本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种药物组合物及其应用。
背景技术：
肝炎是肝脏炎症的统称。通常是指由多种致病因素--如病毒、细菌、寄生虫、化学毒物、药物、酒精、自身免疫因素等使肝脏细胞受到破坏，肝脏的功能受到损害，引起身体一系列不适症状，以及肝功能指标的异常。根据病程长短，肝炎可以分为急性肝炎、慢性肝炎等。全球范围内，中国的肝炎负担最重：全球2.4亿慢性乙肝病毒感染者有三分之一在中国，全球1.3至1.5亿丙肝病毒感染者约7％也在中国。世界卫生组织驻华代表施贺德博士称：“中国约有1亿人——也就是每13人中就有1人——是慢性乙肝病毒和丙肝病毒感染者，其中大部分人不知道自己携带病毒。肝炎，真的成了一种‘无声的疫情’。如果这些人不进行治疗，其中三分之一人的感染状态会恶化为癌症等致命疾病。
新结构化合物新药开发周期长、投入大、技术难度高，十年内难以见到效益。因此，开发能够治疗肝炎的组合物，也日益成为新型肝炎治疗药物研发的重点方向。
中国申请(公开号：CN104435239A)公开了一种防治肝炎的中药组合物，其包括：牛大力、黑老虎、地耳草、叶下珠、虫牙药、白花蛇舌草、甘草。然而，其具有工艺路线较粗糙、有效成分不明确、质量标准低，导致产品批间差异大、药品质量稳定性差等缺点。
核苷类似物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合用于肝炎治疗，已经有乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例的报告。当慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治疗后，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。化药治疗肝炎产生耐药性的情况很常见。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种药物组合物，能够从多靶点、多角度、多层次治疗肝炎疾病，以减轻毒副作用和延缓抗药性。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种药物组合物，其活性成分包括槲皮素、白黎芦醇、丹酚酸B和灵芝酸A。
本发明通过对多种相关药物的不同配伍组合在大量药效学实验的基础上，得到了本发明的科学组方。本发明的科学组方综合了中药和西药的优点，在作用机理上从多靶点、多角度、多层次发挥出协同增效作用，解决了单一药物作用的局限性。由于各成分用量远低于单独使用剂量，所以在减轻毒副作用的同时还可延缓抗药性的产生，最大程度上避免了一般化疗药物的无选择性毒副作用和耐药性的产生。
本发明采用槲皮素、白黎芦醇、丹酚酸B和灵芝酸A配伍作为活性成分，意外地发现组方效果大于组方中药物分别使用达到的治疗效果的总和。
其中，槲皮素(Quercetin)：又名栎精，槲皮黄素，MeletinSophoretin。分子式为C15H10O7，分子量302.23，黄色结晶(C15Hl007·2H20)，熔点(mp)：313-314℃(分解)，无水物mp：316℃。溶于热乙醇、冷乙醇、甲醇、乙酸乙酯、吡啶等；不溶于石油醚、苯、乙醚和氯仿，几乎不溶于水。可作为药品，具有较好的祛痰、止咳作用，并有一定的平喘作用。此外还有降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用。用于治疗慢性支气管炎，对冠心病及高血压患者也有辅助治疗作用。槲皮素有抗多种病毒的作用，作用机制是其能抑制溶酶体H-ATP酶、磷酸酯酶A有脱壳作用，影响病毒转移基因的磷酸化，抑制病毒蛋白和RNA合成。
白芦藜醇，又名芪三酚、3,4',5-三羟基芪、(E)-5-2-(4-羟苯基)-乙烯基-1,3-苯二酚，化学式(分子式)：C14H12O3，是一种白色粉末，是一种具有重要生理活性多酚类物质，是多种植物体中主要功效成分，可以广泛用于食品、保健品、医药等领域。白芦藜醇通过抑制乙肝肝炎病毒DNA复制，诱导感染乙肝肝炎病毒的细胞凋亡而发挥抗病毒活性。
丹酚酸B，别名丹参酸B、丹酚酸乙，由3分子的丹参素和1分子的咖啡酸缩合形成，化学式为C36H30O16，可通过市售购得或按照本领域常规提取方法自丹参中提取得到。
在肝纤维化形成和发展的过程中，肝星状细胞的活化和增殖是肝纤维化形成和发展的核心关键。体外研究表明，丹酚酸B盐能明显抑制肝星状细胞的增殖，既能减少人转化生长因子β1分泌的总量，又能减少活性型人转化生长因子β1的含量，并可不同程度地抑制Smad蛋白的表达，抑制Smad蛋白在细胞内的磷酸化与核转位，从而拮抗人转化生长因子β1，促使肝星状细胞活化。体内实验证明丹酚酸B盐具有明显的抗肝纤维化作用，且肝组织中人转化生长因子β1、TβR I、TβRII的表达均有显著降低。
灵芝酸A是一种三萜类物质，是灵芝中的主要化合物，英文名Ganoderic Acid A，化学式为C30H42O7，可通过市售购得或按照本领域常规提取方法自灵芝中提取得到。灵芝酸A能增强肝功能，加强其解毒作用，促进肝炎小鼠肝的再生，降低甘油三酯的合成；对小鼠急性肝障碍的排除有促进作用。灵芝酸A在免疫性肝脏损伤中能够改善肝功能障碍，降低肝脏自由基水平，抑制脂质过氧化作用，保护细胞生物膜的完整，保护肝脏细胞的正常机能。
大黄素对乙肝病毒有抑制作用，在某种程度上具有杀病毒效应。大黄素可减少CCl4和D-半乳糖胺诱导的肝损害，发挥肝保护作用。在肝星形细胞中，大黄素分别通过抑制AP-1信号通路和细胞外信号调节激酶活化来有效地抑制PMA和人转化生长因子β1刺激的TIMP-1表达，从而起到抗肝纤维化、促进肝脏再生和改善肝功能的作用。
优选地，所述活性成分中，槲皮素:白黎芦醇:丹酚酸B:灵芝酸A的重量比为5-30:10-40:40-200:1-6。
或，按重量份计，所述药物组合物的活性成分包括如下组分：
槲皮素5-30份、白黎芦醇10-40、丹酚酸B 40-200份、灵芝酸A 1-6份；优选为槲皮素10-20份、白黎芦醇15-30份、丹酚酸B60-120份、灵芝酸A 2-4份；更优选为槲皮素15份、白黎芦醇20份、丹酚酸B 90份、灵芝酸A 3份。
在上述用量比范围内组合物能够发挥出较明显地协同增效作用。
优选地，本发明所述活性成分中还包括大黄素。
当所述活性成分中含有大黄素时，优选槲皮素:白黎芦醇:丹酚酸B:灵芝酸A:大黄素的重量比为5-30:10-40:40-200:1-6:60-200。
或，按重量份计，其活性成分包括如下组分：槲皮素5-30份、白黎芦醇10-40份、丹酚酸B 40-200份、灵芝酸A 1-6份、大黄素60-200份；优选为槲皮素10-20份、白黎芦醇15-30份、丹酚酸B 60-120份、灵芝酸A 2-4份、大黄素80-150份。更优选为槲皮素15份、白黎芦醇20份、丹酚酸B 90份、灵芝酸A 3份、大黄素100份。
本发明通过向所述活性成分中进一步加入大黄素，能够在作用机理上从多靶点、多角度、多层次角度发挥出协同增效作用，明显改善AST或ALT活性。
本发明所述的药物组合物，可以仅由活性成分构成(如市售购得各活性成分原料后制备得到)，或进一步包括药学上可接受的辅料制备成药物制剂。
其中，药学上可接受的辅料包括但不限于：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂等。
其中，填充剂包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；
崩解剂包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；
润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；
助悬剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；
粘合剂包括但不限于：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；
甜味剂包括但不限于：糖精钠、蔗糖、甜蜜素、阿斯巴甜等；
矫味剂包括但不限于：甜味剂及各种香精等。
优选地，所述药物组合物为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、合剂、糖浆剂、胶囊剂或滴丸剂，优选为片剂。
上述药物组合物(各剂型)的制备可采用本领域的常规技术手段，本发明对此不作特别限定，本领域技术人员可以依据实际情况选择合适的辅料和制备方法来实现本发明。
本发明同时提供了上述组合物在制备治疗急性肝炎及慢性肝炎药物中的应用。
将本发明所述的药物组合物用于治疗急性肝炎及慢性肝炎时，可有效降低各成分单独使用剂量，显著减轻毒副作用，具有协同增效作用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
原料药为槲皮素、白黎芦醇、丹酚酸B、灵芝酸A、大黄素，可以在市场上购买，也可以由现有技术进行制备，再由高效液相色谱法控制检测含量得到。
以下实施例中，所述“份”可以是μg、mg、g、kg等本领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。
实施例1(简称A1)
本实施例提供了一种药物组合物，其处方如下：
槲皮素5份、白黎芦醇40份、丹酚酸B 200份、灵芝酸A 1份及大黄素60份。
实施例2(简称A2)
本实施例提供了一种药物组合物，其处方如下：
槲皮素30份、白黎芦醇10份、丹酚酸B 40份、灵芝酸A 6份及大黄素200份。
实施例3(简称A3)
本实施例提供了一种药物组合物，其处方如下：
槲皮素10份、白黎芦醇15份、丹酚酸B 120份、灵芝酸A 2份及大黄素80份。
实施例4(简称A4)
本实施例提供了一种药物组合物，其处方如下：
槲皮素20份、白黎芦醇30份、丹酚酸B 60份、灵芝酸A 4份及大黄素150份。
实施例5(简称A5)
本实施例提供了一种药物组合物，其处方如下：
槲皮素15份、白黎芦醇20份、丹酚酸B 90份、灵芝酸A 3份及大黄素100份。
实施例6(简称B1)
本实施例提供了一种药物组合物，其处方如下：
槲皮素5份、白黎芦醇40份、丹酚酸B 200份及灵芝酸A 1份。
实施例7(简称B2)
本实施例提供了一种药物组合物，其处方如下：
槲皮素30份、白黎芦醇10份、丹酚酸B 40份及灵芝酸A 6份。
实施例8(简称B3)
本实施例提供了一种药物组合物，其处方如下：
槲皮素10份、白黎芦醇15份、丹酚酸B 120份及灵芝酸A 2份。
实施例9(简称B4)
本实施例提供了一种药物组合物，其处方如下：
槲皮素20份、白黎芦醇30份、丹酚酸B 60份及灵芝酸A 4份。
实施例10(简称B5)
本实施例提供了一种药物组合物，其处方如下：
槲皮素15份、白黎芦醇20份、丹酚酸B 90份及灵芝酸A 3份。
实施例11
本实施例提供了实施例1-10任一项所述药物组合物的制备方法，具体为，称取各原料，混合即得。
实施例12
本实施例提供了以实施例1-10任一项所述药物组合物作为活性成分的一种片剂，该片剂以淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁为辅料，按照本领域常规的技术手段制备得到。
实施例13
本实施例提供了以实施例1-10任一项所述药物组合物作为活性成分的一种胶囊剂，该胶囊剂以淀粉、甘露醇和微晶纤维素为辅料，按照本领域常规技术手段制备得到。
对比例1
与实施例1相比，区别点仅在于，以120份替比夫定取代活性成分中的白藜芦醇。
对比例2
与实施例1相比，区别点仅在于，以120份替比夫定取代活性成分中的灵芝酸A。
对比例3
与实施例1相比，区别点仅在于，以120份替比夫定取代活性成分中的丹酚酸B。
实验例1
CCl4慢性肝损伤动物模型是导致肝损伤的经典模型之一,广泛被用于肝炎药物的研发。
对CCl4致小鼠肝损伤模型的影响(x±S)
取体重为22-24g的雄性ICR小鼠，随机分为16组，正常对照组、溶剂(0.5％羧甲基纤维素钠)对照组、模型组和给药组(对比组1、对比组2、对比组3、A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5)，每组10只，对给药组灌胃给药，每天两次，每次均为50mg/kg体重，溶剂对照组给予等量0.5％羧甲基纤维素钠，正常对照组与模型组分别给予等量生理盐水代替，连续7天。末次给药后3小时后除正常对照组外，其余各组动物均腹腔注射0.5％CCl4豆油溶液10mL/kg体重，17h后由眼球后静脉丛取血测血清ALT，同时拉脱颈椎处死小鼠取肝脏，制备肝匀浆，取上清测肝脏TG，并取肝组织固定于10％甲醇溶液中，作病理切片检查。结果见表。
表1：不同组合物比例对CCl4致小鼠肝损伤模型的影响
由表可见：A、B系列组合物和对比组均可使升高的血清ALT和肝脏TG显著降低，与模型组比较有统计学差异，但A系列组合物明显优于B系列组合物，更优于对比组。
实验例2乙肝的治疗
选择50例治疗对象，按2000年9月《病毒性肝炎防治方案》标准诊断。其中男性25例，女性25例，年龄18-60岁。
对于50例患者，服用实施例5中制备的片剂。1天3次，每次4片。治疗90天。
疗效标准
显效：经治疗后，血清白蛋白、球蛋白、γ-球蛋白、A/G、血清ALT均正常。
有效：经治疗后，上述指标有1项改善者，即：①白蛋白上升5g/L及以上；②球蛋白下降至少3g/L；③γ-球蛋白下降至少1.5g/L；④A/G上升至少0.5％。
无效：经治疗后无上述改变者。
对于上述50例患者，结果如下：其中显效39人，有效11人，无效0人，有效率100％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。