一种药物涂层球囊扩张导管的制作方法

本实用新型属于医疗器械技术领域，特别涉及一种药物涂层球囊扩张导管。

背景技术：

近些年，在血管狭窄的治疗中，支架植入术应用得比较普遍。早期研究表明，金属裸支架(BMS)通过对血管的物理性撑开，对冠脉血管狭窄有着极高的治疗效果，但是会出现一定概率的再狭窄。后期出现的药物洗脱支架(DES)在金属裸支架的基础上进行了抗血栓药物的涂覆，通过抑制内膜增生，来进一步预防再狭窄。但是，所有针对于血管狭窄或者闭塞的介入治疗都不会完全消除病变部位再狭窄的发生，术后依然会有10％的再狭窄率。

早在2004年，Scheller等首次将药物涂层球囊用于动物实验，探索药物涂层球囊输送抗增殖药物和抑制内膜增生的有效性，并对两种涂层技术、三种药物含量进行了对比分析实验。几乎同时，Speck等通过动物实验详细比较了紫杉醇药物涂层球囊扩张、冠脉内直接注入紫杉醇和造影剂的混合液、植入西罗莫司药物洗脱支架这三种处理方法对动物模型冠状动脉内膜增殖作用的差别。2009年Cremers等利用家猪冠状动脉狭窄模型比较了两种不同紫杉醇药物球囊涂层技术的差别。第一种方法是将紫杉醇与水溶性基质碘普罗胺混合后涂抹于球囊表面；第二种方法是选用表面粗糙的球囊，将紫杉醇直接涂抹于粗糙的球囊表面。实验结果表明，第二种方法并未显示出肯定的、有统计学意义的降低血管再狭窄或减轻新生内膜厚度及新生内膜面积的作用，这也说明在药物涂层球囊中基质是很重要的。

目前已经批准上市或即将上市的药物涂层球囊有十几种。在有效药物的选择上，各药物球囊均选择了能使组织快速吸收的紫杉醇。而在赋性剂的选择上，德国贝朗生产的Sequent Please药物洗脱球囊采用碘普罗胺作为赋性剂，得到了广泛关注。美国美敦力公司在IN.PACT药物涂层球囊系列上使用的赋性剂是尿素，而尿素本身为人体代谢产物。GmbH公司生产的DiorⅡ以天然紫胶树脂涂层为药物基质，紫杉醇与基质按照1:1混合后使用微虹吸方法在球囊表面形成光滑的纳米级涂层，紫杉醇活性成分为3μg/mm²，具有亲水性的紫胶涂层遇水膨胀而变得疏松，其中的紫杉醇在压力作用下从球囊表面快速释放至血管壁。

在设计药物涂层球囊导管的过程中，不仅要考虑球囊导管本身的特性，更要紧密结合药物涂层球囊导管在实际手术中的应用。目前，药物涂层球囊应用最大的难点就是如何使载上一定药物的球囊在输送的过程中尽量减少损失，并在药物涂层球囊达到靶病变部位并撑开后， 药物在一定时间(30s～60s)内迅速释放，以达到较高的药物生物利用率以及治疗效果。另外，作为重要组成部分的赋性剂，除了在形态上对有效药物进行分散外还要考虑其生物相容性，并在此基础上开发出新的例如抗凝血等优势，高效开发并利用单一物质的多重功效。

技术实现要素：

本实用新型提供了一种药物涂层球囊扩张导管，具体技术方案如下：

一种药物涂层球囊扩张导管，包括球囊扩张导管本体和药物涂层，所述药物涂层包覆于所述球囊扩张导管本体表面上，所述药物涂层分外层和内层，外层为水溶性保护层，能够保护内层在球囊扩张导管输送过程中不受冲刷从而保护内层，且具有抗凝血作用；内层为有效药物和赋性剂。所述有效药物和赋性剂的质量比为1:(0.2-2)，内层与外层的质量比为1:(0.3-3)。

所述有效药物为能够抑制平滑肌细胞增殖和迁移的药物，包括但不限于紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物。

所述赋性剂为枸橼酸，一方面增加了有效药物的分散，另一方面在一定程度上阻止了血液凝固，达到了双重功效。

所述水溶性保护层为肝素钠层或枸橼酸钠层。

所述球囊扩张导管本体采用一次性使用球囊扩张导管，且需经过一定的灭菌工艺进行灭菌后再使用。

(一)如上所述的一种药物涂层球囊扩张导管的第一种制备方法，包括以下步骤：

(1)将制作完成的一次性使用无菌球囊扩张导管放入喷涂设备中，并固定；

(2)将有效药物和赋性剂溶解于有机溶剂中，配制成0.5％-5％的溶液，待溶液内有效药物及赋性剂全部溶解后，用超声震荡器震荡溶液，将溶液内气体全部震荡排出，用喷涂设备进行内层喷涂，采用称重的方式来控制上药量，喷涂完成后进行干燥；所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇；

(3)将制备水溶性保护层的物质溶解于注射用水中，边溶解边搅拌至配制成0.5％-50％的溶液，用超声振荡器震荡溶液，将溶液内气体全部震荡排出后，进行外层涂覆；外层涂覆的方式为用喷涂设备进行外层喷涂，或者将药物涂层球囊扩张导管的球囊区域及前端浸入到步骤(3)制备的溶液中；

(4)在双涂层涂覆完成后，放入恒温箱中在40℃-80℃下加速干燥1h-2h，然后进行三瓣折叠，并在球囊双涂层区域上套上PTFE保护套，装入特定容器内，得到所述的药物涂层球 囊扩张导管。

(二)如上所述的一种药物涂层球囊扩张导管的第二种制备方法，包括以下步骤：

(1)将制作完成的一次性使用无菌球囊扩张导管放入喷涂设备中，并固定；

(2)将有效药物和赋性剂溶解于有机溶剂中，配制成0.5％-5％的溶液，待溶液内有效药物及赋性剂全部溶解后，用超声震荡器震荡溶液，将溶液内气体全部震荡排出，用喷涂设备进行内层喷涂，采用称重的方式来控制上药量，喷涂完成后进行干燥；所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇；

(3)在内层涂层涂覆完成后，进行三瓣折叠；

(4)将制备水溶性保护层的物质溶解于注射用水中，边溶解边搅拌至配制成0.5％-50％的溶液，用超声振荡器震荡溶液，将溶液内气体全部震荡排出后，进行外层涂覆；外层涂覆的方式为用喷涂设备进行外层喷涂，或者将药物涂层球囊扩张导管的球囊区域及前端浸入到步骤(4)制备的溶液中；

(5)在双涂层涂覆完成后，放入恒温箱中在40℃-80℃下加速干燥1h-2h，然后在球囊双涂层区域上套上PTFE保护套，装入特定容器内，得到所述的药物涂层球囊扩张导管。

本实用新型内层涂层采用特有的喷涂工艺，在选择适当的溶剂、调整喷涂设备参数并选择适当的干燥工艺下，使球囊表面的有效药物和赋性剂分子以微粒形式均匀分散，有效地提高了球囊在靶病变位置的药物释放，提高有效药物的生物利用率。

本实用新型外层涂层采用具有抗凝血效果的水溶性分子，通过喷涂或者浸涂的方式赋予球囊有效区域内层之上，一定程度上保护了内层不受液体冲刷，另一方面减缓了输送过程中的血液凝固，提高药物涂层球囊扩张导管到达靶血管的能力。

内层喷涂的原理如图2所示，溶剂分子包裹内层有效药物和赋性剂从喷嘴喷出后，形成微球，在喷嘴至球囊表面距离(D)内，溶剂逐渐挥发，微球被喷至球囊表面时，溶剂挥发80％以上，内层分子在球囊表面形成致密而均匀的涂层，其余溶剂通过自然挥发或在恒温箱中加热加速挥发而去除。

外层水溶性保护层通过浸涂或喷涂的方式赋予在内层之上，喷涂的方式如图2所示，浸涂的方式如图3所示。将喷涂有内层涂层的球囊导管打压，使球囊有效区域外表面完全撑开，或者在将喷涂有内层涂层的球囊导管经折叠，使球囊有效区域处于折叠卷起状态，然后将球囊有效区域及前端浸入到外层保护分子溶液中，保持1-20s后进行自然干燥或在恒温箱中加 热加速干燥从而获得外层水溶性保护层。

药物释放性能是药物涂层球囊扩张导管的重要性能，在所述药物涂层球囊扩张导管中，内层的药物释放和外层的迅速溶解共同控制药物释放能力，根据图2所示，在内层喷涂过程中，溶剂的快速挥发可以使内层有效药物和赋性剂分子更加高效地以微粒形式均匀分散开来，在所述有机溶剂中，挥发性为四氢呋喃>甲醇>乙醇，更优的可以选择四氢呋喃作为内层溶剂，但考虑到医疗器械产品的安全性能，药物涂层球囊扩张导管的溶剂残留要作为一项重要指标，在所述有机溶剂中，安全性为四氢呋喃<甲醇<乙醇，所以在溶剂选择上，要平衡产品特性，或者用某种手段方法来降低溶剂残留。

本实用新型的药物涂层球囊扩张导管，涂层均匀稳定，通过外层涂层的包裹，与球囊依附性好，在药物涂层球囊扩张导管输送过程中载有有效药物和赋性剂的内层损失微小，到达靶血管位置后，在1min内，绝大多数内层有效药物和赋性剂释放开来，有效药物被组织吸收，赋性剂以微球形式溶解于血液之中，不会造成血栓或凝血情况发生，极大地提高了安全性。

附图说明

图1为药物涂层球囊扩张导管整体示意图；

图2为药物涂层球囊扩张导管药物涂层示意图；

图3为药物涂层球囊扩张导管剖面图；

图4为内层喷涂原理示意图；

图5为外层浸涂方式示意图；其中，图(a)为将喷涂有内层涂层的球囊导管打压，使球囊有效区域外表面完全撑开，图(b)为将喷涂有内层涂层的球囊导管经折叠，使球囊有效区域处于折叠卷起状态。

具体实施方式

药物涂层球囊扩张导管的结构如图1、图2和图3所示，其中1为球囊扩张导管的尖端，2为球囊，3为内管，4为药物涂层，5为不透射线标记(铂环)，6为外管，7为侧孔(RX口)，8为保护钢针，9为过渡点，10为标记环，11为海波管，12为导管加强件，13为导管座(针座/手柄)，14为规格，15为外层涂层，16为内层涂层。

内层的喷涂原理如图4所示，其中2为球囊，17为溶剂，18为内层分子。

外层浸涂方式如图5所示，其中，19为具有内层涂层的球囊导管，20为外层保护分子溶液，图5(a)为将喷涂有内层涂层的球囊导管打压，使球囊有效区域外表面完全撑开，图5 (b)为将喷涂有内层涂层的球囊导管经折叠，使球囊有效区域处于折叠卷起状态。

以下通过具体实验方法及测评指标来统一分析评价所涉及的药物涂层球囊扩张导管的性能，为了方便称量以及检测，实验采用球囊为带有球囊的半成品形式，并非成品一次性使用球囊扩张导管。实施例1-7中，分别取五个样品进行内层损失量测试，取五个样品进行药物释放度测试，取五个样品进行溶剂残留测试。实施例1

1、内层涂层的涂覆：

按图4所示，将制作完成的带有球囊的半成品称重记录数据后放入喷涂设备中，并固定。

用十万分之一天平精确称量0.05g紫杉醇和0.05g枸橼酸，放入10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇，待紫杉醇全部溶解后，放入超声震荡机上震荡20s，配制出紫杉醇枸橼酸-甲醇溶液。

调整喷涂设备参数，用喷涂设备将配制好的紫杉醇枸橼酸-甲醇溶液均匀喷于球囊上，喷涂完成后用天平称重并记录数据。

2、外层涂层的涂覆：

按图5所示，用十万分之一天平精确称量0.05g肝素钠，放入10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml注射用水，待肝素钠全部溶解后放入超声震荡机上震荡20s，配制出肝素钠水溶液。

将涂覆完内层涂层的带有球囊的半成品固定在喷涂设备上，并固定，调整喷涂设备参数，用喷涂设备将配制好的肝素钠水溶液均匀喷于球囊上。60℃干燥后用天平称重并记录数据。

球囊进行三瓣折叠，套PTFE保护套，包装并灭菌，待测试。

3、药物输送过程内层损失量和药物释放度测试：

将盛有10ml pH值为7.4的PBS缓冲液放入恒温振荡器中，将涂有内外双层的球囊PTFE保护套撤下，挂进缓冲液中，设置震荡频率为80rpm，15s后取出，干燥，称重，计算内层损失量。

将盛有10ml pH值为7.4的PBS缓冲液放入恒温振荡器中，将仅涂有内层涂层的球囊PTFE保护套撤下并用6atm将球囊完全打开，挂进缓冲液中，设置震荡频率为100rpm，1min后取出，干燥，称重，计算药物释放度。

4、药物涂层球囊扩张导管溶剂残留测试：

将涂有内外双层的球囊PTFE保护套撤下，用气相色谱分析甲醇含量。

实施例2

1、内层涂层的涂覆：

按图4所示，将制作完成的带有球囊的半成品称重记录数据并放入喷涂设备中，并固定。

用十万分之一天平精确称量0.05g紫杉醇和0.1g枸橼酸，放入10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇，待紫杉醇全部溶解后，放入超声震荡机上震荡20s，配制出紫杉醇枸橼酸-甲醇溶液。

调整喷涂设备参数，用喷涂设备将配制好的紫杉醇枸橼酸-甲醇溶液均匀喷于球囊上，喷涂完成后用天平称重并记录数据。

2、外层涂层的涂覆与实例1相同。

3、药物输送过程内层损失量和药物释放度测试与实例1相同。

4、药物涂层球囊扩张导管溶剂残留测试与实例1相同。

实施例3

1、内层涂层的涂覆：

按图4所示，将制作完成的带有球囊的半成品称重记录数据并放入喷涂设备中，并固定。

用十万分之一天平精确称量0.05g紫杉醇和0.05g枸橼酸，放入10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇，待紫杉醇全部溶解后，放入超声震荡机上震荡20s，配制出紫杉醇枸橼酸-甲醇溶液。

调整喷涂设备参数，用喷涂设备将配制好的紫杉醇枸橼酸-甲醇溶液均匀喷于球囊上，喷涂完成后用天平称重并记录数据。

2、外层涂层的涂覆：

按图5所示，用十万分之一天平精确称量0.1g肝素钠，放入10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml注射用水，待肝素钠全部溶解后放入超声震荡机上震荡20s，配制出肝素钠水溶液。

将涂覆完内层涂层的带有球囊的半成品固定在喷涂设备上，并固定，调整喷涂设备参数，用喷涂设备将配制好的肝素钠水溶液均匀喷于球囊上。60℃干燥后用天平称重并记录数据。

球囊进行三瓣折叠，套PTFE保护套,包装并灭菌，待测试。

3、药物输送过程内层损失量和药物释放度测试与实例1相同。

4、药物涂层球囊扩张导管溶剂残留测试与实例1相同。

实施例4

1、内层涂层的涂覆：

内层涂层的涂覆与实例1相同。

2、外层涂层的涂覆：

按图5所示，用十万分之一天平精确称量0.1g枸橼酸钠，放入10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml注射用水，待肝素钠全部溶解后放入超声震荡机上震荡20s，配制出肝素钠水溶液。

将涂覆完内层涂层的带有球囊的半成品固定在喷涂设备上，并固定，调整喷涂设备参数，用喷涂设备将配制好的肝素钠水溶液均匀喷于球囊上。60℃干燥后用天平称重并记录数据。

球囊进行三瓣折叠，套PTFE保护套,包装并灭菌，待测试。

3、药物输送过程内层损失量和药物释放度测试与实例1相同。

4、药物涂层球囊扩张导管溶剂残留测试与实例1相同。

实施例5

1、内层涂层的涂覆：

按图4所示，将制作完成的带有球囊的半成品称重记录数据并放入喷涂设备中，并固定。

用十万分之一天平精确称量0.05g紫杉醇和0.05g枸橼酸，放入10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml四氢呋喃，待紫杉醇全部溶解后，放入超声震荡机上震荡20s，配制出紫杉醇枸橼酸-四氢呋喃溶液。

调整喷涂设备参数，用喷涂设备将配制好的紫杉醇枸橼酸-四氢呋喃溶液均匀喷于球囊上，喷涂完成后用天平称重并记录数据。

2、外层涂层的涂覆：

按图5所示，用十万分之一天平精确称量0.05g枸橼酸钠，放入10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml注射用水，待肝素钠全部溶解后放入超声震荡机上震荡20s，配制出肝素钠水溶液。

将涂覆完内层涂层的带有球囊的半成品固定在喷涂设备上，并固定，调整喷涂设备参数，用喷涂设备将配制好的肝素钠水溶液均匀喷于球囊上。60℃干燥后用天平称重并记录数据。

球囊进行三瓣折叠，套PTFE保护套,包装并灭菌，待测试。

3、药物输送过程内层损失量和药物释放度测试与实例1相同。

4、药物涂层球囊扩张导管溶剂残留测试与实例1相同。

实施例6

1、内层涂层的涂覆：

内层涂层的涂覆与实施例5相同。

2、外层图层的涂覆：

按图5所示，用十万分之一天平精确称量0.05g肝素钠，放入10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml注射用水，待肝素钠全部溶解后放入超声震荡机上震荡20s，配制出肝素钠水溶液。

将涂覆完内层涂层的带有球囊的半成品进行三瓣折叠，折叠后固定在喷涂设备上，并固定，调整喷涂设备参数，用喷涂设备将配制好的肝素钠水溶液均匀喷于球囊上。60℃干燥后用天平称重并记录数据。

球囊套PTFE保护套，包装并灭菌，待测试。

3、药物输送过程内层损失量和药物释放度测试与实例1相同。

4、药物涂层球囊扩张导管溶剂残留测试与实例1相同。

实施例7

1、内层涂层的涂覆：

内层涂层的涂覆与实施例5相同。

2、外层涂层的涂覆：

按图5所示，用十万分之一天平精确称量0.05g肝素钠，放入10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml注射用水，待肝素钠全部溶解后放入超声震荡机上震荡20s，配制出肝素钠水溶液。

将涂覆完内层涂层的带有球囊的半成品进行三瓣折叠，折叠后挂于盛有肝素钠水溶液的烧杯中进行浸涂。60℃干燥后用天平称重并记录数据。

球囊套PTFE保护套，包装并灭菌，待测试。

3、药物输送过程内层损失量和药物释放度测试与实例1相同。

4、药物涂层球囊扩张导管溶剂残留测试与实例1相同。

以上实施例得出的数据结果如表1所示。

以上涉及的七种配方及实验数据仅在实验室所得，可以看出在使用不同种赋形剂、不同量赋形剂、不同溶剂、不同外层物质、不同外层涂覆方式下得到的实验结果是有差异的，从药物释放效果来看，实施例2的方案是最佳选择。其余方案也可根据实际情况调整某些数据来得到优化结果。