂解形成游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任意基团键合。前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基团、n-酰基衍生物和n-曼尼希碱。关于前药的一般信息可见bundegaard,h.“designofprodrugs”第1-92页,elsevier,newyork-oxford(1985)。在一个方面中，所述前药不是维生素k。除非另外指明，本文使用的术语“维生素k”总体涉及维生素k1和维生素k2，并且不涉及人造的维生素k类似物。式i的化合物可包含双键并且因此可以各单独的双键的e(异侧)和z(同侧)几何异构体形式存在。所有此类异构体以及它们的混合物包括于本发明范围内。式i化合物可以区域异构体形式存在并且还可表现出互变异构性。所有的互变异构形式以及它们的混合物均包括于本发明范围内。式i化合物可包含一个或多个不对称碳原子并且因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。可使用常规技术例如色谱法或分步结晶来分离非对映异构体。可通过使用常规技术例如分步结晶或hplc分离所述化合物的外消旋混合物或其他混合物来分离各种立体异构体。或者，可通过以下方式制备期望的旋光异构体：在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下使适合的旋光原料反应(即“手性源(chiralpool)”方法)；使适合的原料与之后可在适合的阶段被除去的“手性助剂”反应；例如用纯手性酸衍生化(即拆分，包括动态拆分)然后通过常规方法例如色谱法分离非对映异构体衍生物；或者在本领域技术人员已知的条件下与适合的手性试剂或手性催化剂反应。所有立体异构体以及它们的混合物均包括于本发明范围内。用于本发明的上述方面中提及的用途的式(i)化合物或包含所述式(i)化合物的药物组合物可用于药物治疗方法中。因此，根据本发明的另外的方面，提供(i)式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物用于制备用作抗凝血药的药物的用途；和(ii)治疗或预防受益于抗凝血药治疗的病症或病状的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给药有效量的式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物。本领域技术人员会理解，术语“受益于抗凝血药治疗的疾病或病状”包括：血栓形成及与其相关的疾病。例如，与血栓形成相关的疾病包括深静脉血栓形成(特别是预防深静脉血栓形成)、肺栓塞、心肌梗死(例如在需要抗凝的手术操作中的心肌梗死)、中风，以及维持机械的或移植的心脏例如人类心脏或特别是非人类心脏的心脏瓣膜的功能(例如在机械的、异种的、同种的或自体的心脏瓣膜置换术后以及预防手术过程中的血块形成)。因此，在一个方面中，式(i)化合物被用作抗凝血药来预防血栓形成和与血栓形成相关的疾病。可提及的与前文所述的本发明各方面相关的具体病症或病状包括血栓形成。具有抗凝血活性的本发明的化合物或组合物可用于预防或治疗血栓形成或与其相关的疾病，例如预防深静脉血栓形成、肺栓塞、需要抗凝的手术操作中的心肌梗死、中风，以及维持机械的或移植的心脏例如人类心脏或特别是非人类心脏的心脏瓣膜的功能(例如在机械的、异种的、同种的或自体的心脏瓣膜置换术后以及预防手术过程中的血块形成)。因此，本发明的另外的方面涉及以下内容。(a)如上定义的式i化合物或包含式i化合物的药物组合物，其用于治疗或预防选自以下的病状或病症：血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、需要抗凝的手术操作中的心肌梗死、中风，以及维持机械的或移植的心脏的心脏瓣膜的功能(例如血栓形成)。(b)如上定义的式i化合物或包含式i化合物的药物组合物用于制备用以治疗或预防选自以下的病状或病症的药物的用途：血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、需要抗凝的手术操作中的心肌梗死、中风，以及维持机械的或移植的心脏的心脏瓣膜的功能(例如血栓形成)。(c)治疗或预防选自以下的病症或病状的方法：血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、需要抗凝的手术操作中的心肌梗死、中风，以及维持机械的或移植的心脏的心脏瓣膜的功能(例如血栓形成)，所述方法包括向需要此类治疗的患者给药有效量的式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物。为了避免疑问，在本发明的上下文中，术语“治疗”包括提及对需要此类治疗的患者的治疗性治疗或姑息治疗，以及对易患相关疾病状态的患者的预防性治疗和/或诊断。术语“患者”包括提及哺乳动物(例如人类)患者。术语“有效量”指对受治疗的患者产生疗效(例如足以治疗或预防所述疾病)的化合物的量。所述疗效可为客观的(即，可通过一些试验或标记物测定)或主观的(即，所述个体表现出作用的迹象或感觉到作用)。本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘(例如溴或者更特别地是氯或氟)。本文中提及r1、r2、r3、ra和rb中的任意一个时使用的术语“烃”包括烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基。适合的烷基包括含有1-18个碳原子或者更优选1-9个碳原子的直链或支链的烷基。例如，典型的实例可包括甲基或乙基，或者直链或支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。适合的烯基包括含有2-18个碳原子的直链和支链的烯基，并且可包括乙烯基、烯丙基或异戊二烯基团、2-戊烯基、3-戊烯基或4-戊烯基、或者2-己烯基、3-己烯基或4-己烯基等，以及它们的异构形式。存在于本发明化合物中的烯基可包含一个或多个不饱和度。适合的炔基包括含有2-18个碳原子的直链和支链的炔基。例如，典型的实例可包括乙炔基和丙炔基。适合的环烷基包括含有3-7个碳原子的基团，例如环丙基或环己基。适合的芳基可包括具有一个环或两个或三个稠环的芳族烃系统，例如苯基或萘基。特别适合的芳基可为苯基。适合的杂环基团可包括具有5个或6个环原子的环系统，其中至少一个环原子是氧、硫或氮。所述环系统可为芳族或非芳族的。实例可包括哌嗪基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或其他已知的杂环系统。根据本发明的一优选实施方案，r1表示包括直链、支链或环状基团(各自含有至多18个碳原子)的烃基。更优选地，r1表示包括直链或支链烷基(含有1-18个碳原子，或者更优选1-9个碳原子(例如1-6个碳原子，如1-5个碳原子))的烷基。特别优选地，r1表示甲基。根据本发明的另一优选实施方案，n表示0，或者，n是4，并且r2每次出现时是氢(例如，r2表示氢并且n是4)。根据本发明的另一优选实施方案，r3表示被至少一个包含-co2ra取代基的基团取代的包括直链或支链烃基(含有至多18个碳原子)的烃基，优选适合的烷基或烯基。更优选地，r3表示被至少一个包含-co2ra取代基的基团取代的c1-9烷基或c2-9烯基(其可为直链的或支链的)，其中ra基本如前所定义。优选在r3的语境中，ra表示氢或包括直链或支链烃基(含有至多18个碳原子，优选至多9个碳原子并且甚至更优选至多6个碳原子)的烃基。优选地，ra表示氢或c1-6直链或支链的烷基，特别是甲基。优选地，可通过下式(ii)表示r3其中未连接的键表示式(ii)的结构片段与式(i)化合物的其余部分的连接点；ra如前所定义；rc、rd和re独立地选自氢或c1-6烷基(其可为直链的或支链的)；q是1、2、3或4；r和s独立地选自0、1、2、3或4；表示单键或双键，并且当其是双键时，re不存在于上述式(ii)中。优选地，式(ii)表示被-co2ra取代的c4-8直链或支链的烷基或c4-8直链或支链的烯基，其中ra优选表示氢或c1-6直链或支链的烷基，特别是甲基(例如，当与r3连接时ra表示h或ch3)。特别优选的式(ii)表示的基团包括：-(ch2)7co2h；-ch2ch＝c(ch3)(ch2)2co2h；和-ch2ch＝c(ch3)co2h。特别地，本发明提供用作抗凝血药的以下化合物中的一个或多个：(i)2,3-二甲氧基-1,4-萘醌(xvi)；(ii)甲萘醌(iii)；(iii)kcat-5c-me(xix)；(iv)naquinate-me(vii)；(v)(4e)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(viii)；(vi)(2e)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(xiv)；以及(vii)8-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)辛酸(xv)。为了避免疑问，如果给出的化学名和化学结构之间存在矛盾，则以化学结构为准。特别优选的是基本如上所述的用于本发明的治疗的(4e)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(viii)。本发明还提供基本如上文所述用于本发明的治疗的新的化合物。特别地，这些新的化合物是(2e)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(xiv)和8-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)辛酸(xv)。在一具体实施方案中，所述式(i)化合物不是甲萘醌。本发明还涉及式i化合物或包含式i化合物的药物组合物在制备用作抗凝血药的药物中的用途。本发明还涉及式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物在制备用于预防欲接受手术操作的患者中的血栓形成或由此引起的疾病的药物中的用途。因此，本发明还涉及用于预防欲接受手术操作的患者中的血栓形成或由此引起的疾病的式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物，以及通过向欲接受手术操作的患者(例如，在手术前或在手术后)给药有效量的式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物来预防所述患者中的血栓形成或由此引起的疾病的方法。在一个方面中，本发明化合物的用途可作为与另一治疗剂一起的联合治疗的一部分。本发明还涉及式(i)化合物与凝血药例如维生素k的组合。在一个方面中，式(i)化合物欲调节所述凝血药的凝血作用(例如，式(i)化合物调节所述凝血药的凝血作用)。在另一方面，提供所述凝血药以调节式(i)化合物的抗凝血作用。本发明还涉及维生素k在制备用于逆转式(i)化合物的抗凝血作用的药物中的用途。在另一方面，本发明提供治疗或预防由血液凝固引起的疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物(例如，式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物)。因此，本文还提供用于治疗或预防由血液凝固引起的疾病的式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物，以及式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物用于制备用以治疗或预防由血液凝固引起的疾病的药物的用途。在另一方面，本发明提供控制患者的凝血能力的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物(例如，式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物)以发挥抗凝血作用，然后给药凝血药来调节或逆转所述抗凝血作用。因此，本文还提供用于控制患者的凝血能力的方法的式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物(例如，式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物)以发挥抗凝血作用，然后给药凝血药来调节或逆转所述抗凝血作用，以及提供式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物用于制备控制患者的凝血能力的方法的药物的用途，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物(例如，式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物)以发挥抗凝血作用，然后给药凝血药来调节或逆转所述抗凝血作用。举例而言，需要进行手术并且正服用抗凝血药的患者需要用凝血药治疗来预防手术后的过量出血。式(i)化合物和包含式(i)化合物的药物组合物作为抗凝血药的用途使得能够有效且快速地逆转使用维生素k(例如维生素k1或k2)引起的抗凝血作用并且能够从人体快速消除。换言之，式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物作为抗凝血药的用途使得人们能够通过以下方式快速且有效地逆转所述抗凝血作用：(a)添加维生素k(例如维生素k1或k2)；和/或(b)由于式(i)化合物从人体快速地消除，所以停止给药所述式(i)化合物。相反，对另一种抗凝血药华法林的作用的逆转更费时并且需要更长的时间来实现，这是因为华法林的生物半衰期相对较长(2.5天)。因此，本发明在一个方面涉及这样的治疗方案，其包括用式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物治疗患者，然后在手术后用维生素k或其他凝血药治疗同一患者使得出现凝血。任选地，可在手术结束后用式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物治疗所述患者。本发明涉及式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物在此类方案中以及在制备用于此类方案中的药物中的用途。在一个方面中，本发明涉及式i化合物与另一活性组分例如另一抗凝血药的组合。可将所述化合物作为用于同时、分开或按序使用的组合制剂一起使用。根据本发明，可单独给药式(i)化合物(即，作为单一疗法，例如用于预防或治疗血栓形成等的单一疗法)。然而，在本发明的备选实施方案中，可将式(i)化合物与另一治疗剂(例如，用于预防或治疗血栓形成的另一治疗剂，或者凝血化合物(例如维生素k))联合给药。因此，本发明的其他方面涉及组合产品，其包含：(a)如上定义的式(i)化合物，和(b)另一治疗剂(例如凝血药(例如维生素k))或抗凝血药)，其中将组分(a)和(b)中的每一种与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合配制。本文中使用的术语“另一治疗剂”包括提及一种或多种(例如一种)选自凝血药和/或抗凝血药的治疗剂(例如一种治疗剂)。可提及的具体的另外的治疗剂包括例如凝血药维生素k1和维生素k2以及抗凝血药华法林。本文中使用的术语“按序、同时或伴随给药”包括提及：给药分开的药物制剂(一种制剂包含式i化合物并且一种或多种其他制剂包含一种或多种另外的治疗剂)；和给药包含所述式i化合物和所述一种或多种另外的治疗剂的单一药物制剂。上文所述的组合产品提供组分(a)和组分(b)的联合给药，并且因此可作为分开的制剂(其中这些制剂中的至少一种包含组分(a)并且至少一种包含组分(b))提供，或者可作为组合制剂(即，作为包含组分(a)和组分(b)的单一制剂提供)提供(即，配制)。因此，本文还提供：(i)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如上定义的式i化合物和另一治疗剂的药物制剂(所述制剂在下文中被称作“组合制剂”)；和(ii)包含以下组分的药盒(kitofparts)：(i)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如上定义的式i化合物的药物制剂；和(ii)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的另一治疗剂的药物制剂，其中所述组分(i)和(ii)各自以适合与另一组分联合给药的形式提供。因此，所述药盒的组分(i)是与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的组分(a)。相似的，组分(ii)是与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的组分(b)。在一个方面中，本发明涉及制备组合药物的方法，所述方法包括将凝血药例如维生素k与式(i)化合物组合。任选地，可接着将所述组合药物与任意药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合以形成药物组合物。任选地，可将所述组合药物或药物组合物配制成用于口服递送的片剂。式(i)化合物的预防剂量或治疗剂量的大小当然会随待治疗的病状的性质和严重性以及具体的式i的化合及其给药途径而变化。它还会随多种因素变化，包括单个患者的年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合以及反应。一般而言，每日剂量为约0.001mg至约1000mg(例如，0.001mg至约100mg)/kg哺乳动物的体重，优选0.01mg至约10mg/kg。另一方面，在一些情况下有必要使用超出这些限度的剂量。在任何情况下，医护人员或其他本领域技术人员能够常规确定最适合单个患者的实际剂量。可与载体物质组合以形成单一剂型的活性成分的量会根据被治疗的个体和具体的给药方式而有所不同。例如，用于人类口服给药的制剂可包含与适合且方便的量(可为总组合物的约5％至约99.95％)的载体物质混合的0.05mg至5g活性药剂。剂量单位形式一般包含约0.1mg至约0.4mg(通常为0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg)的活性成分。式(i)化合物的优选剂量为大于每日40mg的剂量，更优选至少每日45mg。可单独地或与其他治疗组合，在一日内以一次或多次单独的剂量递送总的每日剂量。可通过任意适合的方式给药式(i)化合物，例如以包含常规的无毒的药学可接受的载体、辅剂和媒介物的剂量单位制剂形式经口服、吸入喷雾、局部、肠胃外或直肠给药。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。包含活性成分的药物组合物可为适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂，或者糖浆剂或酏剂。可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，从而提供药学上美观且适口的制剂。片剂包含与适合用于制备片剂的无毒的药学可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可为未包衣的，或者可通过延迟在胃肠道内的崩解和吸收的已知技术将它们包衣并因此提供在较长时间内的持续作用。例如，可使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可将它们包衣从而形成用于控释的治疗性渗透泵片剂(osmotictherapeutictablet)。口服使用的制剂还可作为硬胶囊剂(其中将所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)提供，或者作为软胶囊剂(其中将所述活性成分与水混溶性溶剂(例如丙二醇、peg和乙醇)或者油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)提供。例如，固体口服组合物如片剂或胶囊剂可包含1-99％(w/w)的活性成分；0-99％(w/w)的稀释剂或填充剂；0-20％(w/w)的崩解剂；0-5％(w/w)的润滑剂；0-5％(w/w)的助流剂；0-50％(w/w)的制粒剂或粘合剂；0-5％(w/w)的抗氧化剂；和0-5％(w/w)的色素。控释片剂可另外包含0-90％(w/w)的控释聚合物。水性混悬剂包含与适合制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂例如卵磷脂。所述水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂。肠胃外制剂(例如用于注射的溶液剂或混悬剂或用于输注的溶液剂)可包含1-50％(w/w)的活性成分；50％(w/w)至99％(w/w)的液体或半固体的载体或媒介物(例如溶剂，如水)；以及0-20％(w/w)的一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂、抗氧化剂、悬浮稳定剂、张力调节剂和防腐剂。可通过将所述活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂以提供适口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸、维生素e或一些此类等同的物质对这些组合物进行防腐。适合通过加入水来制备水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如上文已提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡，或者它们的混合物。适合的乳化剂可为天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitolanhydride)的酯或偏酯例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和矫味剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可包含防腐剂以及矫味剂和着色剂。所述药物组合物可为无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式。可使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂根据已知技术配制该混悬剂。所述无菌注射制剂还可为无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如作为1,3-丁二醇中的溶液剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可使用共溶剂例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，无菌的非挥发油被常规性用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任意温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。还可以用于直肠给药所述药物的栓剂形式给药式(i)化合物。可通过将所述药物与适合的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在环境温度下为固体但是在直肠温度下为液体，并因此会在直肠内熔化以释放所述药物。这样的物质为可可脂和聚乙二醇。对于局部使用，使用包含式(i)化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(根据本申请，局部制剂应包括口洗剂(mouthwash)和漱口剂(gargle))。局部制剂一般可包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐系统和软化剂。可通过任意适合的方法合成本发明化合物。参考ruttimann等人“chimica”(1986)40(9)290-306和gerorkzan等人“chem.hetrocycliccompd”(engl.trans.)(1989)2,269以及图8和图9在下文公开适合的方法。另外，可与公开于gb2,314,773并援引加入本文的方法相似地制备本发明化合物。应理解的是，可与上述参考文献中公开的方法相似地制备本发明化合物或者可商购获得(标示处)。如本文图1所示，使用原料甲萘醌(aldrichchemicalcompany,iii)并使其于25℃与环戊二烯反应以生成其稠合衍生物(iv)。用碱o-k+(例如叔丁醇钾)处理，之后用4-甲基-6-溴己-4-烯酸甲酯(v)处理，引入3-取代基(vi)。通过于70℃-110℃加热使该中间体进一步反应，导致除去环戊二烯，结果分离出产物naquinate甲酯(vii)。如前文所述，ruttimann等人给出了该化合物的表征，其援引加入本文。通过碱性水解的方式例如使用koh将化合物(vii)转化成对应的羧酸，并接着通过已知的方式例如使用h3o+(例如盐酸水溶液)或等同物进行酸处理，由此生成naquinate(viii)。如前文所述，ruttimann等人给出了该化合物的表征。如图2a所示进行上文使用的中间体(v)的制备。使用mcpba将溴代异戊烯(prenylbromide)(aldrichchemicalcompany)(ix，其中l＝br)转化成环氧化物，接着将其加热以衍生出中间体(x)，其中l＝br。用ac2o-dmap处理生成其中l＝br的酯(xii)，然后使用标准试剂例如lda和tmscl(在图2a中称作tmsu)使其发生克莱森(例如ireland-claisen)重排。通过与ch2n2反应将其中l＝br的重排产物(xiii)转化成甲酯(v)用于制备如上定义的naquinate。如上文所述，gerorkzan等人提供了该化合物的表征，其公开内容援引加入本文。或者，如图2b所示进行更具体的上文使用的中间体(v)的制备。用叔丁基二甲基氯硅烷(tbdmscl)保护异戊烯醇(prenylalcohol)(17)以形成tbdms醚18。18与间氯过氧苯甲酸反应形成环氧化物19，然后其在高温回流下经过重排形成醇20。在丙酸存在下，20与原乙酸三甲酯反应产生酯21，(使用四丁基氟化铵)将其脱保护得到游离醇22。随后使用四溴化碳和三苯基膦实现22与溴化物23(在本文中还称作化合物(v))的官能团互换。还可使用等同的方法制备本发明范围内的其他化合物。测定生物学活性：可使用以下测定法中的任意一种试验各种式i化合物从而测定它们作为抗凝血药的活性：激活部分促凝血酶原激酶时间(aptt)试验、凝血酶原时间(pt)试验、以及pt凝血酶原比值(pr)和国际标准化比值的推导(derivation)、纤维蛋白原试验(通常通过clauss法进行)、血小板计数、血小板功能试验(通常通过pfa-100进行)、tct以及出血时间。最常使用血浆测定凝血酶原时间。将血液采集至包含液体柠檬酸盐的试管中，所述柠檬酸盐通过结合样品中的钙充当抗凝血药。将血液混合，然后离心以从血浆分离血细胞。于37℃在自动化仪器上分析血浆，所述仪器采集血浆样品。加入过量的钙(由此逆转柠檬酸盐的作用)，其能够使血液再次凝结。加入组织因子(还称作因子iii)，然后目测该样品凝结所需的时间。凝血酶原时间是加入(获自动物的)组织因子后血浆凝结所需的时间。其测定外在凝血途径(也称作共同途径)的质量。设计inr以将结果标准化。inr是患者的凝血酶原时间与正常(对照)样品的比值的isi(所使用的分析系统的isi值)次方。每一生产商指定他们生产的任意组织因子的isi值(国际敏感指数)。isi值表明具体批次的组织因子如何与国际化标准样品相比较。健康人的正常范围为0.9-1.3，接受华法林治疗的人为2.0-3.0，但在特定条件下(例如对于具有人工心脏瓣膜的那些人而言)，目标inr可能更高。包括专利申请和授权专利在内的本申请中的所有参考文献的教导全部援引加入本文。本申请主张其优先权的任何专利申请以本文中对出版物和参考文献所述的方式以其整体援引加入本文。为了避免疑问，发明人意图在每一种情况下本文中的术语“包含”可任选地被术语“由...组成”替代。所有数值中使用的术语“约”或“大约”允许5％变动，即，约1.25％的数值表示1.19％-1.31％。应理解仅以举例说明的方式显示本文所述的具体实施方案并且其不对本发明具有限制性。可在不偏离本发明范围的情况下在各种实施方案中应用本发明的主要特征。本领域技术人员使用不超过常规的研究即会认识到或者能够确定本文所述具体操作的多种等同物。这样的等同物被认为属于本发明范围内并且为权利要求所覆盖。说明书中提及的所有出版物和专利申请表明本申请所属领域的技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请均援引加入本文，达到具体且单独地指明将每一出版物或专利申请援引加入本文的程度。当与权利要求书和/或说明书中的术语“包含”联合使用时，英文单词“a”或“an”的使用可表示“一个”，但是它还与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。权利要求中的术语“或”的使用旨在表示“和/或”，除非明确表明仅指择一选择或各备选方案是相互排斥的，然而本发明支持仅指择一选择以及“和/或”的定义。在整个申请中，使用术语“约”表明数值包括测量(用于测定所述数值的方法)误差的固有变动或研究个体之间存在的变动。本文使用的术语“或其组合”指在该术语之前列举的项目的所有排列和组合。在获得本公开内容的情况下，无需过度的实验即可制备和实施本文公开的和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然通过优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是本领域技术人员显而易见可在不偏离本发明的概念、精神和范围的情况下对所述组合物和/或方法以及所述方法的步骤或步骤的顺序进行修改。对本领域技术人员而言显而易见的所有此类相似的替换和修改被认为属于如所附权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念范围内。除了从上下文显而易见的那些之外，本发明的任意单独的方面可与任意其他方面组合。通过参考以下非限制性实施例进一步描述本发明：实施例实施例1.观察到的抗凝血活性以在盐水注射液中的10％乙醇中腹膜内给药的单次注射剂(15μg/小鼠/日)的形式，用本发明的一种化合物(4e)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(viii)[本文中还称作naquinate]治疗小鼠。对照小鼠接受载体而不是所述naquinate活性组分。观察到用naquinate治疗的小鼠的出血远远多于未用naquinate治疗的小鼠，表明naquinate发挥抗凝血作用。实施例2.naquinate抑制维生素k-依赖性酶γ-羧化反应在维生素k循环中检测naquinate和相关化合物的活性。维生素k1的维生素k循环1.羧化酶测定使用houben等人的方法(1997)[houben,r.j.等人(1997).“assayofvitamink-dependentcarboxylaseactivityinhepaticandextrahepatictissues.”methodsinenzymology282:358-368]。通过加入25μl牛微粒体制剂、5μl10％3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-2-羟基-l-丙磺酸(3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-2-hydroxy-1-propanesulphonicacid,chaps)、25μl饱和硫酸铵溶液和5μl0.1m二硫苏糖醇(dtt)(sigma)、25μl饱和硫酸铵(sigma)溶液和5μl500μm脱羧骨钙素(d-oc)准备所有的实验管。将化合物溶解于10μl二甲亚砜(dmso)中，同时将10μldmso加入到阳性和阴性对照管中。向各管中加入缓冲液d(500mmnacl和25mmtris-hcl(ph7.5))以得到相同体积的反应混合物(125μl)。除阴性对照外，向各管中加入化合物(kcat-5c(xiv)、kcat-5c-me(xix)、naquinate(viii)、naquinate-me(vii)、qcat-me(xviii)、dmk(xvi)以及维生素k3(iii))或维生素k1(浓度为889μm)(来自hoffmann-laroche的混合胶束)。通过加入5μlnah14co3(newenglandnuclear)溶液(得到5μci/管的终放射性)立即引发反应。将试管涡旋混合并在水浴(20℃)中放置30分钟。将100μl各混合物移液至包含800μl5％(w/v)三氯乙酸(tca)的小瓶内以沉淀蛋白并终止反应。通过煮沸3分钟除去未掺入的14co2。冷却后，加入5mloptifluor并在wallac1414winspectral液体闪烁计数器上测定14co2掺入水平。重组人γ-羧化酶的抑制化合物的制备通过向所述化合物在dmso中的溶液中加入0.2mdtt(得到1:3dtt:dmso的终v/v比)并在水浴(37℃)中温育过夜来将待测化合物还原成它们的氢醌形式。羧化酶测定在该测定中，使用与上文所述不同的微粒体制剂。该微粒体制剂包含由具有掺入它们cdna的人γ-羧化酶cdna的trichoplusianihighfive细胞制备的微粒体。这些微粒体来自如houben,r.j.,d.jin,等人(1999)，“osteocalcinbindstightlytothegamma-glutamylcarboxylaseatasitedistinctfromthatoftheotherknownvitamink-dependentproteins.”biochemj341(pt2):265-9所述制备的储备物。标准反应混合物包含5μl微粒体制剂、5μl500μm脱羧骨钙素(d-oc)(除阴性对照管以外)、25μl饱和硫酸铵溶液、5μl5％pc/chaps。除此之外，向所述管中加入1:3(v/v)dmso:0.2mdtt(考虑所述化合物溶解于1:3(v/v)dmso:0.2mdtt中这一事实)，得到每管中40μldmso:0.2mdtt的总体积。加入缓冲剂d的溶液使得所有的最终管具有相同的体积125μl。通过向各管中加入维生素k氢醌(终浓度为220μm)与nah14co3(终放射性为5μci)的1:1(v/v)混合物10μl然后加入各种浓度的化合物来引发所述实验。结果牛肝脏γ-羧化酶的激活所有受试化合物均未将14co2向骨钙素中的掺入增加至大于阴性对照的程度。因此可推断所有化合物均不具有任何作为γ-羧化酶的辅因子的活性。重组人γ-羧化酶的抑制发现所有受试化合物在还原型(reduced)维生素k1的存在下抑制γ-羧化酶。下文显示了浓度-反应曲线。将结果表示为针对受试化合物浓度的14co2掺入。结果总结如下：根据抑制活性排列的受试化合物的抑制活性：不希望受到理论的约束，我们认为实施例1中观察到的抗凝血作用归因于对维生素k循环酶复合物中的羧化酶的抑制(例如naquinate引起的抑制)。本发明涉及用于本文公开的用途的实施例中的所有具体化合物。当前第1页12当前第1页12