肉桂提取物及其制备及其防治阿尔茨海默病中应用的制作方法

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种肉桂提取物的制备方法及其应用，特别是肉桂提取物及其制备及其防治阿尔茨海默病中应用。

背景技术：

肉桂（拉丁学名：Cinnamomum cassia Presl），为樟科植物肉桂的干燥树皮。树皮芳香，可作香料，亦是一种名贵中药。具有补元阳，暖脾胃，除积冷，通血脉等功效。能够治命门火衰，肢冷脉微，亡阳虚脱，腹痛泄泻，寒疝奔豚，腰膝冷痛，经闭症瘕，阴疽，流注，及虚阳浮越，上热下寒。发明人在对肉桂及其提取物进行实验研究时偶然发现肉桂及其提取物对改善神经系统疾病，尤其是阿尔茨海默病的临床症状具有显著作用，采用肉桂尤其是其提取物对减轻病痛、提高患者生活质量具有显著效果。

肉桂提取物可对人体免疫功能有明显的增强作用；其作用机理是，其可增强人体T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖与分化，并增强其功能；增强杀伤细胞的杀伤功能以及单核吞噬细胞的吞噬功能。该研究结果为筛选有效且无毒副作用的天然中药。但是其对阿尔茨海默病方面的应用防治未见有文献报道。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是一种进行性记忆和认知功能损伤为特征的退行性神经系统疾病，因德国医生阿尔茨海默(Alois Alzheimer)最先描述而得名。阿尔茨海默病的症状主要表现为患者记忆力和认知能力不同程度的丧失，行为活动发生障碍。随着疾病的发展，患者会逐渐丧失生活自理能力，给患者的个人家庭和社会带来沉重的负担。流行病学调查表明：2000年欧洲老年人群年龄标准化AD患病率为4.4%，妇女患病率约3倍于男性。估计我国有AD患者600万，预计到2040年，全世界将有8110万老年痴呆患者。AD的特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑的形成。阿尔茨海默病的典型临床表现为:①记忆障碍：学习新知识或信息、回忆以往所学知识或信息的能力缺陷。 ②认知能力下降：失语症，失用症，失认症，大脑高级整合功能障碍，如计划，组织，先后序列及抽象思维能力障碍等。 ③病程特点为缓慢起病，进行性认知功能下降，造成明显的社会或职业的功能障碍，与以往相比呈现功能水平明显下降。④生理功能上肌张力增高，肌体屈曲，病程呈进行性，一般经历8～10年左右，最后发展为严重痴呆，常因伴随压力性溃疡、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而导致死亡。

阿尔茨海默病常在50岁以后产生，开始发展缓慢，不易被发现。病情发展大致分为三个阶段：（1）健忘期，表现是记忆、定向、感知、语言、计算、思维分析、判断和完成复杂步骤等能力的减退，在个人爱好、读书、参与社会活动上花费的时间减少、易疲劳、眩晕、心悸、食欲减退、兴趣及主动性下降、情绪不稳、淡漠或抑郁等。但尚且还可以保持过去熟悉的工作或技能，保持独立的生活能力，常被误认为神经症或正常的老化而忽视治疗。（2）混乱期:这个时期，上述症状明显加重，突出的表现是视空间辨认障碍明显加重，很容易迷路；穿衣变得很困难，甚至把裤子当衣服穿；不认识朋友或亲人的面貌，也记不起他们的名字；不能和别人交谈。甚至出现行为和人格的改变，如原来一丝不苟、谨慎细心的人变得不修边幅、缺乏耻辱和道德感、自私并常做些反常的举动。以自我为中心，不关心周围的人和事，不注意卫生。常常抑郁焦虑、嫉妒妄想，性格孤僻，激动易怒等。（3）极度痴呆期:病人身体大多数功能丧失，生活不能自理，如吃饭、穿衣、洗澡均需人照顾，便尿失禁。晚期患者完全卧床，生活全靠别人照顾，病程维持5～10年左右而死亡。

对阿尔茨海默病的治疗目前尚无特效治疗或逆转疾病进展的治疗药物。目前临床上常用的治疗策略有：（1）增加脑内乙酰胆碱（Ach）浓度的药物；（2）促进脑内胆碱能神经元的存活或提高其神经传导功能的药物；（3）减少Αβ的产生或促进其降解的药物。目前全球医药工作者都在积极寻找能有效防治AD的药物或方法。临床常用血管扩张剂、脑代谢激活剂、谷氨酸受体调控剂等药物，临床效果不佳，毒副作用较大；因此，治疗老年痴呆症的药物上的改进是目前亟需解决的问题。

技术实现要素：
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本发明肉桂提取物及其制备及其防治阿尔茨海默病中应用。首先是对肉桂进行热水浸提，得到肉桂提取物。其在治疗老年痴呆症的药物上得到应用，其临床效果佳，毒副作用小；其对减轻病痛、提高患者生活质量具有显著效果。

本发明一种肉桂提取物，包括如下质量组分组成肉桂多酚30-60Wt％，肉桂多糖含量 20-40 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%，肉桂酸0.01-1Wt%，肉桂醇0.01-1Wt%，香豆素0.01-1Wt%，余量为肉桂纤维。

本发明所述肉桂提取物中还包括香豆酸0.01-0.5Wt%。

本发明的另一目的是一种肉桂提取物的制备方法，以肉桂为原料，包括如下方法，将肉桂粉碎后，加水搅拌混合均匀，然后加热提取1-5小时，过滤，得滤液，将滤液经浓缩，干燥得肉桂提取物。

所述一种肉桂提取物的制备方法，优选是所加水为去离子水，控制加入去离子水的量为肉桂质量的8-20倍，控制加热温度为40-90℃。

所述一种肉桂提取物的制备方法，优选是所述浓缩为减压浓缩，控制将滤液浓缩至原滤液重量的1/8-1/12，所述干燥为真空干燥、热风干燥或喷雾干燥。。

所述将肉桂粉碎是将肉桂粉碎至20-100目，得粉碎肉桂。

本发明再另一目的是一种肉桂提取物及其制剂在治疗阿尔茨海默病防治中的应用。

优选所述的肉桂提取物及其制剂在治疗阿尔茨海默病防治中的应用，其所述制剂为药剂学上制剂，所述药剂学上制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂任意一种。

本发明所述肉桂提取物包括如下质量组分组成肉桂多酚30-60Wt％，肉桂多糖含量 20-40 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%，肉桂酸0.01-1Wt%，肉桂醇0.01-1Wt%，香豆素0.01-1Wt%，余量为肉桂纤维。

本发明所述肉桂提取物中还包括香豆酸0.01-0.5Wt%。

其对阿尔茨海默病可以进行有效防治，且毒副作用小，临床效果显著，同时可减轻病痛、提高患者生活质量具有显著效果。

本发明的肉桂提取物是以肉桂为原料，浸提过程为（1）选将肉桂原料粉碎至20-100目，得粉碎肉桂；（2）向粉碎肉桂中加入占粉碎肉桂8-20倍重量的水；所述水为去离子水，制成粉碎肉桂水溶液，（3）将粉碎肉桂水溶液加热到40-90℃，保温1-5小时；（4）离心或过滤分离，收集上清液，为原滤液；（5）将原滤液经减压浓缩至原滤液重量的1/8-1/12，得浓缩滤液；（6）将浓缩滤液经真空干燥、热风干燥或喷雾干燥得肉桂提取物。

本发明所述肉桂提取物，包括如下质量组分组成肉桂多酚30-60Wt％，肉桂多糖含量 20-40 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%，肉桂酸0.01-1Wt%，肉桂醇0.01-1Wt%，香豆素0.01-1Wt%，余量为肉桂纤维。

上述肉桂提取物及其制剂可应用在治疗阿尔茨海默病防治中，本发明所述制剂为药剂学上的制剂，其经适当方法制成药剂学上的片剂、胶囊剂、散剂、丸剂等剂型。

下面利用本发明方法制备的肉桂提取物在阿尔茨海默病防治中的应用进行详细说明，所述肉桂提取包括如下质量组分组成肉桂多酚30-60Wt％，肉桂多糖含量 20-40 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%，肉桂酸0.01-1Wt%，肉桂醇0.01-1Wt%，香豆素0.01-1Wt%，余量为肉桂纤维。

本发明所述肉桂提取物中还包括香豆酸0.01-0.5Wt%。

下面是利用本发明肉桂提取物或和中草药物一同用于阿尔茨海默病的预防及治疗应用情况说明如下。

临床疗效总结：

一般性资料：一种肉桂提取物应用于临床观察病例36 例，年龄 58～82 岁，平均年龄74岁，其中男 25，女11例。 病程6个月-5 年。对照组临床观察病例27 例，年龄 61～81 岁，平均年龄75岁，其中男 17，女10例。 病程12个月-6 年。

诊断标准: 依据美国国立神经病语言障碍卒中研究所AD及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）规定的诊断标准。即可能为AD的诊断标准:A加上一个或多个支持性特征B、C、D或E。

核心诊断标准：

A.出现早期和显著的情景记忆障碍,包括以下特征

1.患者或知情者诉有超过6个月的缓慢进行性记忆减退。

2.测试发现有严重的情景记忆损害的客观证据:主要为回忆受损，通过暗示或再认测试不能显著改善或恢复正常。

3.在AD发病或AD进展时,情景记忆损害可与其他认知功能改变独立或相关。

支持性特征:

B.颞中回萎缩

使用视觉评分进行定性评定（参照特定人群的年龄常模），或对感兴趣区进行定量体积测定（参照特定人群的年龄常模），磁共振显示海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小。

C.异常的脑脊液生物标记；

β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）浓度降低,总Tau蛋白浓度升高，或磷酸化Tau蛋白浓度升高，或此三者的组合；

将来发现并经验证的生物标记。

D.PET功能神经影像的特异性成像，

双侧颞、顶叶葡萄糖代谢率减低；

其他经验证的配体，包括匹兹堡复合物B或1-{6-[（2-18F-氟乙基）-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰（18F-FDDNP）。

E.直系亲属中有明确的AD相关的常染色体显性突变。

排除标准：

病史：突然发病；早期出现下列症状：步态障碍，癫痫发作，行为改变；

临床表现：局灶性神经表现，包括轻偏瘫，感觉缺失，视野缺损；早期锥体外系症状；

其他内科疾病，严重到足以引起记忆和相关症状：非AD痴呆、严重抑郁、脑血管病、中毒和代谢异常，这些还需要特殊检查。与感染性或血管性损伤相一致的颞中回MRI的FLAIR或T2信号异常。

确诊AD的标准：

如果有以下表现，即可确诊AD：既有临床又有组织病理（脑活检或尸检）的证据，与NIA-Reagan要求的AD尸检确诊标准一致。两方面的标准必须同时满足。

既有临床又有遗传学（1号、14号或21号染色体的突变）的AD诊断证据；两方面的标准必须同时满足。

用法用量 ：临床应用时，每剂含肉桂提取物0.6g，一天一剂，30 剂为一疗程，早、晚两次饭前半小时温水送服。对照组服用阿普唑仑，开始用小剂量，一次0.2mg（半片），一日3次，逐渐增加至最大耐受量，最大限量一日可达4mg（10片）。

疗效标准 ： 治愈 ：临床症状完全消失； 显效 ：临床症状改善； 无效 ：临床症状无变化或加重。

治疗效果 ：临床观察病例中，服药 1-3个疗程，治愈 5例，显效 27例，无效4例； 对照组治愈 3例，显效 22例，无效2例。

本实验结果显示肉桂提取物对于阿尔茨海默病的治疗效果优于阿普唑仑。

附图说明：

图1，为本发明制备的肉桂提取物的HPLC谱图；

图2，为本香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸混合对照品的HPLC谱图。

说明：对照品溶液的制备，是分别精密称取香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸对照品5.12 mg、7.31 mg、14.27 mg、12.50 mg、4.44 mg，分别置于25 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成含香豆酸 0.2048 mg·mL^-1、香豆素 0.2924 mg·mL^-1、肉桂醇 0.5708 mg·mL^-1、肉桂醛0.5000 mg·mL^-1和桂皮酸0.1776 mg·mL^-1的对照品储备溶液，备用。精密吸取香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸对照品储备溶液各1mL置于10 mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，即得含香豆酸 0.02048 mg·mL^-1、香豆素 0.02924 mg·mL^-1、肉桂醇 0.05708 mg·mL^-1、肉桂醛0.05000 mg·mL^-1和桂皮酸0.01776 mg·mL^-1的对照品混合溶液。

样品溶液 ：

取本发明的肉桂提取物在真空干燥箱中80℃下干燥4 h，精密称取约5 mg，置于10 mL容量瓶，用流动相溶解后定容。所有样品溶液均用0.45 µm滤膜过滤，滤液用于液相色谱进样分析。

色谱条件：

色谱柱为Kromasil C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为甲醇∶水∶磷酸（45∶55∶0.1，v/v/v）；流速0.8 mL·min^-1；检测波长280 nm；柱温为30℃。以香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸计，理论塔板数均大于6000。香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸混合对照品溶液和肉桂提取物色谱。

具体实施方式：

实施例1： 取肉桂100kg粉碎至20-100目后，得粉碎肉桂；向粉碎肉桂中加入软化水溶液800kg拌匀，制成粉碎肉桂水溶液，将制成的粉碎肉桂水溶液加热到50℃提取3小时，并保温2小时，过滤，收集上清液，为原滤液，将原滤液减压浓缩至100kg，真空干燥得到肉桂提取物。将上述制备的肉桂提取物按医学方法制备成药剂学上的制剂。如取肉桂提取物加淀粉和微晶纤维素制粒、压片，每片含肉桂提取物0.2g， 各阶段尤其是1-2阶段阿尔茨海默病患者每日服用3片，30天为一个疗程。正常老年人亦可将本品作保健品服用，用于预防阿尔茨海默病的发生发展。