依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯三联复方片中片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦片中片及其制备方法。
背景技术：
：经临床工作者及相关数据证实，依非韦伦、富马酸替诺福韦酯及拉米夫定制剂在临床上已经开始联用，联用对HIV的治疗效果要优于单独使用单方制剂的一种，但是联用过程中会出吞咽困难、患者的顺应性不高的问题。CN103908456A公开了关于替诺福韦、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片，该专利中描述替诺福韦与其他两种主药接触会导致替诺福韦的降解，利用制剂工艺将三种主药制备成包衣小丸，然后再压成片剂来避免替诺福韦与其他两种主药接触导致的降解问题。但是，小丸压片这种制剂工艺在压制过程中不可避免的会导致部分小丸破碎，小丸破碎的程度及比例很不可控，很难达到替诺福韦与其他两种主药接触而不产生降解。因此，研制开发一种新的药物制剂及其制备方法来解决药物物理接触导致的降解是目前亟待解决的新课题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯组成的三联复方片中片及其制备方法，该处方及其制备方法具有富马酸替诺福韦酯不易降解、药物活性成分溶出效果好、稳定性好，制备方法适合工业化生产等特点。本发明的目的是这样实现的：一种依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯三联复方片中片。所述的片中片由片芯部分和外层片部分组成，所述片芯部分包括片芯(3)和片芯包衣层(4)，所述外层片部分包括外层片(2)和外层片包衣层(1)；所述片芯(3)外为片芯包衣层(4)，所述片芯包衣层(4)外为外层片(2)，所述外层片(2)外为外层片包衣层(1)；所述片芯(3)由富马酸替诺福韦酯和片芯药用辅料组成；所述片芯包衣层(4)由片芯包衣材料组成；所述外层片(2)由依非韦伦、拉米夫定和外层片药用辅料组成；所述外层片包衣层(1)由外层片包衣材料组成；所述富马酸替诺福韦酯为富马酸替诺福韦二吡呋酯；所述依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯的重量占所述片中片的片重的45％-85％；所述依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯粒度为20-60目，优选粒度为40-60目；所述片芯药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂；所述外层片药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂；所述片芯部分的重量百分比组成为富马酸替诺福韦酯30-50％、填充剂40％-60％、崩解剂1-5％、润滑剂0.5-3％、片芯包衣材料0.5-3.5％；所述外层片部分的重量百分比组成为依非韦伦和拉米夫定40-70％、填充剂12％-55％，粘合剂1-5％、崩解剂1-5％、表面活性剂0.5-3.5％、润滑剂0.5-3％、外层片包衣材料0.5-2.5％；所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、无水磷酸氢钙中的一种或几种；所述的崩解剂选自预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、司盘20中的一种或几种；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮k30中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或几种；所述片芯包衣材料选自羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇中的一种或几种；所述外层片包衣材料选自羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇中的一种或几种；所述片中片的重量百分比组成为20-40％片芯部分和60-80％外层片部分；优选的所述片中片中片芯部分与外层片部分的重量比为1:2.5；所述片芯部分的重量百分比组成为富马酸替诺福韦酯50％、填充剂42.5％、崩解剂4％、润滑剂1％、片芯包衣材料2.5％；所述外层片部分的重量百分比组成为依非韦伦和拉米夫定60％、填充剂31.5％，粘合剂3.5％、崩解剂2％、表面活性剂1％、润滑剂0.5％、外层片包衣材料1.5％；所述依非韦伦和拉米夫定的重量比为2:1。一种依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯三联复方片中片的制备方法，所述方法包括如下步骤：(a)片芯部分的制备：(1)粉碎：将富马酸替诺福韦原料药进行过40-60目筛；(2)称量：富马酸替诺福韦酯、填充剂，内加量的崩解剂至洁净容器中；(3)混合：将称量好的物料投入湿法混合制粒机中，开启搅拌混合3-10分钟；(4)制软材：向湿法混合制粒机中加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为1.5-3分钟，直至制出软硬适宜的软材；(5)制粒：摇摆颗粒机上安装18-24目尼龙筛网，将上步制备的软材缓慢加入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒，控制填料速度，保持料斗中物料刚好没过转轴；(6)干燥：湿颗粒投入干燥箱中干燥，温度为60℃；(7)整粒：摇摆颗粒机上安装18-24目筛网，将干燥后颗粒通过18-24目摇摆颗粒机进行整粒；(8)总混：按处方量称取外加崩解剂及润滑剂，同将整粒后颗粒装入全自动提升混合机的料仓中，混合3-10分钟；(9)压片：高速旋转压片机进行压片；(10)包衣：高效包衣机中采用片芯包衣材料进行包衣；(b)外层片部分及片中片的制备：(1)粉碎：将依非韦伦原料药进行60目粉碎备用；(2)称量：按处方量称取依非韦伦、拉米夫定、粘合剂、内加部分的崩解剂和表面活性剂至洁净容器中；(3)混合：将称量好的物料投入湿法混合制粒机中，开启搅拌混合5-10分钟；(4)制软材：向湿法混合制粒机中加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为1.5-3分钟，直至制出软硬适宜的软材；(5)制粒：摇摆颗粒机上安装18-24目尼龙筛网，将上步制备的软材缓慢加入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒，控制填料速度，保持料斗中物料刚好没过转轴；(6)干燥：湿颗粒投入流化床中干燥；(7)整粒：摇摆颗粒机上安装18-24目筛网，将干燥后颗粒通过18-24目摇摆颗粒机进行整粒；(8)总混：按处方量称取崩解剂、填充剂、润滑剂，同将整粒后颗粒装入全自动提升混合机的料仓中，混合3-8分钟；(9)压片：使用压制片中片的压片机进行片中片的压制；(10)包衣：使用高效包衣机采用外层片包衣材料进行片中片外层包衣。本发明具有以下有益效果：(1)本发明片中片的有效成分溶出效果好、稳定性好、有关物质含量少。(2)本发明的片中片有效的防止了富马酸替诺福韦酯与依非韦伦及拉米夫定接触导致的降解问题。(3)三方联合片中片大小适中，吞咽容易，提高了患者的顺应性。(4)本发明片中片的制备方法适合工业化生产。附图说明图1为依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯三联复方片中片的结构示意图。图2为依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯三联复方片中片0时的溶出曲线。图3为依非韦伦、拉米夫定及富马酸替诺福韦酯三联复方片中片长期3个月的溶出曲线。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例有助于更好地理解本发明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。说明：本申请各实施例中原辅料的百分比含量均为重量百分比含量。实施例一片芯部分的制备：将富马酸替诺福韦酯原料药进行过40-60目筛处理。富马酸替诺福韦酯150g(50％)、无水磷酸氢钙127.5g(42.5％)，内加量的预胶化淀粉3g(1％)至洁净容器中；将称量好的物料投入湿法混合制粒机中，开启搅拌混合3-10分钟；向湿法混合制粒机中加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为1.5-3分钟，直至制出软硬适宜的软材；摇摆颗粒机上安装18-24目尼龙筛网，将上步制备的软材缓慢加入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒湿颗粒投入干燥箱中干燥，温度为60℃。摇摆颗粒机上安装18-24目筛网，将干燥后颗粒通过18-24目摇摆颗粒机进行整粒；量称取外加预胶化淀粉9g(3％)及硬脂酸镁3g(1％)，同将整粒后颗粒装入全自动提升混合机的料仓中，混合3-10分钟。高速旋转压片机进行压片，高效包衣机中采用7.5g(2.5％)羟丙甲纤维素进行片中片外层包衣。外层片部分及片中片的制备：将依非韦伦原料药进行60目粉碎备用。按处方量称取依非韦伦300g(40％)、拉米夫定150g(20％)、羟丙基纤维素26.25g(3.5％)、低取代羟丙基纤维素7.5g(1％，内加部分)和十二烷基硫酸钠7.5g(1％)至洁净容器中；将称量好的物料投入湿法混合制粒机中，开启搅拌混合5-10分钟；向湿法混合制粒机中加入适量纯化水，开启搅拌和剪切，制粒时间为1.5-3分钟，直至制出软硬适宜的软材；摇摆颗粒机上安装18-24目尼龙筛网，将上步制备的软材缓慢加入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。控制填料速度，保持料斗中物料刚好没过转轴；湿颗粒投入流化床中干燥，温度为60℃。摇摆颗粒机上安装18-24目筛网，将干燥后颗粒通过18-24目摇摆颗粒机进行整粒；按处方量称取低取代羟丙基纤维素7.5g(1％外加部分)、蔗糖236.25g(31.5％)和硬脂酸镁3.75g(0.5％)，同将整粒后颗粒装入全自动提升混合机的料仓中，混合3-8分钟。使用压制片中片的压片机进行片中片的压制。高效包衣机中采用11.25g(1.5％)羟丙甲纤维素进行片中片外层包衣。片芯部分与外层片部分的质量比为1:2.5。实施例二按处方量的比例混合原辅料，压制普通的片剂再进行包衣，在同等条件下与本发明所述的片中片分别在0时及长期3个月的样品含量进行对比。结果显示，0时普通片与片中片含量差异不大，但是长期3个月时，普通片中富马酸替诺福韦酯含量有明显的下降，而片中片中的富马酸替诺福韦酯含量几乎保持不变，结果见表1。表10时、长期3个月富马酸替诺福韦酯的含量对比0时长期3个月三联复方普通片98.9％90.1％三联复方片中片100.3％99.5％注：由于依非韦伦及拉米夫定含量稳定，故没有在表中列出按处方量的比例混合原辅料，压制普通的片剂再进行包衣，在同等条件下与本发明所述的片中片分别在0时及长期3个月的样品进行溶出对比。0时的溶出结果见表2，长期3个月的溶出结果见表3。溶出方法(中国药典2015版二部XC第二法)为1％十二烷基硫酸钠1000ml为溶出介质，转速为100rpm，依法操作，使用高效液相法测定拉米夫定的含量，使用紫外分析法测定依非韦伦及富马酸替诺福韦酯的含量。15分钟时，三种主药能全部溶出。普通片与片中片0时及长期3个月的有关物质增长的数据对比见表4和5：表20时样品溶出数据对比富马酸替诺福韦酯依非韦伦拉米夫定三联复方普通片98.9％83.5％97.0％三联复方片中片100.3％90.9％97.5％表3长期3个月溶出数据对比富马酸替诺福韦酯依非韦伦拉米夫定三联复方普通片90.1％82.2％96.3％三联复方片中片99.5％89.8％96.1％表40时样品有关物质的对比富马酸替诺福韦酯依非韦伦拉米夫定三联复方普通片0.30％0.10％0.10％三联复方片中片0.20％0.10％0.10％表5长期3个月有关物质的对比富马酸替诺福韦酯依非韦伦拉米夫定三联复方普通片3.98％0.18％0.20％三联复方片中片0.29％0.10％0.10％当前第1页1 2 3