本发明涉及一种丹酚酸A及其衍生物在预防和/或治疗高原病的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
高原病是指人们短时间内进入海拔在3000m以上的地区(包括高山和高原)，在数小时或一两天内，发生严重的头痛、头晕、疲乏、烦躁、失眠、心悸、气短、胸部闷胀、食欲减退、恶心呕吐、腹胀腹泻、眼花、耳鸣、鼻衄、手足发麻或双手抽搐等症状的疾病。其症状轻重因人而异，重者可出现高原肺水肿、脑水肿、心力衰竭等严重事件，这些病症如得不到及时处理，将导致死亡，轻者一般经1周左右症状逐渐消退，但也有持续较久或迁延成慢性高原病。
高原病的诱发因素很多，如低气压、寒冷等恶劣的气候环境，但最主要的原因是人体缺氧，使机体内产能物质不能有效地氧化释放能量，使维持生命活动的动力物质ATP产生减少，导致Na+/K+/ATP泵功能障碍，从而使细胞生理功能发生障碍，从而产生相应的各种临床高原病症状。
目前高原病的治疗手段是(1)给予高流量吸氧或面罩给氧治疗；(2)撤离高海拔地区，转往低海拔地区；(3)药物治疗。前两种方法有效，但受到一定条件限制。药物治疗方法主要有利尿药乙酰唑胺，血管扩张药尼莫地平及激素类药物如地塞米松。其中乙酰唑胺最为常用，但易造成尿量多及脱水等不良作用。还有一些为复方中药制剂，主要有利舒康胶囊等，但起效慢，且服用吸收效率低。所以，开发出一种副作用小、疗效确切、服用简便成为高原病防治药物的主要方向，成为我国西部开发和西部国防建设和国家安全的迫切需求。
近年来研究发现，丹参中丹酚酸类成分的抗心肌缺血缺氧的活性比丹参素和原儿茶醛强，其中丹酚酸A是目前已知的最强的抗氧化化合物之一，丹酚酸A在抗氧化、心肌缺血保护、抗血栓、神经保护、抗肝纤维化、防治糖尿病及并发症等多个方面具有广泛的药理活性。(张莉，张维库，赵莹，杨秀颖，方莲花，王守宝，杜冠华.(2011).丹酚酸A的研究与进展.中国中药杂志(19),2603-2609.)现有大量关于丹酚酸A提取方法、制备方法、检测方法的专利(申请号CN201210487322.4、CN200710001055.4、CN200610165779.8、CN200610048130.8、CN200710099618.8、CN201210557058.7、CN201010143656.0、CN200910169900.8、CN201010143714.X、CN201210488782.9、CN200610012615.1、CN201110141512.6、CN200710000542.9、CN201110083924.9、CN201210487598.2、CN201010148488.4、CN201210487600.6、CN201210487643.4、CN201010541651.3、CN201010620911.6、CN201210487597.8、CN201310487751.6)通过提取、转化、柱层析、萃取等方法制备得到丹酚酸A，纯度达到90％以上，并使丹酚酸A原料的质量得到了保障，专利(申请号CN200610170267.0、CN201210489085.5、CN201210489575.5、CN201210490336.1、CN201210489121.8、CN200710130325.1、CN201210488066.0、CN201210488078.3、CN201210488905.9、CN201310705521.2、CN201410068605.4)报道了丹酚酸A在心血管病、保护脑血管内皮细胞、保护缺血脑组织损伤、预防和/或治疗脑血栓、改善脑缺血后的神经功能症状、预防和/或治疗糖尿病及并发症、抑制脑组织神经元损伤或死亡、预防和/或治疗脑血栓、挽救缺血半暗带药物、治疗肿瘤多药耐药性、预防和治疗艾滋病脑病方面等方面的应用，未见丹酚酸A及其衍生物预防和/或治疗高原病的报道。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供丹酚酸A及其衍生物的新用途，用于高原病的预防与治疗。克服担忧防治高原病药物的不足。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
采用通式(I)的化合物，用于高原病的治疗和/或预防。
进一步，所述的丹酚酸A衍生物优选丹酚酸A钠盐、丹酚酸A钾盐、丹酚酸A铵盐、丹酚酸A甲酯、丹酚酸A乙酯、丹酚酸A丙酯、丹酚酸A异丙酯、乙酰丹酚酸A。
进一步，所述的丹酚酸A衍生物优选丹酚酸A钠盐、丹酚酸A甲酯、丹酚酸A乙酯、乙酰丹酚酸A。
进一步，所述的丹酚酸A衍生物优选丹酚酸A乙酯。
式I中丹酚酸A及其衍生物可以采用公知的方法制备，如发明专利CN200610145453、CN200710099618.8、201210177567.7等。
本发明还涉及以式I中丹酚酸A及其衍生物作为活性成分的药物制剂。该药物组合物可按本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体辅料，制成适用于人体或动物的固体制剂或液体制剂。本发明式I中丹酚酸A及其衍生物在其药物制剂中的含量通常为1-95重量％。
本发明中丹酚酸A及其衍生物或含有它的药物制剂可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜等。
本发明丹酚酸A及其衍生物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羟羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如薄膜包衣片、肠溶包衣片等。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将丹酚酸A及其衍生物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将本发明化合物与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂等辅料也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇等或它们的混合物做溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂和抗氧剂等。如植被冻干粉针剂，还可以加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加防腐剂、矫味剂或其他添加剂。
为了达到用药目的，本发明的药物或药物制剂可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者的个体情况，给药途径和剂型可以有大范围的变化。一般来说，本发明化合物的每天合适剂量为0.1-200mg/kg体重，优选0.5-10mg/kg体重，最优选1-4mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及运用其他治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或制剂可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明化合物与其他治疗存在协调作用时，应根据实际情况调整剂量。
本发明通过大鼠低压低氧舱模拟大鼠高原缺氧实验评价丹酚酸A及其衍生物德抗低压缺氧作用，结果证实了丹酚酸A及其衍生物对低压低氧条件下动物具有保护作用。结果如下：
实验方法：
取健康雄性SD大鼠120只，适应性饲养3天后按体重随机分成12组：正常对照组、缺氧模型组、利舒康胶囊组(100mg/kg)、丹酚酸A组(2mg/kg)、丹酚酸A钠盐组(2mg/kg)、丹酚酸A钾盐组(2mg/kg)、丹酚酸A铵盐组(2mg/kg)、丹酚酸A甲酯组(2mg/kg)、丹酚酸A乙酯组(2mg/kg)、丹酚酸A丙酯组(2mg/kg)、丹酚酸A异丙酯组(2mg/kg)、乙酰丹酚酸A组(2mg/kg)，每组10只。各组动物每日灌胃给药一次，共3次，给药体积为10ml/kg，(正常对照组和缺氧模型组给等体积的蒸馏水)。末次给药后60min，除正常对照组外，将各组大鼠置于低压低氧舱中，密闭舱门，以10m/s-速度减压，模拟上升至海拔7000米(8.2％O2,41.02kPa)，温度18～26℃，维持8h后调节进气孔阀门，以20m/s速度缓慢降至正常海拔高度。打开舱门，迅速处死动物，取肺脏和脑，立即称取湿量，然后60℃干燥72小时,达到恒重后，再次称取干重。按以下公式计算脑系数、脑含水量、肺系数和肺含水量。脑/肺系数＝脏器重量/体重；脑/肺含水量＝(湿重-干重)/湿重×100％。
丹酚酸A及其衍生物对模拟大鼠高原缺氧实验结果如表1所示。
表1：丹酚酸A及其衍生物对模拟高原缺氧大鼠模型的保护作用
注：P*<0.05,P**<0.01,与缺氧模型组相比P#<0.05,P##<0.01,与正常对照相比
由以上结果表明，丹酚酸A组、丹酚酸A钠盐组，丹酚酸A钾盐组、丹酚酸A铵盐组、丹酚酸A乙酯组和乙酰丹酚酸A组均可明显改善缺氧大鼠模型的脑水肿和肺水肿，脑系数、脑含水量、肺系数和肺含水量比模型组显著降低(P<0.01或P<0.05)。其中，丹酚酸A组、丹酚酸A钠盐组、丹酚酸A乙酯组和乙酰丹酚酸A组效果较好；丹酚酸A丙酯组可显著改善缺氧大鼠的脑水肿，脑系数和脑含水量比模型组显著降低(P<0.01或P<0.05)；丹酚酸A异丙酯组可显著改善缺氧大鼠的肺水肿，肺系数和肺含水量比模型组显著降低(P<0.05)。
具体实施方案
下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。
实施例1
丹酚酸A粉针：
将丹酚酸A、甘露醇、硫代硫酸钠按处方加入到800ml注射用水，用用0.5％氢氧化钠调pH至4-6；用0.1％注射用活性炭搅拌均匀，60度保温30分钟，趁热过滤脱炭，滤液加注射用水至1000ml，除菌精滤，灌装于200支10ml西林瓶，半加塞，送入冻干机，-40度预冻2h，抽真空至10Pa～20Pa，在-25℃保温3h，-10℃保温16h，30℃干燥3h，压塞出箱，制得丹酚酸A粉针。
实施例2
丹酚酸A乙酯片剂：
将丹酚酸A乙酯粉碎过80目筛，称取过筛后的丹酚酸A乙酯、喷雾干燥乳糖、交联聚维酮，亚硫酸氢钠混合均匀，再加入过60目筛的微粉硅胶混匀，最后加入硬脂酸镁混匀，7mm圆形浅凹冲压片。将胃溶型包衣预混剂溶于纯化水中，制成固含量为15％的包衣液，采用高效包衣机进行包衣，包衣增重3％，制得丹酚酸A乙酯包衣片(以丹酚酸A计，60mg/片)。
实施例3
丹酚酸A钠盐胶囊：
将丹酚酸A钠盐、维生素C粉碎，过80目筛，称取粉碎过筛后的丹酚酸A钠盐、维生素C、微晶纤维素、预胶化淀粉，充分混合均匀，加入无水乙醇适量制成软材，20目筛制粒，40℃条件下干燥，干颗粒用20目筛整理，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀得总混药粉，将总混药粉灌装于2#空心胶囊，粒重170mg，即得丹酚酸A钠盐胶囊(以丹酚酸A计，60mg/粒)。
实施例4
乙酰丹酚酸A滴丸：
将乙酰丹酚酸A、维生素C粉碎，过120目筛，称取处方量的聚乙二醇6000，水浴加热90℃，搅拌使其全部融化，称取粉碎过筛后的乙酰丹酚酸A、维生素C加入到聚乙二醇6000中，搅拌使其充分溶解。将药液置于滴丸机中，药液温度保持在80～90℃之间，将药液以30滴/分钟的速度滴入冷凝剂中(，液体石蜡，3～10℃)，于出料口收集滴丸，用纱布擦掉表面的液体石蜡，室温自然晾干，即得乙酰丹酚酸A滴丸(以丹酚酸A计，10mg/丸)。
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。