本发明涉及位点特异性抗体-药物缀合物。本发明描述了包含吡咯并苯并二氮杂(pbd)的缀合物，该吡咯并苯并二氮杂具有缀合至抗体的接头形式的不稳定性(labile)保护基团，所述抗体结合psma。
背景技术：
：抗体-药物缀合物已经建立了针对患有癌症、免疫障碍和血管生成障碍的患者的靶向治疗的抗体疗法(carter,p.(2006)naturereviewsimmunology6:343-357)。使用抗体-药物缀合物(adc)，即免疫缀合物，局部递送细胞毒素或细胞生长抑制剂(即在癌症治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的药物)，从而使药物能被靶向递送至肿瘤并在其细胞内累积(junutula等人，2008bnaturebiotech.,26(8):925-932；dornan等人，(2009)blood114(13):2721-2729；us7521541；us7723485；wo2009/052249；mcdonagh(2006)proteineng.design&sel.19(7):299-307；doronina等人，(2006)bioconj.chem.17:114-124；erickson等人，(2006)cancerres.66(8):1-8；sanderson等人，(2005)clin.cancerres.11:843-852；jeffrey等人，(2005)j.med.chem.48:1344-1358；hamblett等人，(2004)clin.cancerres.10:7063-7070)。本发明人开发了具体的抗体-药物缀合物，其中修饰抗体部分以增加adc的安全性和功效。位点特异性缀合在adc中，细胞毒性药物通常通过赖氨酸侧链以非位点特异性方式与抗体缀合，或通过使存在于抗体中的链间二硫键还原以提供活化的天然半胱氨酸巯基而与抗体缀合。药物与抗体的位点特异性缀合也被认为就药物与抗体的比例(dar)和联接位点而言提供了具有高均匀性和批次间一致性的adc群。位点特异性联接通常通过用与药物缀合的氨基酸(诸如半胱氨酸)取代抗体中的天然氨基酸而实现(参见stimmel等人，jbc,vol.275,no.39,9月29日那期，pp.30445–30450–conjugationofaniggs442cvariantwithbromoacetyl-tmt)；以及junutula等人，naturebiotechnology,vol.26,no.8,pp.925-932)。jujuntula等人报告说，与非特异性缀合的adc相比，其中药物连接到特定的半胱氨酸残基(该残基被工程化到抗体序列中)的位点特异性adc表现出了同等的功效和降低的全身毒性。其他研究已经研究了包含在特定位点处与抗体缀合的细胞毒性药物的adc的生物学特性。例如，wo2013/093809讨论了多种工程化的抗体恒定区，其子集被例示为与细胞毒性药物如单甲基阿司他丁d(mmad)的缀合物的一部分。wo2011/005481描述了用于位点特异性缀合的工程化抗体fc区，包括生物素-peg2-马来酰亚胺与多种工程化抗体的例证。wo2006-065533描述了抗体fc区，其中一个或多个存在于重链和/或轻链中形成了“天然”链间二硫键的半胱氨酸被其它氨基酸取代，从而使得其互补的半胱氨酸巯基可以与药物结合。strop等人，chemistry&biology20,161-167，2013年2月21日评估了多种位点特异性adc的稳定性和药代动力学，其彼此间的不同点仅在用于将药物缀合到抗体的位点位置。作者报道，对于测试的adc，缀合位点以物种依赖性方式影响adc的稳定性和药代动力学。本发明人开发了特定的抗体-药物缀合物，其中药物以位点特异性方式缀合。技术实现要素：本发明人已经发现，其中药物单元(dl)与特定的链间半胱氨酸残基结合的抗体-药物缀合物具有意料不到且有利的性质。特别地，这些新开发的adc具有本发明所述的有利的制造和药理学性质。因此，在第一方面，为了提高药物单元(dl)与所需的链间半胱氨酸残基的结合的功效和效率，本发明所述的缀合物的抗体包含一个或多个链间半胱氨酸残基被非半胱氨酸的氨基酸所取代。本发明所述缀合物的抗体保留了至少一个未取代的链间半胱氨酸残基，以使药物与抗体缀合。抗体中保留的链间半胱氨酸残基的数目大于零但小于亲本(天然的)抗体中的链间半胱氨酸残基总数。因此，在一些实施方案中，抗体具有至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个链间半胱氨酸残基。在典型的实施方案中，抗体具有偶数个的链间半胱氨酸残基(例如，至少两个、四个、六个或八个)。在一些实施方案中，抗体具有少于八个链间半胱氨酸残基。ablj在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的铰链区链间半胱氨酸；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，每条重链保留位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)；(ii)包含轻链，每条轻链的链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，每条重链保留未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.120中14位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.130中14位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.140中14位的半胱氨酸。abhj在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的铰链区链间半胱氨酸；(ii)包含轻链，每条轻链保留位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸；和(iii)包含重链，每条重链位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)；(ii)包含轻链，每条轻链保留未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)；和(iii)包含重链，每条重链的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代。优选地，药物缀合至位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸，例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中103位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:120中14位和103位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中14位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中14位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。abbj在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，每条重链保留位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)中的每个均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iii)重链，每条重链的未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)均被保留。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸，例如，至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:120中103位、106位和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，seqidno:120中102位的半胱氨酸也被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.120中14位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:120中14位、106位和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，seqidno:120中102位的半胱氨酸也被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:120中103位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.130中14位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中106和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.140中14位的半胱氨酸。abdj在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸被保留；和(iii)包含重链，每条重链的位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)中的每个具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)被保留；和(iii)包含重链，每条重链的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代。优选地，药物缀合至位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸，例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中103、109和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:120中14、103、106和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中14、111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中14、106和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。--------------------------------------本发明人进一步发现，其中抗体在重链中包含特定的突变或突变的组合的抗体-药物缀合物具有意想不到且有利的性质。特别地，本发明人已经确定了，与包含缺乏特定突变的抗体的其它方面相同的adc相比，重链中的抗体突变降低了其被掺入其中的adc的毒性并增加其血清半衰期。例如，在igg1同型物中，本发明人鉴定了234位和235位(按照kabat的euindex编号系统)的亮氨酸残基(seqidno.110中的残基l117和l118)当被非亮氨酸的氨基酸取代时，使adc具有有利的性质。因此，在第二方面，本发明所述缀合物的抗体包含其中234位(按照kabat的euindex编号系统)的残基和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸(即与“野生型”序列中不同的氨基酸)所取代的重链。优选地，234和235位的残基两者(按照kabat的euindex编号系统)被任何其它氨基酸所取代。在一些实施方案中，所述抗体为igg1同型物，且234位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)被非亮氨酸的氨基酸所取代。优选地，234和235位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，其中117位的亮氨酸和/或118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，117和118位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。在一些实施方案中，所述抗体为igg3同型物，且234位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)被非亮氨酸的氨基酸所取代。优选地，234和235位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，其中164位的亮氨酸和/或165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，164和165位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。在一些实施方案中，所述抗体为igg4同型物，且235位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，其中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。--------------------------------------可在相同的抗体中将第一方面中所述的修饰有利地与第二方面中所述的修饰结合。因此，在第三方面，本发明所述缀合物的抗体：(1)包含一个或多个链间半胱氨酸残基被非半胱氨酸的氨基酸取代，并保留至少一个未取代的链间半胱氨酸残基，以使药物与抗体缀合；和(2)包含其中234位(按照kabat的euindex编号系统)的残基和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸(即与“野生型”序列中不同的氨基酸)所取代的重链。ablj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的铰链区链间半胱氨酸；(ii)包含轻链，每条轻链的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代，所述半胱氨酸残基位于cl结构域中；(iii)包含重链，每条重链保留位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸；且(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)；(ii)包含轻链，每条轻链的链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；(iii)包含重链，每条重链未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸取代。优选地，234和235位的残基两者(按照kabat的euindex编号系统)均被取代。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:110中117位的亮氨酸和/或seqidno:110中118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。优选地，seqidno:110中117和118位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:130中164位的亮氨酸和/或seqidno:130中165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno.130中14位的半胱氨酸。优选地，seqidno:130中164和165位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:140中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno.140中14位的半胱氨酸。亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。abhj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的铰链区链间半胱氨酸；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸均被保留；(iii)包含重链，每条重链的位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代基；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)；(ii)包含轻链，每条轻链的未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；(iii)包含重链，每条重链的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸取代。优选地，234和235位的残基两者(按照kabat的euindex编号系统)被取代。优选地，药物缀合至未取代的链间半胱氨酸，所述半胱氨酸位于cl结构域,例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中103位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:110中117位的亮氨酸和/或seqidno:110中118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。优选地，seqidno:110中117和118位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中14位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:130中164位的亮氨酸和/或seqidno:130中165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。优选地，seqidno:130中164和165位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中14位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:140中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。abbj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；(iii)包含重链，每条重链保留位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)中的每个均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；(iii)包含重链，每条重链的未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸取代。优选地，234和235位的残基两者(按照kabat的euindex编号系统)均被取代。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:110中117位的亮氨酸和/或seqidno:110中118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。优选地，seqidno:110中117和118位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:130中164位的亮氨酸和/或seqidno:130中165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno.130中14位的半胱氨酸。优选地，seqidno:130中164和165位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中106和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:140中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno.140中14位的半胱氨酸。亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。abdj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸均被保留；(iii)包含重链，每条重链的位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代基；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)中的每个均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；(iii)包含重链，每条重链的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸取代。优选地，234和235位的残基两者(按照kabat的euindex编号系统)均被取代。优选地，药物缀合至未取代的链间半胱氨酸，所述半胱氨酸位于cl结构域,例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中103、109和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:110中117位的亮氨酸和/或seqidno:110中118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。优选地，seqidno:110中117和118位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中14、111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:130中164位的亮氨酸和/或seqidno:130中165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。优选地，seqidno:130中164和165位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。一个或两个亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中14、106和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:140中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。亮氨酸也可被非亮氨酸的其它氨基酸所取代，如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。附图简述图1位点特异性adc的比较性全身毒性，如实施例7所述。发明详述本发明描述了一种缀合物，其包含结合psma的抗体和具有不稳定性c2或n10保护基团的吡咯并苯并二氮杂(pbd)药物，其中该抗体包含非半胱氨酸的氨基酸对链间半胱氨酸残基的氨基酸取代，且其中药物缀合至链间半胱氨酸残基。本发明还描述了一种缀合物，其包含与其它(即非-pbd)功能性部分缀合的本发明所述的抗体。功能性部分的实例包括药物(pbd或非-pbd)、报告基因、有机部分和/或结合部分。本发明还涉及了一种包含本发明所述的抗体片段的缀合物，以及包含该缀合物的药物组合物。示例性抗体或抗体片段包括scfv-fc融合蛋白和微抗体。公开了制备该缀合物和使用该缀合物的方法，以及使用该缀合物治疗多种疾病的方法。吡咯并苯并二氮杂在一些实施方案中，本发明所述缀合物包含pbd药物部分。一些吡咯并苯并二氮杂(pbd)具有识别和结合dna的特异性序列的能力；优选的序列是pugpu。在1965年发现了第一种pbd抗肿瘤抗生素安曲霉素(leimgruber等人，j.am.chem.soc.,87,5793-5795(1965)；leimgruber等人，j.am.chem.soc.,87,5791-5793(1965))。从那时起，已经报道了许多天然存在的pbd，并且已经对各种类似物开发了超过10种合成路线(thurston等人，chem.rev.1994,433-465(1994)；antonow,d.和thurston,d.e.,chem.rev.2011111(4),2815-2864)。同族成员包括赤霉素(abbeymycin)(hochlowski等人，j.antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(chicamycin)(konishi等人，j.antibiotics,37,200-206(1984))、dc-81(japanesepatent58-180487；thurston等人，chem.brit.,26,767-772(1990)；bose等人，tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(kuminoto等人，j.antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素(neothramycin)a和b(takeuchi等人，j.antibiotics,29,93-96(1976))、普罗茴霉素(porothramycin)(tsunakawa等人，j.antibiotics,41,1366-1373(1988))、普拉斯卡素(prothracarcin)(shimizu等人，j.antibiotics,29,2492-2503(1982)；langley和thurston,j.org.chem.,52,91-97(1987))、西班米星(sibanomicin)(dc-102)(hara等人，j.antibiotics,41,702-704(1988)；itoh等人，j.antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(sibiromycin)(leber等人，j.am.chem.soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(arima等人，j.antibiotics,25,437-444(1972))。pbd是以下通式结构：它们的区别在于取代基的数量、类型和位置，在于它们的芳香族a环和吡咯c环两者，以及在于c环的饱和度。在b环中，在n10-c11位置(其是负责使dna烷基化的亲电中心)处存在亚胺(n＝c)、甲醇胺(nh-ch(oh))或甲醇胺甲醚(nh-ch(ome))。所有已知的天然产物都在手性c11a位置处具有(s)-构型，当从c环向a环观察时，该构型为它们提供右旋扭转。这使其具有与b型dna的小沟的等螺旋性(isohelicity)适当的三维形状，从而在结合位点处紧密贴合(kohn,inantibioticsiii.springer-verlag,newyork,pp.3-11(1975)；hurley和needham-vandevanter,acc.chem.res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使其能够干扰dna的加工，因此它们可用作抗肿瘤剂。一种吡咯并苯并二氮杂在gregson等人(chem.commun.1999,797-798)中被描述为化合物1，并在gregson等人(j.med.chem.2001,44,1161-1174)中被描述为化合物4a。该化合物，也被称为sg2000，如下所示：wo2007/085930描述了具有连接到细胞结合剂(如抗体)的接头基团的二聚体pbd化合物的制备。接头存在于连接二聚体的单体pbd单元的桥接物中。wo2011/130613和wo2011/130616描述了具有连接到细胞结合剂(如抗体)的接头的二聚体pbd化合物。这些化合物中的接头通过c2位连接到pbd核，并且通常通过接头基团上的酶的作用被切割。在wo2011/130598中，这些化合物中的接头被连接到pbd核上可用的n10位中的一处，并且通常通过接头基团上的酶的作用被切割。包含pbd药物的缀合物发明人发现，其中药物单元(dl)缀合至特定链间半胱氨酸残基的缀合物具有意料不到的和有利的性质，包括增加的功效和稳定性、改善的制造容易程度和降低的全身毒性。因此，在一方面，本发明提供了式l-(dl)p的缀合物，其中dl为式i或ii：其中：l为结合psma的抗体(ab)；当c2’与c3’之间存在双键时，r12选自：(ia)c5-10芳基，任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、c1-7烷基、c3-7杂环基和双-氧基-c1-3亚烷基；(ib)c1-5饱和脂族烷基；(ic)c3-6饱和环烷基；(id)其中r21、r22和r23各自独立地选自h,c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基，其中r12基团中碳原子的总数不超过5；(ie)其中r25a和r25b之一为h且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中r24选自:h；c1-3饱和烷基；c2-3烯基；c2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；当c2’和c3’之间存在单键时，r12为其中r26a和r26b各自独立地选自h、f、c1-4饱和烷基、c2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：c1-4烷基酰胺和c1-4烷基酯；或者，当r26a和r26b之一为h时，另一者选自腈和c1-4烷基酯；r6和r9各自独立地选自h、r、oh、or、sh、sr、nh2、nhr、nrr’、硝基、me3sn和卤素；其中r和r’各自独立地选自任选取代的c1-12烷基、c3-20杂环基和c5-20芳基；r7选自h、r、oh、or、sh、sr、nh2、nhr、nhrr’、硝基、me3sn和卤素；r″为c3-12亚烷基，其中链中可含有一个或多个杂原子如o、s、nrn2(其中rn2为h或c1-4烷基)，和/或芳香环，如苯或吡啶；y和y’选自o、s或nh；r6’、r7’、r9’选自分别与r6、r7和r9相同的基团；[式i]rl1’是用于连接至抗体(ab)的接头；r11a选自oh、ora(其中ra为c1-4烷基)和sozm，其中z为2或3且m为单价的药学上可接受的阳离子；r20和r21或者一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者r20选自h和rc，其中rc为封端基团；r21选自oh、ora和sozm；当c2和c3之间存在双键时，r2选自：(ia)c5-10芳基,任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、c1-7烷基、c3-7杂环基和双-氧基-c1-3亚烷基；(ib)c1-5饱和脂族烷基；(ic)c3-6饱和环烷基；(id)其中r11、r12和r13各自独立地选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基，其中r2基团中碳原子的总数不超过5；(ie)其中r15a和r15b中之一为h，且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中r14选自：h；c1-3饱和烷基；c2-3烯基；c2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；当在c2和c3之间存在单键时，r2为其中r16a和r16b各自独立地选自h、f、c1-4饱和烷基、c2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：c1-4烷基酰胺和c1-4烷基酯；或者，当r16a和r16b之一为h时，另一者选自腈和c1-4烷基酯；[式ii]r22为式iiia、式iiib或式iiic：(a)其中a为c5-7芳基，并且(i)q1为单键，且q2选自单键和-z-(ch2)n-，其中z选自单键、o、s和nh且n为1至3；或者(ii)q1为-ch＝ch-，且q2为单键；(b)其中：rc1、rc2和rc3各自独立地选自h和未取代的c1-2烷基；(c)其中q选自o-rl2’、s-rl2’和nrn-rl2’，且rn选自h、甲基和乙基；x选自：o-rl2’、s-rl2’、co2-rl2’、co-rl2’、nh-c(＝o)-rl2’、nhnh-rl2’、conhnh-rl2’、nrnrl2’，其中rn选自h和c1-4烷基；rl2’为用于连接至抗体(ab)的接头；r10和r11一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者r10为h且r11选自oh、ora和sozm；r30和r31一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者r30为h且r31选自oh、ora和sozm。[式i和ii]其中：(1)该抗体包含非半胱氨酸的氨基酸对链间半胱氨酸残基的氨基酸取代，且药物在链间半胱氨酸残基处与抗体缀合；和/或(2)该抗体包含在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有氨基酸取代的重链。在一些实施方案中，优选该缀合物选自式conja、conjb、conjc、conjd、conje、conjf、conjg和conjh的缀合物：conjaconjbconjc:conjd:conje:conjf:conjg:conjh:与所示部分的连接是通过细胞结合剂上的链间半胱氨酸残基的游离s(活性硫醇)形成的。式i中的下标p为1至20的整数。因此，该缀合物包含本发明所限定的抗体(ab)，该抗体通过接头单元共价连接至至少一个药物单元。下文更充分描述的配体单元是靶向剂，其结合靶标部分。因此，本发明还描述了治疗各种癌症和自身免疫疾病的方法。药物负载由p表示，即每个抗体的药物分子数目。药物负载量可以为每抗体1至20个药物单元(dl)。对于组合物，p表示组合物中缀合物的平均药物负载量，p的范围为1至20。本发明的第二方面提供了制备根据本发明第一方面的缀合物的方法，包括将式il或iil的化合物缀合至以下所限定的抗体(ab)：其中：rl1为适合缀合至抗体(ab)的接头；r22l为式iiial、式iiibl或式iiicl：(a)(b)(c)其中ql选自o-rl2、s-rl2和nrn-rl2，且rn选自h、甲基和乙基；xl选自：o-rl2、s-rl2、co2-rl2、co-rl2、n＝c＝o-rl2、nhnh-rl2、conhnh-rl2、nrnrl，其中rn选自h和c1-4烷基；rl2为适合缀合至抗体(ab)的接头；并且所有剩余基团如第一方面所限定。因此，在第二方面优选的是，本发明提供了制备选自conja、conjb、conjc、conjd、conje、conjf、conjg和conjh的缀合物的方法，包括将分别选自以下的化合物与以下限定的抗体缀合：a：b:c:d:e:f:g:或h:wo2014/057073和wo2014/057074公开了化合物a至e。wo2011/130613公开了化合物51：wo2013/041606公开了化合物f(参见wo2013/041606中的化合物13e)。化合物f与化合物30的区别在于，其在pbd部分之间仅具有(ch2)3链，而非(ch2)5链，这降低了所释放的pbd二聚体的亲脂性。化合物f和g中的连接基团在对位而非间位与c2-苯基相连。化合物h在第二个亚胺基上具有可切割的保护基团，这防止在其合成过程中的交叉反应，并且在最终产物中防止形成甲醇胺和甲醇胺甲醚。这种保护也防止了在分子中存在活性亚胺基团。化合物a、b、c、d、e、f、g和h在每个c环中具有两个sp2中心，这可以允许比在每个c环中仅具有一个sp2中心的化合物在dna小沟中有更强结合。可以将wo2010/043880、wo2011/130613、wo2011/130598、wo2013/041606和wo2011/130616中公开的药物接头用在本发明中，并且通过引用结合于此。可以根据这些公开中所描述的内容合成本发明描述的药物接头。pbd化合物的递送本发明适用于在将pbd化合物提供至受试者中优选的位点。缀合物可允许释放活性pbd化合物而不保留接头的任何部分。在这种情况中，不存在可以影响pbd化合物的反应活性的残留(stub)。conja将释放化合物rela:conjb和conjf将释放化合物relb:conjc将释放化合物relc:conjd将释放化合物reld:conje和conjh将释放化合物rele:以及，conjg将释放化合物relg:本发明中的pbd二聚体和抗体之间的特定接头优选地是细胞外稳定的。在输送或递送进入细胞之前，抗体-药物缀合物(adc)优选地是稳定的并且保持完整，即，抗体保持与药物相连。接头在靶细胞外是稳定的，并且在细胞内可以以有效速率被切割。有效的接头将：(i)保持抗体的特异性结合性质；(ii)允许缀合物或药物的特异性细胞内递送；(iii)保持稳定和完整，即，直到缀合物被递送或输送至它的靶向位点才被切割；以及(iv)保持pbd药物的细胞毒性作用、细胞杀伤作用或细胞抑制作用。可以通过标准分析技术如体外细胞毒性、质谱、hplc和分离/分析技术lc/ms测量adc的稳定性。通过酶(如组织蛋白酶)作用在连接基团上、并且特别是作用在缬氨酸-丙氨酸二肽部分上，在式conja、conjb、conjc、conjd、conje、conhf、conjg或conjh的缀合物的期望激活位点处实现了式rela、relb、relc、reld、rele或relg的化合物的递送。抗体：链间半胱氨酸残基的取代在第一方面，本发明所述缀合物的抗体包含非半胱氨酸的氨基酸对链间半胱氨酸残基的氨基酸取代。链间半胱氨酸残基天然存在的抗体通常包含两个较大的重链和两个较小的轻链。在天然全长抗体的情况下，这些链连接在一起形成“y”型蛋白质。重链和轻链包括半胱氨酸氨基酸，其可以通过二硫键彼此连接。重链通过每个链中的半胱氨酸氨基酸之间的二硫键在抗体中彼此连接。轻链也通过链中的半胱氨酸氨基酸之间的二硫键连接至重链上。这种二硫键连接通常在游离半胱氨酸氨基酸的硫醇侧链部分之间形成。在天然存在的抗体中通常参与这些链间二硫键连接的半胱氨酸氨基酸在本发明中被描述为“链间半胱氨酸残基”或“链间半胱氨酸”。例如，每个igg1同型物重链中的三个特定半胱氨酸氨基酸(“hc”-220、226和229(按照kabat的euindex编号系统))和每个轻链中的一个特定半胱氨酸('lc'-214或213)是“链间半胱氨酸”，因为它们通常参与抗体链之间的二硫键。链间半胱氨酸残基位于轻链的cl结构域中、重链的ch1结构域中和铰链区中。抗体中链间半胱氨酸残基的数目取决于抗体同型物。取代的性质如上所述，本发明所述缀合物的抗体包含非半胱氨酸的氨基酸对链间半胱氨酸残基的氨基酸取代。取代链间半胱氨酸的氨基酸通常不包含硫醇部分，并且通常是缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、其它天然存在的氨基酸，或非天然存在的氨基酸。在一些优选的实施方案中，所述氨基酸取代为缬氨酸取代链间半胱氨酸残基。在一些实施方案中，一个或多个或者所有的链间半胱氨酸被“取代”为无氨基酸；即一个或多个或者所有的链间半胱氨酸被删除并且不被其它氨基酸所代替。因此，在一些实施方案中，短语“…包含seqidno.xxx氨基酸序列的轻链，其中seqidno:xxx中yyy位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代”与“…包含seqidno.xxx氨基酸序列的轻链，其中seqidno:xxx中yyy位的半胱氨酸被删除”具有相同的含义。例如，本发明公开的seqidno.153为“包含seqidno.150氨基酸序列的轻链，其中seqidno:150中105位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代”的一个实例，其中半胱氨酸被取代为无氨基酸，即被删除。在包含以下的实施方案中：“包含seqidno.160氨基酸序列的轻链，其中seqidno:160中102位的半胱氨酸被删除”，103位的丝氨酸也优选被删除。参见例如，seqidno:163。即使没有明确说明，本发明中对于氨基酸所使用的术语“取代的”和“取代”用于表示用不同(即不相同)的氨基酸残基替换氨基酸残基(或没有氨基酸残基-即删除-如上所述)。因此，所谓的用相同的残基“替代”氨基酸残基(例如，用半胱氨酸残基取代半胱氨酸残基)不被认为是“取代的”或“取代”。如本发明所用，“由非亮氨酸的氨基酸取代亮氨酸”是指用任何非亮氨酸的氨基酸替换指定的氨基酸。其可为-例如，-asp、glu、lys、arg、his、asn、gin、ser、thr、tyr、cys、gly、ala、val、ile、phe、trp、pro,或met，但优选gly、ala、val或ile，且最优选ala。该“取代的性质”部分中的陈述适用于本发明所述的所有三个方面。保留未取代的链间半胱氨酸本发明所述缀合物的抗体保留至少一个未取代的链间半胱氨酸残基，以使药物与抗体缀合。抗体中保留的链间半胱氨酸残基的数目大于0，但小于亲本(天然)抗体中链间半胱氨酸残基的总数。因此，在一些实施方案中，该抗体具有至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个链间半胱氨酸残基。在典型的实施方案中，抗体具有偶数个链间半胱氨酸残基(例如至少两个、四个、六个或八个)。在一些实施方案中，抗体具有少于八个链间半胱氨酸残基。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体保留未取代的铰链区链间半胱氨酸。例如，在一些实施方案中，该抗体保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体的每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，该抗体的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)均具有氨基酸取代。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体保留至少一个未取代的铰链区链间半胱氨酸，例如，在一些实施方案中，该抗体保留未取代的hc226(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，该抗体保留未取代的hc229(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，每条重链刚好保留一个(即不超过一个)未取代的铰链区链间半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体对于所有铰链区链间半胱氨酸均具有缬氨酸的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，抗体在hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)处均具有缬氨酸的氨基酸取代。使用kabat的euindex编号系统所限定的实施方案在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：(i)轻链，其位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；和(ii)重链，其保留位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：(i)轻链，其链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(ii)重链，其保留未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：(i)轻链，每条轻链的位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；和(ii)重链，每条重链的位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸均被保留。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：(i)轻链，每条轻链链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(ii)重链，每条重链保留未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸，例如，缀合至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：(i)轻链，其保留位于cl结构域的未取代的链间半胱氨酸；和(ii)重链，其位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：(i)轻链，其保留未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)；和(ii)重链，其链间半胱氨酸残基hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代。在一些实施方案中，药物缀合至位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：(i)轻链，每条轻链的位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸均被保留；和(ii)重链，每条重链位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：(i)轻链，每条轻链保留未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)；和(ii)重链，每条重链的链间半胱氨酸残基hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代。在一些实施方案中，药物缀合至未取代的链间半胱氨酸，所述半胱氨酸位于cl结构域,例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。ablj在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的铰链区链间半胱氨酸；(ii)包含轻链，其位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，其保留了位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)；(ii)包含轻链，其链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，其保留了未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的铰链区链间半胱氨酸；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，每条重链保留位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)；(ii)包含轻链，每条轻链的链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，每条重链的未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)均被保留。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。abhj在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的铰链区链间半胱氨酸；(ii)包含轻链，其保留位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸；和(iii)包含重链，其位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)；(ii)包含轻链，其保留了未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)；和(iii)包含重链，其链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代。优选地，药物缀合至位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的铰链区链间半胱氨酸；(ii)轻链，每条轻链的位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸均被保留；和(iii)包含重链，每条重链的位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代基。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)；(ii)包含轻链，每条轻链的未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；和(iii)包含重链，每条重链的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代。优选地，药物缀合至位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。abbj在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，其位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，其保留了位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)中的每个均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，其链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，其保留了未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，每条重链保留位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)中的每个均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)均具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，每条重链的未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)均被保留。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)具有其中每个铰链区链间半胱氨酸均被缬氨酸取代的氨基酸取代；(ii)包含轻链，其位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，其保留了位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)具有其中hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)均被缬氨酸取代的氨基酸取代；(ii)包含轻链，其链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，其保留了未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)具有其中每个铰链区链间半胱氨酸均被缬氨酸取代的氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，每条重链保留位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)具有其中hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)均被缬氨酸取代的氨基酸取代；(ii)包含轻链，其中每条轻链的链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iii)包含重链，每条重链保留了未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。abdj在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)具有其中每个铰链区链间半胱氨酸均被缬氨酸取代的氨基酸取代；(ii)包含轻链，其保留了位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸；和(iii)包含重链，其位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)中的每个均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，其保留了未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)；和(iii)包含重链，其链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代。优选地，药物缀合至位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸，例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代；(ii)轻链，每条轻链的位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸均被保留；和(iii)包含重链，每条重链的位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)中的每个均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；和(iii)包含重链，每条重链的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代。优选地，药物缀合至位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，其保留了位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸；和(iii)包含重链，其位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)具有其中hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)均被缬氨酸取代的氨基酸取代；(ii)包含轻链，其保留了未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)；和(iii)包含重链，其链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代。优选地，药物缀合至位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)具有其中每个铰链区链间半胱氨酸均被缬氨酸取代的氨基酸取代；(ii)轻链，每条轻链的位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸均被保留；和(iii)包含重链，每条重链的位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)具有其中hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)均被缬氨酸取代的氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；和(iii)包含重链，每条重链的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代。优选地，药物缀合至位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸,例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。kabat系统与公开的序列之间的对应关系下表1示出了按照kabat的euindex编号系统并参照本发明公开的序列，特定的抗体同型物的重链恒定区和轻链恒定区中链间半胱氨酸的位置。存在于抗体或抗体片段中的每个链间半胱氨酸的位置都可被非半胱氨酸的氨基酸取代。表1使用所公开的序列限定的重链和轻链实施方案ablj重链在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110或其片段、seqidno.120或其片段、seqidno.130或其片段,或seqidno.140或其片段的氨基酸序列的重链。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸、seqidno.120中14位的半胱氨酸、seqidno.130中14位的半胱氨酸或seqidno.140中14位的半胱氨酸。abhj重链在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110或其片段的氨基酸序列的重链，其中seqidno:110中103位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。例如，seqidno.111公开了含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，其中seqidno:110中103位的半胱氨酸被丝氨酸残基取代，seqidno.112公开了含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，其中seqidno:110中103位的半胱氨酸被缬氨酸残基取代。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120或其片段的氨基酸序列的重链，其中seqidno.120中14位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130或其片段的氨基酸序列的重链,其中seqidno:130中14位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140或其片段的氨基酸序列的重链，其中seqidno:140中14位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。abbj重链在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110或其片段的氨基酸序列的重链,其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。例如，seqidno:113公开了含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸各自被丝氨酸残基取代。seqidno:114公开了含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸各自被缬氨酸残基取代。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。在一些实施方案中，seqidno.110中109位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代，且seqidno.110中112位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。在一些实施方案中，seqidno.110中112位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代，且seqidno.110中109位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120或其片段的氨基酸序列的重链，其中seqidno:120中103位、106位和109位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，seqidno:120中102位的半胱氨酸如果存在，其也被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，除了一个半胱氨酸以外，所有seqidno:120中103、106、109和102位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，seqidno:120中103、106、109或102位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。优选地，药物缀合至seqidno.120中14位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130或其片段的氨基酸序列的重链，其中seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，除了一个半胱氨酸以外，所有seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156或159位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。优选地，药物缀合至seqidno.130中14位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140或其片段的氨基酸序列的重链，其中seqidno:140中106和109位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，seqidno:140中106位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代，且seqidno:140中109位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。在一些实施方案中，seqidno:140中109位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代，且seqidno:140中106位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。优选地，药物缀合至seqidno.140中14位的半胱氨酸。abdj重链在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110或其片段的氨基酸序列的重链，其中seqidno:110中103、109和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。例如，seqidno:115公开了含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，其中seqidno:110中103、109和112位的半胱氨酸各自被丝氨酸残基取代。seqidno:116公开了含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，其中seqidno:110中103、109和112位的半胱氨酸各自被缬氨酸残基取代。在一些实施方案中，seqidno.110中109位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代，且seqidno.110中112位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。在一些实施方案中，seqidno.110中112位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代，且seqidno.110中109位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120或其片段的氨基酸序列的重链，其中seqidno:120中14、103、106和109位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，除了一个半胱氨酸以外，所有seqidno:120中103、106、109和102位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，seqidno:120中103、106、109或102位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130或其片段的氨基酸序列的重链，其中seqidno:130中14、111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，除了一个半胱氨酸以外，seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的所有半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156或159位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140或其片段的氨基酸序列的重链，其中seqidno:140中14、106和109位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，seqidno:140中106位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代，且seqidno:140中109位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。在一些实施方案中，seqidno:140中109位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代，且seqidno:140中106位的半胱氨酸如果存在，其未被取代。轻链在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含轻链，其含有seqidno.150或其片段、或seqidno.160或其片段的氨基酸序列。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含轻链，其包含seqidno.150或其片段的氨基酸序列，其中105位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。例如，seqidno.151公开了轻链，其包含seqidno.150的氨基酸序列，其中105位的半胱氨酸被丝氨酸残基取代。seqidno.152公开了轻链，其包含seqidno.150的氨基酸序列，其中105位的半胱氨酸被缬氨酸残基取代。seqidno.153公开了轻链，其包含seqidno.150的氨基酸序列，其中105位的半胱氨酸被删除。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含轻链，其包含seqidno.160或其片段的氨基酸序列，其中102位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。例如，seqidno.161公开了轻链，其包含seqidno.160的氨基酸序列，其中102位的半胱氨酸被丝氨酸残基取代。seqidno.162公开了轻链，其包含seqidno.160的氨基酸序列，其中102位的半胱氨酸被缬氨酸残基取代。seqidno.163公开了轻链，其具有seqidno.160的氨基酸序列，其中102位的半胱氨酸和103位的丝氨酸被删除。使用公开的序列限定的免疫球蛋白实施方案abljigg1在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。abljigg2在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.120中14位的半胱氨酸。abljigg3在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.130中14位的半胱氨酸。abljigg4在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.140中14位的半胱氨酸。abhjigg1在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中103位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。abhjigg2在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:120中14位和103位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。abhjigg3在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中14位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。abhjigg4在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中14位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。abbjigg1在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。在一些实施方案中，seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸被缬氨酸取代。在一些实施方案中，seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被丝氨酸取代。abbjigg2a在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:120中103位、106位和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，seqidno:120中102位的半胱氨酸也被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.120中14位的半胱氨酸。在一些实施方案中，seqidno:120中103位、106位和109位的半胱氨酸被缬氨酸取代。在一些实施方案中，seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被丝氨酸取代。abbjigg2b在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:120中14位、106位和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。在一些实施方案中，seqidno:120中102位的半胱氨酸也被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:120中103位的半胱氨酸。在一些实施方案中，seqidno:120中14位、106位和109位的半胱氨酸被缬氨酸取代。在一些实施方案中，seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被丝氨酸取代。abbjigg3在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.130中14位的半胱氨酸。在一些实施方案中，seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸各自被缬氨酸取代。在一些实施方案中，seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被丝氨酸取代。abbjigg4在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中106和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.140中14位的半胱氨酸。优选地，药物缀合至seqidno.140中14位的半胱氨酸。在一些实施方案中，seqidno:140中106和109位的半胱氨酸各自被缬氨酸取代。在一些实施方案中，seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被丝氨酸取代。abdjigg1在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中103、109和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。abdjigg2在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.120的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:120中14、103、106和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。abdjigg3在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中14、111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。abdjigg4在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中14、106和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。抗体：kabateu残基234和/或235的取代在第二方面，本发明所述缀合物的抗体包含重链，其在234位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有取代和/或在235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有取代。意料不到地发现，与包含抗体但缺乏特异性突变的相同adc相比，其中具有这些取代中的一个或优选两个的抗体具有改善的耐受性和增加的血清半衰期。在kabateu234/235处的取代hezareh,m.等人，journalofvirology,vol.75,no.24,pp.12161–12168(2001)公开了包含重链的igg1抗体变体，其中kabateu234的亮氨酸残基和kabateu235的亮氨酸残基均被丙氨酸取代；该抗体在该参考文献中被描述为“igg1b12(l234a,l235a)”。hazareh等人并没有公开作为adc一部分的igg1b12(l234a,l235a)。hazareh等人报道，引入l234a/l235a双重突变导致fc(γ)r和c1q蛋白的抗体结合完全丧失，从而消除了抗体依赖性细胞毒性(adcc)和补体依赖性细胞毒性(cdc)。wines,b.d.等人以及共同作者hazareh等人，journalofimmmunology,vol.164,pp.5313-5318(2000)也描述了l234a/l235a双重变体。作者报道，l234a/l235a双重变体略微降低了(<25％)抗体与fcrn受体的结合。已知fcrn受体在抗体再循环中具有重要作用，其中增加的抗体/fcrn亲和力据报道能够延长体内抗体半衰期并改善抗肿瘤活性(参见zalevsky,j.,naturebiotechnology28,157–159(2010)[doi:10.1038/nbt.1601])。然而，根据fcrn亲和力降低的程度，hazareh等作者得出结论，l234a/l235a双重突变预计不会显著降低抗体的血清半衰期。与从以上公开得到的预期相反，已经发现，与包含无突变抗体但其它方面相同的adc相比，本发明公开的包含在234和235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有取代的重链的adc实际上具有增加的血清半衰期。此外，与包含无突变抗体但其它方面相同的adc相比，包含在234位和235位(根据euindex编号系统)的残基具有取代的重链的adc也表现出改善的耐受性/降低的毒性。使用kabat的euindex编号系统限定的实施方案因此，在第二方面，本发明所述缀合物的抗体包含在234位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有取代和/或在235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有取代的重链。优选地，234和235位的残基两者(按照kabat的euindex编号系统)被任何其它氨基酸所取代。在一些实施方案中，所述抗体为igg1同型物，且234位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)被非亮氨酸的氨基酸所取代。在一些实施方案中，所述抗体为igg3同型物，且234位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)被非亮氨酸的氨基酸所取代。在一些实施方案中，所述抗体为igg4同型物，且235位的亮氨酸(按照kabat的euindex编号系统)被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。kabat系统与公开的序列之间的对应关系下表2示出了按照kabat的euindex编号系统并参照本发明公开的序列，特定的抗体同型物的重链恒定区中对应残基的位置。表2使用公开的序列限定的免疫球蛋白实施方案在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，其中117位的亮氨酸和/或118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，117和118位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，其中164位的亮氨酸和/或165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，164和165位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，其中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。抗体：链间半胱氨酸残基的取代与kabateu残基234和/或235的取代的组合可以有利地在相同抗体中将第一方面中所述的修饰与第二方面中所述的修饰组合。因此，在第三方面，本发明所述缀合物的抗体:(1)包含一个或多个链间半胱氨酸残基被非半胱氨酸的氨基酸取代并保留至少一个未取代的链间半胱氨酸残基，以使药物与抗体缀合；和(2)包含其中234位(按照kabat的euindex编号系统)的残基和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸(即与“野生型”序列中不同的氨基酸)所取代的重链。使用kabateu编号限定的实施方案ablj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的铰链区链间半胱氨酸；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；(iii)包含重链，每条重链保留位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)；(ii)包含轻链，每条轻链的链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；(iii)包含重链，每条重链的未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸取代。优选地，234和235位的残基两者(按照kabat的euindex编号系统)均被取代。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸，例如，至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。abhj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的铰链区链间半胱氨酸；(ii)轻链，每条轻链的位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸均被保留；(iii)包含重链，每条重链的位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代基；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)保留未取代的hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)；(ii)包含轻链，每条轻链的未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；(iii)包含重链，每条重链的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iv)包含各自在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸取代的重链。优选地，234和235位的残基两者(按照kabat的euindex编号系统)均被取代。优选地，药物缀合至未取代的链间半胱氨酸，所述半胱氨酸位于cl结构域，例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。abbj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的位于cl结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代；(iii)包含重链，每条重链保留位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)中的每个均被氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的链间半胱氨酸残基κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；(iii)包含重链，每条重链的未取代的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；和(iv)包含各自在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸取代的重链。优选地，234和235位的残基两者(按照kabat的euindex编号系统)均被取代。优选地，药物缀合至位于ch1结构域中的未取代的链间半胱氨酸，例如，至hc220(按照kabat的euindex编号系统)。abdj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)每个铰链区链间半胱氨酸均具有氨基酸取代；(ii)轻链，每条轻链的位于cl结构域中的未取代的链间半胱氨酸均被保留；(iii)包含重链，每条重链的位于ch1结构域中的链间半胱氨酸残基具有氨基酸取代基；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有氨基酸取代。例如，在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体：(i)hc226和hc229(按照kabat的euindex编号系统)中的每个均被氨基酸取代；(ii)包含轻链，每条轻链的未取代的链间半胱氨酸κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)均被保留；(iii)包含重链，每条重链的链间半胱氨酸hc220(按照kabat的euindex编号系统)具有氨基酸取代；和(iv)包含重链，每条重链在234位(按照kabat的euindex编号系统)和/或235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基被任何其它氨基酸取代的。优选地，234和235位的残基两者(按照kabat的euindex编号系统)均被取代。优选地，药物缀合至未取代的链间半胱氨酸，所述半胱氨酸位于cl结构域，例如，缀合至κlc214或λlc213(按照kabat的euindex编号系统)。使用所公开的序列限定的实施方案ablj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中117位的亮氨酸和/或118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。优选地，117和118位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中164位的亮氨酸和/或165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno.130中14位的半胱氨酸。优选地，164和165位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno.140中14位的半胱氨酸。abhj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中103位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中117位的亮氨酸和/或118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。优选地，117和118位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中14位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中164位的亮氨酸和/或165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。优选地，164和165位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中14位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。abbj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中117位的亮氨酸和/或118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。优选地，117和118位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中164位的亮氨酸和/或165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno.130中14位的半胱氨酸。优选地，164和165位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中106和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸.优选地，药物缀合至seqidno.140中14位的半胱氨酸。abdj(lala)在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:110中103、109和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中117位的亮氨酸和/或118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。优选地，117和118位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:130中14、111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中164位的亮氨酸和/或165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。优选地，164和165位的亮氨酸均被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，和含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链；其中seqidno:140中14、106和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代，如丙氨酸。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。缀合物/抗体性质最大耐受剂量(mtd)已发现本发明所述缀合物在体内疾病模型中具有良好的耐受性，其能够在接受该缀合物的受试者中减少副作用。因此，在一些实施方案中，相比于除了药物在非特异性位点处与抗体相连外其它方面相同的缀合物，本发明所述缀合物具有更高的mtd。mtd通常在动物如小鼠(例如，小家鼠)、大鼠(例如，褐鼠)或猴(例如，食蟹猴)中进行测试。在一些实施方案中，本发明所述缀合物在以单次剂量递送时在大鼠中的mtd为至少1mg/kg，例如，在以单次剂量递送时为至少1.2mg/kg、至少1.4mg/kg、至少1.6mg/kg、至少1.8mg/kg、至少2.0mg/kg、至少2.2mg/kg、至少2.4mg/kg、至少2.6mg/kg、至少2.8mg/kg、至少3.0mg/kg、至少4.0mg/kg或至少5.0mg/kg。治疗指数在一些实施方案中，相比于其它方面相同但为非位点特异性的缀合物，本发明所述的位点特异性缀合物具有改善的治疗指数。在一些实施方案中，本发明所述的位点特异性缀合物的治疗指数比其它方面相同但为非位点特异性的缀合物至少高2％。即，如果非位点特异性缀合物的治疗指数为100:1，则位点特异性缀合物的治疗指数为至少102:1。在一些实施方案中，本发明所述的位点特异性缀合物的治疗指数比其它方面相同但为非位点特异性的缀合物至少高5％，例如，比其它方面相同但为非位点特异性的缀合物至少高5％、至少高7％、至少高10％、至少高12％、至少高15％、至少高20％、至少高25％、至少高30％、至少高40％、至少高50％、至少高70％、至少高100％、至少高150％或至少高200％。全身性毒性strop等人，chemistry&biology20,161-167于2013年2月21日报道了，药物在抗体上的缀合位点可影响adc的稳定性和药代动力学。将本发明新描述的位点特异性adc的相对全身毒性与已知类型的位点特异性adc的相对全身毒性进行比较-参见实施例7和图1。与已知的位点特异性adc相反，未观察到本发明新描述的位点特异性adc诱导了显著的全身毒性。抗体亲和力在一些实施方案中，与其它方面相同但为非位点特异性的缀合物相比，位点特异性缀合物对同源抗原具有相同的亲和力。在一些实施方案中，与其它方面相同但为非位点特异性的缀合物相比，位点特异性缀合物对同源抗原具有更大的亲和力。在一些实施方案中，位点特异性缀合物结合同源抗原的解离常数(kd)为至少10-6m，如至少5x10-7m、至少10-7m、至少5x10-8m、至少10-9m，如至少5x10-10m、至少10-10m、至少5x10-11m、至少10-11m、至少5x10-12m、至少10-12m、至少5x10-13m、至少10-13m、至少5x10-14m、至少10-14m、至少5x10-15m或至少10-15m。在一个实施方案中，位点特异性缀合物竞争性抑制同源抗原与其它方面相同但为非位点特异性的缀合物的体内和/或体外结合。如本发明所用，“结合[抗原x]”用于表示抗体以比非特异性配体如牛血清白蛋白(bsa，genbank登录号caa76847，版本号caa76847.1gi:3336842，记录更新日期：2011年1月7日，02:30pm)更高的亲和力结合[抗原x]。在一些实施方案中，当在生理条件下测量时，抗体结合[抗原x]的缔合常数(ka)为抗体与bsa的缔合常数的至少2、3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105或106倍。本发明的抗体通常能够以高亲和力结合[抗原x]。例如，在一些实施方案中，抗体结合[抗原x]的kd可为小于或等于约10-6m，如1x10-6、10-7、10-8、10-9,10-10、10-11、10-12、10-13或10-14m。有效剂量在一些实施方案中，位点特异性缀合物的ec50小于35ng/ml，如小于30ng/ml、小于25ng/ml、小于20ng/ml或小于15ng/ml。在一些实施方案中，位点特异性缀合物的ec50不高于其它方面相同但为非位点特异性的缀合物。在一些实施方案中，位点特异性缀合物ec50比其它方面相同但为非位点特异性的缀合物至少低2ng/ml，例如，至少低5ng/ml、至少低10ng/ml、至少低15ng/ml、至少低20ng/ml、至少低25ng/ml或至少低30ng/ml。易于制造本发明新描述的位点特异性adc的实施例能够简化adc制造过程。例如，在如junutula等人，naturebiotechnology,vol.26,no.8,pp.925-932中所述的半胱氨酸工程化的igg版本中，将额外的半胱氨酸工程化到igg1中，以允许在工程化的半胱氨酸处发生位点特异性缀合。当在哺乳动物细胞中重组表达这种半胱氨酸工程化的igg时，工程化的半胱氨酸通常用其它含巯基的分子如gsh、半胱氨酸等封端。为了释放工程化的半胱氨酸以进行缀合，分子必须被还原。这通常也将还原重链和轻链之间的链间二硫键，以及铰链区中的二硫键。不希望还原天然的链间半胱氨酸，因为药物缀合也可以发生在这些天然半胱氨酸上。因此，在工程化到抗体中的半胱氨酸可以与药物缀合之前，抗体分子必须被再氧化以重新建立这些天然链间二硫键。相比之下，本发明具体考虑了这样的实施方案，其中抗体仅包含两个适于缀合的链间半胱氨酸(例如每条重链上一个)，而天然抗体中存在的其它链间半胱氨酸残基已被非半胱氨酸的氨基酸取代。这种形式能够省略上述复合-还原-再氧化的过程。相反，接下来可进行直接的还原-缀合过程。这是可能的，因为本发明所述的位点特异性抗体形式通常不包含最终不会与药物结合的链间半胱氨酸。例如，在优选的实施方案中，位点特异性抗体仅包含两个适于缀合的链间半胱氨酸(例如，每条重链上一个)。因此，在初始还原步骤之后，不需要再次氧化抗体分子。而是用还原剂例如tcep还原分子，其还原了(两个)保留的链间半胱氨酸(其他链间半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代)。然后可以将还原的半胱氨酸巯基部分缀合到药物-接头。在仅有两个链间半胱氨酸的优选实施方案中，不可能产生具有dar3或更高的igg种类。这会是有利的，因为更高的dar种类可造成adc的毒性-参见jununtula等人，(naturebiotech26_925-932(2008))。本发明所述的位点特异性adc也避免了其它可能的制备问题。例如，在通过稳定转染的中国仓鼠卵巢(cho)细胞分泌的半胱氨酸工程化的igg的分析中，观察到存在三轻链抗体(3lc)；3lc种类似乎是在额外的轻链与被工程化到igg中的另外的半胱氨酸之间形成的二硫键的产物(gomez等人，biotechnol.bioeng.105(4)_748-60(2010)；gomez等人，biotechnol.prog.26(5)_1438-1445(2010))。本发明描述的位点特异性adc在轻链中没有插入半胱氨酸，因此不会形成污染的3lc种类。终末半衰期在一些实施方案中，相比于其它方面相同但缺少234/235取代的缀合物，其中抗体包含在234位(按照kabat的euindex编号系统)的残基和/或在235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有取代的重链的缀合物具有改善的终末半衰期。可如本发明实施例6中所述测量终末半衰期。因此，在一些实施方案中，其中抗体包含在234位(按照kabat的euindex编号系统)的残基和/或在235位(按照kabat的euindex编号系统)的残基具有取代的重链的缀合物的半衰期为其它方面相同但缺少234/235取代的缀合物的半衰期的至少110％；例如，为其它方面相同但缺少234/235取代的缀合物的半衰期的至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％。----------------------------------------------抗原结合本发明所述缀合物的抗体为结合psma的抗体(ab)。即，本发明所述的缀合物为包含特异性结合至psma的抗体的缀合物。如本发明所用，psma是指前列腺特异性膜抗原。在一个实施方案中，psma多肽对应于genbank登录号aaa60209，版本号aaa60209.1gi:190664，记录更新日期：2010年6月23日08:48am。在一个实施方案中，编码psma多肽的核酸对应于genbank登录号m99487，版本号m99487.1gi:190663，记录更新日期：2010年6月23日08:48am。在一方面，该抗体为结合psma的抗体，所述抗体包含vh结构域，该vh结构域具有序列seqidno.1、3、5、7、8、9、10、21、22、23、24、25、26或27中的任一个。该抗体还可包含vl结构域。在一些实施方案中，该抗体还包含vl结构域，该vl结构域具有序列seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17、18、31、32、33、34、35、36或37中的任一个。在一些实施方案中，该抗体包含与vl结构域配对的vh结构域，所述vh和vl结构域具有选自以下的序列：seqidno.1，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；seqidno.3，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；seqidno.5，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；seqidno.7，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；seqidno.8，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；seqidno.9，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；或seqidno.10，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对。例如，seqidno.1与seqidno.2配对，seqidno.3与seqidno.4配对，seqidno.5与seqidno.6配对，seqidno.7与seqidno.11配对，seqidno.7与seqidno.12配对，seqidno.7与seqidno.13配对，seqidno.7与seqidno.14配对，seqidno.7与seqidno.15配对，seqidno.7与seqidno.16配对，seqidno.7与seqidno.17配对，seqidno.7与seqidno.18配对，seqidno.8与seqidno.11配对，seqidno.8与seqidno.12配对，seqidno.8与seqidno.13配对，seqidno.8与seqidno.14配对，seqidno.8与seqidno.15配对，seqidno.8与seqidno.16配对，seqidno.8与seqidno.17配对，seqidno.8与seqidno.18配对，seqidno.9与seqidno.11配对，seqidno.9与seqidno.12配对，seqidno.9与seqidno.13配对，seqidno.9与seqidno.14配对，seqidno.9与seqidno.15配对，seqidno.9与seqidno.16配对，seqidno.9与seqidno.17配对，seqidno.9与seqidno.18配对，seqidno.10与seqidno.11配对，seqidno.10与seqidno.12配对，seqidno.10与seqidno.13配对，seqidno.10与seqidno.14配对，seqidno.10与seqidno.15配对，seqidno.10与seqidno.16配对，seqidno.10与seqidno.17配对或seqidno.10与seqidno.18配对。在一些实施方案中，该抗体包含vh结构域，其与vl结构域配对，该vh和vl结构域具有选自以下的序列：seqidno.21，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；seqidno.22，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；seqidno.23，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；seqidno.24，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；seqidno.25，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；seqidno.26，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；和seqidno.27，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对。例如，seqidno.21与seqidno.31配对，seqidno.21与seqidno.32配对，seqidno.21与seqidno.33配对，seqidno.21与seqidno.34配对，seqidno.21与seqidno.35配对，seqidno.21与seqidno.36配对，seqidno.21与seqidno.37配对，seqidno.22与seqidno.31配对，seqidno.22与seqidno.32配对，seqidno.22与seqidno.33配对，seqidno.22与seqidno.34配对，seqidno.22与seqidno.35配对，seqidno.22与seqidno.36配对，seqidno.22与seqidno.37配对，seqidno.23与seqidno.31配对，seqidno.23与seqidno.32配对，seqidno.23与seqidno.33配对，seqidno.23与seqidno.34配对，seqidno.23与seqidno.35配对，seqidno.23与seqidno.36配对，seqidno.23与seqidno.37配对，seqidno.24与seqidno.31配对，seqidno.24与seqidno.32配对，seqidno.24与seqidno.33配对，seqidno.24与seqidno.34配对，seqidno.24与seqidno.35配对，seqidno.24与seqidno.36配对，seqidno.24与seqidno.37配对，seqidno.25与seqidno.31配对，seqidno.25与seqidno.32配对，seqidno.25与seqidno.33配对，seqidno.25与seqidno.34配对，seqidno.25与seqidno.35配对，seqidno.25与seqidno.36配对，seqidno.25与seqidno.37配对，seqidno.26与seqidno.31配对，seqidno.26与seqidno.32配对，seqidno.26与seqidno.33配对，seqidno.26与seqidno.34配对，seqidno.26与seqidno.35配对，seqidno.26与seqidno.36配对，seqidno.26与seqidno.37配对，seqidno.27与seqidno.31配对，seqidno.27与seqidno.32配对，seqidno.27与seqidno.33配对，seqidno.27与seqidno.34配对，seqidno.27与seqidno.35配对，seqidno.27与seqidno.36配对，或seqidno.27与seqidno.37配对。vh和vl结构域可配对以形成结合psma的抗体抗原结合位点。在一些实施方案中，该抗体为完整抗体，其包含与vl结构域配对的vh结构域，该vh和vl结构域具有选自以下的序列：seqidno.1，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；seqidno.3，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；seqidno.5，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；seqidno.7，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；seqidno.8，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；seqidno.9，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对；或seqidno.10，其与seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17或18中任一个配对。例如，seqidno.1与seqidno.2配对，seqidno.3与seqidno.4配对，seqidno.5与seqidno.6配对，seqidno.7与seqidno.11配对，seqidno.7与seqidno.12配对，seqidno.7与seqidno.13配对，seqidno.7与seqidno.14配对，seqidno.7与seqidno.15配对，seqidno.7与seqidno.16配对，seqidno.7与seqidno.17配对，seqidno.7与seqidno.18配对，seqidno.8与seqidno.11配对，seqidno.8与seqidno.12配对，seqidno.8与seqidno.13配对，seqidno.8与seqidno.14配对，seqidno.8与seqidno.15配对，seqidno.8与seqidno.16配对，seqidno.8与seqidno.17配对，seqidno.8与seqidno.18配对，seqidno.9与seqidno.11配对，seqidno.9与seqidno.12配对，seqidno.9与seqidno.13配对，seqidno.9与seqidno.14配对，seqidno.9与seqidno.15配对，seqidno.9与seqidno.16配对，seqidno.9与seqidno.17配对，seqidno.9与seqidno.18配对，seqidno.10与seqidno.11配对，seqidno.10与seqidno.12配对，seqidno.10与seqidno.13配对，seqidno.10与seqidno.14配对，seqidno.10与seqidno.15配对，seqidno.10与seqidno.16配对，seqidno.10与seqidno.17配对或seqidno.10与seqidno.18配对。在一些实施方案中，所述抗体为完整抗体，其包含与vl结构域配对的vh结构域，该vh和vl结构域具有选自以下的序列：seqidno.21，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；seqidno.22，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；seqidno.23，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；seqidno.24，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；seqidno.25，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；seqidno.26，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对；和seqidno.27，其与seqidno.31、32、33、34、35、36或37中任一个配对。例如，seqidno.21与seqidno.31配对，seqidno.21与配对seqidno.32，seqidno.21与seqidno.33配对，seqidno.21与seqidno.34配对，seqidno.21与seqidno.35配对，seqidno.21与seqidno.36配对，seqidno.21与seqidno.37配对，seqidno.22与seqidno.31配对，seqidno.22与seqidno.32配对，seqidno.22与seqidno.33配对，seqidno.22与seqidno.34配对，seqidno.22与seqidno.35配对，seqidno.22与seqidno.36配对，seqidno.22与seqidno.37配对，seqidno.23与seqidno.31配对，seqidno.23与seqidno.32配对，seqidno.23与seqidno.33配对，seqidno.23与seqidno.34配对，seqidno.23与seqidno.35配对，seqidno.23与seqidno.36配对，seqidno.23与seqidno.37配对，seqidno.24与seqidno.31配对，seqidno.24与seqidno.32配对，seqidno.24与seqidno.33配对，seqidno.24与seqidno.34配对，seqidno.24与seqidno.35配对，seqidno.24与seqidno.36配对，seqidno.24与seqidno.37配对，seqidno.25与seqidno.31配对，seqidno.25与seqidno.32配对，seqidno.25与seqidno.33配对，seqidno.25与seqidno.34配对，seqidno.25与seqidno.35配对，seqidno.25与seqidno.36配对，seqidno.25与seqidno.37配对，seqidno.26与seqidno.31配对，seqidno.26与seqidno.32配对，seqidno.26与seqidno.33配对，seqidno.26与seqidno.34配对，seqidno.26与seqidno.35配对，seqidno.26与seqidno.36配对，seqidno.26与seqidno.37配对，seqidno.27与seqidno.31配对，seqidno.27与seqidno.32配对，seqidno.27与seqidno.33配对，seqidno.27与seqidno.34配对，seqidno.27与seqidno.35配对，seqidno.27与seqidno.36配对或seqidno.27与seqidno.37配对。在一些实施方案中，该抗体与atcc登录号hb-12126的杂交瘤分泌的抗体竞争结合psma。在另一方面，该抗体与atcc登录号hb-12109的杂交瘤分泌的抗体竞争结合psma。在一个实施方案中，该抗体结合psma的缔合常数(ka)低于由杂交瘤分泌的抗体的不少于2倍、5倍或10倍。在一方面，该抗体为杂交瘤分泌的抗体。在一个实施方案中，杂交瘤为atcc登录号hb-12126。在一方面，该抗体为本发明所述的抗体，其根据以下被修饰(或进一步修饰)。在一些实施方案中，该抗体为本发明所述抗体的人源化、去免疫化或表面重建的形式。一些实施方案下面列出了一些具体考虑的实施例。链间半胱氨酸残基的取代ablj-psmaigg1本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.110；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151、seqidno.152、seqidno.153、seqidno.161、seqidno.162或seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.110；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.110；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.152；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.110；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.153；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.110；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.161；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.110；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.162；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域，本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.110；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。abhj-psmaigg1本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中103位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸,seqidno:160中102位的半胱氨酸。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.111；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.112；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。abbj-psmaigg1本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸，优选地，seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸被缬氨酸取代。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.113；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151、seqidno.152、seqidno.153、seqidno.161、seqidno.162或seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.113；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.113；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.152；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.113；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.153；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.113；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.161；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.113；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.162；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.113；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.114；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151、seqidno.152、seqidno.153、seqidno.161、seqidno.162或seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.114；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.114；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.152；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.114；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.153；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.114；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.161；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.114；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.162；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.114；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中109位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代且seqidno:110中112位的半胱氨酸未被取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno.110中103和112位的半胱氨酸。优选地，seqidno.110中109位的半胱氨酸被缬氨酸取代。本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中112位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代且seqidno:110中109位的半胱氨酸未被取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:110中103和109位的半胱氨酸。优选地，seqidno.110中112位的半胱氨酸被缬氨酸取代。abdj-psmaigg1本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中103、109和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸。优选地，seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸被缬氨酸取代。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.115；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.116；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代，且seqidno:110中103位的半胱氨酸未被取代。优选地，药物缀合至：(i)seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸；和(ii)seqidno:110中103位的半胱氨酸。优选地，seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸被缬氨酸取代。本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中103和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代且seqidno.110中109位的半胱氨酸未被取代。优选地，药物缀合至：(i)seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸；和(ii)seqidno:110中109位的半胱氨酸。优选地，seqidno.110中112位的半胱氨酸被缬氨酸取代。本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中103和109位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代，且seqidno.110中112位的半胱氨酸未被取代。优选地，药物缀合至：(i)seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸；和(ii)seqidno:110中112位的半胱氨酸。优选地，seqidno.110中109位的半胱氨酸被缬氨酸取代。-----------------------------------kabateu残基234和/或235的取代本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno.110的117位的亮氨酸和/或seqidno.110的118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.1101的氨基酸序列的重链；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.1102的氨基酸序列的重链；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.1103的氨基酸序列的重链；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.1104的氨基酸序列的重链；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.1105的氨基酸序列的重链；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：含有seqidno.1106的氨基酸序列的重链；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.130的氨基酸序列的重链、轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno.130中164位的亮氨酸和/或seqidno.130中165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.131；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.132；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.133；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.134；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.135；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.136；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.140的氨基酸序列的重链、轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中115位的亮氨酸ofseqidno.140被非亮氨酸的氨基酸所取代。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.141；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.142；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.143；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.144；轻链；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。-----------------------------------链间半胱氨酸残基的取代与kabateu残基234和/或235的取代的组合ablj(lala)igg1本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno.110的117位的亮氨酸和/或seqidno.110的118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1101、seqidno.1102、seqidno.1103、seqidno.1104、seqidno.1105、seqidno.1106；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151、seqidno.152、seqidno.153、seqidno.161、seqidno.162或seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1103；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含seqidno.1103的氨基酸序列；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.152；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含seqidno.1103的氨基酸序列；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.153；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含seqidno.1103的氨基酸序列；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.161；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含seqidno.1103的氨基酸序列；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.162；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含seqidno.1103的氨基酸序列；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。abhj(lala)igg1本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中103位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno.110的117位的亮氨酸和/或seqidno.110的118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1111；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1112；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1113；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1114；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1115；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1116；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1121；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1122；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1123；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1124；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1125；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1126；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。abbj(lala)igg1本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno.110的117位的亮氨酸和/或seqidno.110的118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。优选地，药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。优选地，seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸被缬氨酸取代。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1131、seqidno.1132、seqidno.1133、seqidno.1134、seqidno.1135、seqidno.1136；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151、seqidno.152、seqidno.153、seqidno.161、seqidno.162或seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1133；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1133；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.152；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1133；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.153；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1133；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.161；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1133；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.162；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1133；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1141、seqidno.1142、seqidno.1143、seqidno.1144、seqidno.1145、seqidno.1146；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151、seqidno.152、seqidno.153、seqidno.161、seqidno.162或seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1143；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1143；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.152；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1143；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.153；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1143；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.161；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1143；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.162；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1143；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.163；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。abdj591igg1本发明所述缀合物的抗体包含含有seqidno.110的氨基酸序列的重链、含有seqidno.150或seqidno.160的氨基酸序列的轻链、具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其中seqidno:110中103、109和112位的半胱氨酸各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；且其中seqidno.110的117位的亮氨酸和/或seqidno.110的118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。优选地，药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸。优选地，seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸被缬氨酸取代。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1151；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1152；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1153；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1154；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1155；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1156；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.116；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1161；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1162；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1163；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1164；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1165；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。本发明所述缀合物的抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1166；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。定义免疫球蛋白(ig)分子中氨基酸位置的编号本发明使用的氨基酸的编号是根据kabat等人(1991,nihpublication91-3242,nationaltechnicalinformationservice,springfield,va，以下称为"kabat")中所述的euindex编号系统。“kabat”中所述的“euindex”是指如上述kabat等人所述的人igg1eu抗体的残基编号。在例如igg2、igg3和igg4(或igg1、igg2、igd、ige、igm等)中存在取代的情况下，本领域技术人员可以容易地使用序列比对程序，例如ncbi(http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/blast.cgi)以使序列与igg1对齐以确定所需同种型的哪些残基对应于本发明所述的kabat位置。抗体所用术语"抗体"涵盖任何包含抗体抗原结合位点的(例如，由成对的vh结构域和vl结构域形成)的分子因此，例如，术语“抗体”涵盖单克隆抗体(包括完整单克隆抗体)、多克隆抗体、由至少两个不同表位结合片段形成的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体、单链抗体(如与ch3融合的scfv)、表现出所需生物活性的抗体片段(如抗原结合部分；例如微抗体)和抗独特型(抗-id)抗体、胞内抗体和上述任何一种的表位结合片段，只要它们具有所需的生物活性，例如，结合同源抗原的能力。抗体可能是鼠、人、人源化、嵌合或衍生自其他物种。在一个实施方案中，抗体是融合到ch3结构域的单链fv抗体(scfv-ch3)。在一个实施方案中，抗体是融合到fc区的单链fv抗体(scfv-fc)。在一个实施方案中，抗体是微抗体。抗体是由能够识别和结合特异性抗原的免疫系统产生的蛋白质(janeway,c.,travers,p.,walport,m.,shlomchik(2001)immunobiology,5thed.,garlandpublishing,newyork)。靶标抗原通常具有多个结合位点，也被称为表位，其由多重抗体上的cdr识别。特异性结合不同的表位每种抗体具有不同的结构。因此，一种抗原可以具有多于一种的对应抗体。抗体包括完整的免疫球蛋白分子或完整的免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含免疫特异性结合感兴趣的抗原或其一部分的抗原结合位点的分子，该靶标包括但不限于癌细胞或产生与自身免疫疾病相关的自身免疫抗体的细胞。特别地，抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性片段，即含有至少一个抗原结合位点的分子。抗体可以是任何同种型(如igg、ige、igm、gd和iga)、类(如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)或亚类、或同种异型(例如人g1m1、g1m2、g1m3、非g1m1[除了g1m1以外的任何同种异型]、g1m17、g2m23、g3m21、g3m28、g3m11、g3m5、g3m13、g3m14、g3m10、g3m15、g3m16、g3m6、g3m24、g3m26、g3m27、a2m1、a2m2、km1、km2和km3)。免疫球蛋白可以衍生自任何物种，包括人类、鼠或兔子来源。本发明的“完整抗体”是包含vl结构域和vh结构域以及轻链恒定结构域(cl)和重链恒定结构域ch1、ch2和ch3的抗体。恒定结构域可以是天然的序列恒定结构域(例如，人类天然序列恒定结构域)或它的氨基酸序列变体。完整抗体可以具有一种或多种“效应子功能”，其是指由抗体的fc区(天然序列fc区或氨基酸序列变体fc区)引起的生物活性。抗体效应子功能的实例包括c1q结合；补体依赖的细胞毒性；fc受体结合；抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(adcc)；吞噬作用；和细胞表面受体(如b细胞受体和bcr)的下调。抗体重链恒定区或其一部分术语“抗体重链恒定区”、“fc区”、“fc结构域”和“fc”如本发明所用，是指与通过木瓜蛋白酶消化igg分子获得的可结晶片段相关的抗体分子部分。如本发明所用，术语“fc区”、“fc结构域”和“fc”涉及除免疫球蛋白结构域第一恒定区之外的抗体的恒定区，并且还涉及该区域的各部分，因此fc是指lga、lgd和lgg的最后两个免疫球蛋白结构域恒定区，以及lge和lgm的最后三个免疫球蛋白结构域恒定区，以及这些结构域的灵活铰链区n末端，或其各部分。对于igg和igg，fc可以包括j链。对于lgg，fc包含免疫球蛋白结构域cy2和cy3(cγ2和cγ3)以及cy1(cγ1)和cy2(cγ2)之间的铰链区。尽管fc区的边界可以变化，但是人igg重链fc区通常被定义为在其羧基末端包含残基c226或p230(根据上文kabat等人所述的euindex的编号系统编号)。通常，fc结构域包含人igg1恒定结构域的大约氨基酸残基236至约447。fc多肽可以指独立的该区域，或者在抗体中的该区域、或其抗原结合部分，或fc融合蛋白。“完整重链恒定区”包含fc区，并且还包含igg重链的ch1结构域和铰链以及ch2和ch3(以及任选地，lga和lge的ch4)结构域。“铰链区”如本发明所用，通常定义为从人类igg1的glu216延伸至pro230(burton，1985，malec.lmmunol.22：161-206)，并且是指包含ch1结构域的c-末端部分和ch2结构域的n末端部分的igg分子的部分。在美国专利6,165,476中，在第4栏第54行至第5栏第15行的表格中提供了人igg1、igg2、igg2和igg4和鼠igg1和igg2a的示例性铰链区，其也在例如janeway等人，1999，immunology：theimmunesysteminhealth和disease，第4版(elsevierscienceltd。)；bloom等人，1997,proteinscience6:407-415；humphreys等人，1997,j.lmmunol.methods209:193-202中有所说明。通过将形成链间s-s键的第一个和最后一个半胱氨酸残基置于相同位置将其他lgg同种型的铰链区可以与lgg1序列对齐。fc区的“下铰链区”通常被定义为紧邻c末端的残基延伸至铰链区，即fe区的残基233至239。如本发明所用的术语“lgg铰链-fc区”或“铰链-fc片段”，指铰链区(大约残基216-230)和fc区(残基231-447)c末端(通向那里)。术语“片段”用于描述短于本发明公开的全长序列的序列部分。优选地，包含本发明所公开的“片段”的抗体保留了结合靶标抗原的能力，最优选地，与除了包含本发明公开的全长序列以外在其他方面相同的抗体相比，具有约70％或更多的特异性结合活性(例如约10％或更多、50％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多的结合活性)。在一些实施方案中，特异性结合活性是体外的。有时通过体外同质测定或体外异质测定来定量特异性结合活性。在一些实施方案中，特异性结合活性是体内的，而有时，特异性结合活性是原位确定的。在一些实施方案中，“片段”长度为至少50个氨基酸，如长度为至少75个、至少100个、至少150个、至少200个、至少250个或至少300个氨基酸。序列修饰本发明公开的抗体重链可变区和/或轻链可变区的序列可以通过取代、插入或缺失来修饰。与本发明所述序列基本相同的氨基酸序列包括包含保守氨基酸取代以及氨基酸缺失和/或插入的序列。保守氨基酸取代是指通过第二个氨基酸替换第一个氨基酸，所述第二个氨基酸具有与第一个氨基酸相似的化学和/或物理性质(例如电荷、结构、极性、疏水性/亲水性)。优选的保守取代是其中一个氨基酸被取代为以下所示氨基酸组中的另一个：·具有极性侧链的氨基酸(asp、glu、lys、arg、his、asn、gin、ser、thr、tyr和cys)·具有非极性侧链的氨基酸(gly、ala、val、leu、ile、phe、trp、pro和met)·具有脂族侧链的氨基酸(gly、ala、val、leu、ile)·具有环状侧链的氨基酸(phe、tyr、trp、his、pro)·具有芳族侧链的氨基酸(phe、tyr、trp)·具有酸性侧链的氨基酸(asp、glu)·具有碱性侧链的氨基酸(lys、arg、his)·具有酰胺侧链的氨基酸(asn、gln)·具有羟基侧链的氨基酸(ser、thr)·具有含硫侧链的氨基酸(cys、met),·中性、弱疏水性氨基酸(pro、ala、gly、ser、thr)·亲水性、酸性氨基酸(gin、asn、glu、asp)和·疏水性氨基酸(leu、ile、val)尤其优选的保守氨基酸取代组为：val-leu-ile、phe-tyr、lys-arg、ala-val和asn-gln。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含与本发明所述的重链具有80％或更多的氨基酸序列同一性的重链(例如，约85％或更多、86％或更多、87％或更多、88％或更多、89％或更多、90％或更多、91％或更多、92％或更多、93％或更多、94％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多、99％或更多的序列同一性)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含的轻链与本发明所述的轻链具有80％或更多的氨基酸序列同一性(例如，约85％或更多、86％或更多、87％或更多、88％或更多、89％或更多、90％或更多、91％或更多、92％或更多、93％或更多、94％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多、99％或更多的序列同一性)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含重链，其氨基酸序列与本发明所述的重链氨基酸序列相同，除了其相对于本发明所述的重链的氨基酸序列包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸修饰(例如，取代、插入和/或缺失)。在一些实施方案中，本发明所述缀合物的抗体包含轻链，其氨基酸序列与本发明所述的轻链的氨基酸序列相同，除了其相对于本发明所述的轻链的氨基酸序列包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸修饰(例如，取代、插入和/或缺失)。降低免疫原性可以修饰本发明公开的抗体。例如，使它们对人类受试者具有更少的免疫原性。这可以使用本领域技术人员熟知的多项技术中的任一项实现。以下更详细地描述了这些技术中的一些。人源化降低非人类抗体或抗体片段的体内免疫原性的技术包括称作“人源化”的那些。“人源化抗体”是指包含人类抗体的至少一部分修饰的可变区的多肽，其中，一部分可变区(优选地明显小于完整的人类可变结构域的部分)已经被来自非人类物种的对应序列取代，并且其中，修饰的可变区连接至另一蛋白质的至少另一部分，优选地连接至人类抗体的恒定区。表述“人源化抗体”包括人类抗体，其中，一个或多个互补决定区(“cdr”)氨基酸残基和/或一个或多个框架区(“fw”或“fr”)氨基酸残基被来自啮齿动物或其他非人类抗体中的同功(analogous)位点取代。表述“人源化抗体”还包含免疫球蛋白氨基酸序列变体或其片段，其包含基本上具有人类免疫球蛋白的氨基酸序列的fr和基本上具有非人类免疫球蛋白的氨基酸序列的cdr。“人源化”形式的非人类(例如，鼠类)抗体是包含源自非人类免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。或以另一种方式看，人源化抗体是还包含代替人类序列的、来在非人类(例如，鼠类)抗体的选定序列的人类抗体。人源化抗体可以包括来自相同或不同物种的不显著改变其结合和/或生物活性的保守性氨基酸取代或非天然残基。这种抗体是包含源自非人类免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。存在大量人源化技术，包括‘cdr移植’、‘定向选择’、‘去免疫’、‘表面重建’(还称为‘外饰(veneering)’)、‘复合物抗体’、‘人类链含量优化(humanstringcontentoptimisation)’和框架混合。cdr移植在该技术中，人源化抗体是人类免疫球蛋白(受体抗体)，其中，来自受体抗体的互补决定区(cdr)的残基被具有期望性质的来自非人类物种如小鼠、大鼠、骆驼、牛、山羊或兔的cdr(供体抗体)的残基替代(实际上，非人类cdr被‘移植”至人类框架上)。在一些实施例中，人类免疫球蛋白的框架区(fr)残基被对应的非人类残基替代(例如，这可以发生在当特定的fr残基对抗原结合具有显著作用时)。此外，人源化抗体可以包含在受体抗体或植入的cdr或框架序列中都不能找到的残基。进行这些修饰以进一步改善和最大化抗体性能。因此，一般来说，人源化抗体将包含至少一种以及在一方面中两种的所有可变结构域，其中，所有的可变结构域或全部的高可变区环对应于非人类免疫球蛋白的那些，并且所有或基本所有的fr区是人类免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体任选地还将包含免疫球蛋白恒定区(fc)的至少一部分或人类免疫球蛋白的至少一部分。定向选择该方法由以下组成：将对特定表位特异性的给定非人类抗体的vh或vl结构域与人类vh或vl文库组合并且针对感兴趣的抗原选择特异的人类v结构域。然后将该选定的人类vh与vl文库组合以产生完整的人类vhxvl组合。naturebiotechnology(n.y.)12,(1994)899-903中描述了该方法。复合物抗体在该方法中，将来自人类抗体的氨基酸序列的两个或多个区段组合在最终的抗体分子内。它们通过将多个人类vh和vl序列区段组合在组合体中而构建，该组合体在最终的复合物抗体v区中限制或避开人类t细胞表位。当需要时，通过用避开t细胞表位的可替代片段交换有助于或编码t细胞表位的v区的区段来限制或避开t细胞表位。us2008/0206239a1中描述了该方法。去免疫该方法涉及从治疗性抗体(或其他分子)的v区除去人类(或其他第二物种)t细胞表位。例如，通过与mhc结合基序(如，存储在www.wehi.edu.au中的“基序”数据库)比较，分析治疗性抗体v区序列中mhcii类结合基序的存在。可替代地，可以使用如altuvia等人(j.mol.biol.249244-250(1995))设计的计算线程方法识别mhcii类结合基序；在这些方法中，针对来自v区序列的连续的重叠肽测试了它们与mhcii类蛋白质的结合能。然后将该数据与其他序列特征上的信息组合，该信息涉及成功地呈递肽，如两亲性、rothbard基序和组织蛋白酶b和其他加工酶的切割位点。当已经识别可能的第二物种(例如，人类)的t细胞表位时，通过改变一个或多个氨基酸消除它们。修饰的氨基酸通常在t细胞表位自身内，但是也可以在蛋白质的初级或二级结构中临近表位(因此，在初级结构中可以是不临近的)。最常见地，改变是通过取代的方式，但是在一些情况中，氨基酸的添加或缺失会更合适。通过dna重组技术可以实现所有改变，使得可以通过使用良好建立的方法(如位点定向的诱变)由重组宿主的表达制备最终的分子。然而，也可以使用蛋白质化学或任何其他分子改变方式。表面重建该方法涉及:(a)通过构建非人类抗体可变区的三维模型，确定非人类(例如，啮齿动物)抗体可变区(或它的片段)的构象结构；(b)使用来自足量的非人类和人类抗体可变区重链和轻链的x-射线晶体结构的相对可接近分布来产生序列对齐，以给出一组重链和轻链框架位置，其中，对齐位置在98％足量的非人类抗体重链和轻链中是相同的；(c)使用步骤(b)中产生的框架位置组确定待人源化的非人类抗体，即一组重链和轻链表面暴露的氨基酸残基；(d)从人类抗体氨基酸序列识别一组重链和轻链表面暴露的氨基酸残基，该氨基酸残基与步骤(c)中限定的一组表面暴露的氨基酸残基最为相似，其中，来自人类抗体的重链和轻链自然成对或不能自然成对；(e)在待人源化的非人类抗体的氨基酸序列中，用在步骤(d)中识别的一组重链和轻链表面暴露的氨基酸残基取代步骤(c)中限定的一组重链和轻链表面暴露的氨基酸残基；(f)构建由步骤(e)指定的取代得到的非人类抗体的可变区的三维模型；(g)通过比较步骤(a)和(f)中构建的三维模型，识别步骤(c)或(d)中识别的组中的任何氨基酸残基，该氨基酸残基在待人源化的非人类抗体的互补决定区的任何残基的任何原子的5埃内；以及(h)将步骤(g)中识别的任何残基从人类氨基酸残基变化为原始的非人类氨基酸残基，从而限定表面暴露的氨基酸残基的非人类抗体人源化组；条件是不需要首先进行步骤(a)，但是必须在步骤(g)之前进行步骤(a)。超人源化该方法将非人类序列与功能性人类生殖种系基因谱系(humangermlinegenerepertoire)比较。选择编码与非人类序列相同或密切相关的典型(canonical)结构的那些人类基因。将在cdr内具有最高同源性的这些选定的基因选作fr供体。最终，非人类cdr被移植到这些人类fr上。专利wo2005/079479a2中描述了该方法。人类链含量优化该方法将非人类(例如，小鼠)序列与人类生殖种系基因的谱系比较，并且将差异评分为在可能的mhc/t细胞表位的水平上定量序列的人类链含量(humanstringcontent)(hsc)。然后通过使靶序列的hsc最大化而不是使用全局同一性测量来将靶序列人源化以产生多种不同的人源化变体(在molecularimmunology,44,(2007)1986-1998中描述)。框架混合将非人类抗体的cdr框内融合至涵盖所有已知的重链和轻链人类生殖种系基因框架的cdna池中。然后通过例如淘选(panning)噬菌体展示的抗体文库选择人源化抗体。这在methods36,43-60(2005)中被描述。表位结合结构域如本发明所用，术语表位结合域是指能够特异性识别并结合抗原表位的结构域。表位结合结构域的经典实例是包含形成抗原结合位点的vh结构域和vl结构域的抗体决定簇。本发明公开的抗体重链可变区和/或轻链可变区的序列可以通过例如插入、取代和/或缺失来修饰，使得表位结合结构域保持结合同源抗原的能力。本领域技术人员可以通过进行本发明所述或本领域已知的功能测定来确定该活性的维持。因此，在一些实施方案中，重链可变区包括不超过20个插入、取代和/或删除，如不超过15个、不超过10个、不超过9个、不超过8个、不超过7个、不超过6个、不超过5个、不超过4个、不超过3个、不超过2个或不超过1个插入、取代和/或删除。在一些实施方案中，轻链可变区不超过20个插入、取代和/或删除，如不超过15个、不超过10个、不超过9个、不超过8个、不超过7个、不超过6个、不超过5个、不超过4个、不超过3个、不超过2个或不超过1个插入、取代和/或删除。在一些实施方案中，本发明的抗体包括vh和vl结构域，其氨基酸序列与本发明所述的序列相同。治疗指数如本发明所用，术语“治疗指数”用作将引发治疗效果的治疗剂的量与引发死亡(动物研究)或毒性(人体研究)的治疗剂的量的比较。治疗指数＝ld50/ed50(动物研究)，或＝td50/ed50(人体研究),其中ld＝使50％的群体致死的剂量，td＝对50％的群体有毒的剂量，且ed＝对50％的群体的最小有效剂量。“有效”和“有毒”剂量的水平可以由医生或本领域技术人员容易地确定。当比较位点特异性和非位点特异性缀合物的治疗指数时，以相同的方式确定“有效”和“有毒”水平。其它方面相同本发明所用术语“其它方面相同的非位点特异性缀合物”是指，除了药物单元(dl)与抗体重链恒定区或其一部分缀合的位置以外，在所有方面与所定义或要求保护的位点特异性缀合物相同的缀合物。具体来说，在所定义或要求保护的位点特异性缀合物中，药物单元(dl)均匀且一致地与特定的残基缀合，而在其它方面相同的非位点特异性缀合物中，药物单元(dl)对抗体的缀合程度和位置在批次间是变化的。例如，在本发明的位点特异性抗体-药物缀合物的一个实施方案中，有两个药物单元(dl)，各自缀合在两个抗体重链恒定区或其一部分中各442位残基(kabat编号)处。本实施例的“其它方面相同的非位点特异性缀合物”是具有相同氨基酸序列和多肽结构的抗体，也具有两个缀合的药物单元(dl)；然而，药物单元(dl)没有均匀并且一致地缀合到每个442位，而是缀合到选定的不同位置上，其精确组合在群体内的缀合物间变化(例如，缀合可以是通过赖氨酸侧链或通过还原的链间二硫键)。如本发明所述，诸如亲和力、治疗指数和稳定性等性质是在群体水平上测量的批次性质，而不是在分子水平上测量。因此，本发明中的位点特异性缀合物的性质与“其它方面相同的非位点特异性缀合物”的比较是这些分子的群体显示出的性质的比较。功能性部分本公开的人源化抗体可与功能性部分缀合。功能性部分的实例包括氨基酸、肽、蛋白质、多糖、核苷、核苷酸、寡核苷酸、核酸、药物、激素、脂质、脂质组合体、合成聚合物、聚合物微粒、生物细胞、病毒、报告基因(例如荧光团、发色团或染料)、毒素、半抗原、酶、结合成员(例如抗体或抗体片段)、放射性同位素、固体基质、半固体基质及其组合或有机部分。药物的实例包括细胞毒性剂、化治剂、肽、肽模拟物、蛋白质支架、dna、rna、sirna、微rna和肽核酸。在优选的实施方案中，功能性部分是pbd药物。在其它实施方案中，人源化抗体缀合至经修饰提供生物反应的治疗剂或药物。治疗剂或药物不应被解释为限于经典的化学治疗剂。例如，药物可以是具有所需生物活性的蛋白质或多肽。这样的蛋白质可以包括例如，毒素如相思豆毒素(abrin)、蓖麻毒素a(ricina)、假单胞菌外毒素、霍乱毒素或白喉毒素；蛋白质如肿瘤坏死因子、α-干扰素、β-干扰素、神经生长因子、血小板衍生生长因子、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、凋亡剂例如tnf-α、tnf-β、aimi(参见国际公开wo97/33899)、aimii(参见国际公开wo97/34911)、fas配体(takahashi等人，1994,jimmunol.,6:1567)和vegf(参见国际公开wo99/23105)、血栓形成剂或抗血管生成剂例如血管抑素或内皮抑制素；或者生物应答调节剂，例如白介素-1(“il-1”)、白介素-2(“il-2”)、白介素-4(“il-4”)、白介素-6(“il-6”)、白介素-7(“il-7”)、白介素-9(“il-9”)、白介素-15(“il-15”)、白介素-12("il-12")、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(“gmcsf”)和粒细胞集落刺激因子(“g-csf”))或生长因子(例如、生长激素(“gh”))。报告基因的实例包括荧光团、发色团、放射性核素和酶。这种抗体-报告基因缀合物可作为临床测试程序的一部分用于监测或预测疾病(例如但不限于癌症)的发展或进展，如确定特定疗法的功效。这样的诊断和检测可以通过将抗体融合或缀合到可检测物质上来实现，该物质包括但不限于：各种酶，例如但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；辅基，例如但不限于链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；荧光材料，例如但不限于伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪氨荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料，例如但不限于生物发光材料，例但不限于虫荧光素酶、虫荧光素和水母发光蛋白；放射性物质，例如但不限于，铋(213bi)、碳(14c)、铬(51cr)、钴(57co)、氟(18f)、钆(153gd、159gd)、镓(68ga、67ga)、锗(68ge)、钬(166ho)、铟(115in、113in、112in、111in)、碘(131i、125i、123i、121i)、镧(140la)、镥(177lu)、锰(54mn)、钼(99mo)、钯(103pd)、磷(32p)、镨(142pr)、钷(149pm)、铼(186re、188re)、铑(105rh)、钌(97ru)、钐(153sm)、钪(47sc)、硒(75se)、锶(85sr)、硫(35s)、锝(99tc)、铊(201ti)、锡(113sn、117sn)、氚(3h)、氙(133xe)、镱(169yb、175yb)、钇(90y)、锌(65zn)；使用各种正电子发射断层扫描的正电子发射金属和非放射性顺磁性金属离子。结合成员的实例包括抗体或抗体片段，以及生物素和/或链霉亲和素。毒素、细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害的任何试剂。毒素的实例包括放射性同位素例如131i、核糖体灭活蛋白如假单胞菌外毒素(pe38片段)、植物或细菌毒素如蓖麻毒素，蓖麻毒素α链，皂草素，美洲商陆抗病毒蛋白，白喉毒素或假单胞菌外毒素a(kreitman和pastan(1998)adv.drugdeliveryrev.31:53.)。其他毒素和细胞毒素包括例如细胞抑制剂或杀细胞剂，或放射性金属离子例如α-发射体。实例包括紫杉醇、细胞松弛素b、短杆菌肽d、溴化乙锭、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、多柔比星、柔红霉素、二羟基蒽环二酮、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素d、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、表柔比星和环磷酰胺及其类似物或同系物、抗代谢物(例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、氨烯咪胺)、烷化剂(例如双氯乙基甲胺氮芥、噻替派、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(bcnu)和洛莫司汀(ccnu)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲霉素、丝裂霉素c和顺二氯二氨基铂(ii)(ddp)顺铂)、蒽环类(例如柔红霉素(以前称为道诺霉素)和多柔比星)、抗生素(例如、更生霉素(以前称为放线菌素)、博来霉素、光辉霉素和安曲霉素(amc))和抗有丝分裂剂(例如长春新碱和长春碱)。化学毒素也可取自选自以下的组：倍癌霉素(duocarmycin)(美国专利号5,703,080；4,923,990)、甲氨蝶呤、多柔比星、美法仑、苯丁酸氮芥、ara-c、长春地辛、丝裂霉素c、顺铂、依托泊苷、博来霉素和5-氟尿嘧啶。化疗剂的实例还包括阿霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(ara-c)、环磷酰胺、噻替派、泰索帝(多西他赛)、白消安、细胞毒素、紫杉醇、甲氨蝶呤。在一个实施方案中，细胞毒性剂选自烯二炔、lexitropsin、倍癌霉素、紫杉烷、嘌呤霉素、多拉司他汀、美登木素(maytansinoid)和长春花生物碱。在其它实施方案中，细胞毒性剂是紫杉醇、多西紫杉醇、cc-i065、sn-38、拓扑替康、吗啉代多柔比星、根霉素、氰基吗啉代多柔比星、多拉司他汀-10、棘霉素、考布他汀、卡奇霉素、美登素、dm-i、阿里他汀(auristatin)或其他多拉司他汀衍生物、如阿里他汀e或阿里他汀f、aeb、aevb、aefp、mmae(单甲基阿里他汀e)、mmaf(单甲基阿里他汀f)、e1eutherobin或纺锤霉素(netropsin)。在一些实施方案中，细胞毒剂是美登素或美登木素及其衍生物，其中本发明的抗体(全长或片段)与一个或多个美登木素分子缀合。美登木素是通过抑制微管蛋白聚合而起作用的有丝分裂抑制剂。在其他实施方案中，毒素是小分子或蛋白质毒素，例如但不限于相思豆毒素、马钱子碱、毒芹素、白喉毒素、蟾毒素、肉毒杆菌毒素、志贺毒素、内毒素、假单胞菌外毒素、假单胞菌内毒素、破伤风毒素、百日咳毒素、炭疽毒素、霍乱毒素、falcarinol、伏马菌毒素b1、伏马菌素b2、黄曲霉毒素、maurotoxin、agitoxin、卡律蝎毒素、马格毒素(margatoxin)、slotoxin、scyllatoxin、hefutoxin、calciseptine、taicatoxin、calcicludine、格尔德霉素、白树毒素(gelonin)、百脉根甙(lotaustralin)、ocratoxina、棒曲霉素、篦麻毒素、马钱子碱、单端孢霉烯、玉米赤霉烯酮(zearlenone)和河豚毒素。可以使用的酶活性毒素及其片段包括白喉a链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素a链(来自绿脓假单胞菌)、蓖麻毒素a链、相思豆毒素a链、蒴莲根毒素a链、α-sarcin、油桐蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆(phytolacaamericana)蛋白(papi、papii和pap-s)、苦瓜属抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒素、石碱草(sapaonariaofficinalis)抑制剂、白树毒素、丝裂胶素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、依诺霉素(enomycin)和单端孢霉烯。可以通过与有机部分的缀合来修饰人源化抗体。这种修饰可以产生具有改善的药代动力学性质(例如，体内血清半衰期增加)的抗体或抗原结合片段。有机部分可以是直链或支链亲水性聚合物基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。在具体实施方案中，亲水性聚合物基团可以具有约800至约120,000道尔顿的分子量，并且可以是聚链烷二醇(例如，聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg))、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物或聚乙烯基吡咯烷酮，并且脂肪酸或脂肪酸酯基团可以包含约8至约40个碳原子。在一些实施方案中，细胞毒性剂或细胞抑制剂是多拉司他汀。在更具体的实施方案中，多拉司他汀是阿里他汀类。在本发明的具体实施方案中，细胞毒性剂或细胞抑制剂是mmae。在本发明的另一具体实施方案中，细胞毒性剂或细胞抑制剂是aefp。在本发明的另一个具体实施方案中，细胞毒性剂或细胞抑制剂是mmaf。人源化抗体和抗原结合片段可以包含一个或多个直接或间接共价键合到抗体上的有机部分。与本发明所述的抗体或抗原结合片段结合的有机部分可各自独立地为亲水性聚合物基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。如本发明所用，术语“脂肪酸”涵盖单羧酸和二羧酸。本发明所用的术语“亲水性聚合物基团”是指在水中比在辛烷中更易溶的有机聚合物。例如，聚赖氨酸在水中比在辛烷中更易溶。因此，本发明涵盖了通过共价连接聚赖氨酸而修饰的抗体。适于修饰本发明所述的抗体的亲水性聚合物可以是直链或支链的，包括例如聚链烷二醇(例如，peg、单甲氧基-聚乙二醇(mpeg)、ppg等)、碳水化合物(例如，右旋糖、纤维素、低聚糖、多糖等)、亲水性氨基酸的聚合物(例如，聚赖氨酸、聚精氨酸、聚天冬氨酸等)、聚烷氧化物(例如，聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等)和聚乙烯吡咯烷酮。优选地，修饰本发明所述的抗体的亲水性聚合物作为单独的分子实体具有约800至约150,000道尔顿的分子量，例如，可以使用peg5000和peg20,000，其中名称中的数值部分是聚合物的以道尔顿为单位的平均分子量。亲水性聚合物基团可以被一至约六个烷基、脂肪酸或脂肪酸酯基团取代。被脂肪酸或脂肪酸酯基取代的亲水性聚合物可以通过采用合适的方法制备。例如，包含胺基的聚合物可以与脂肪酸或脂肪酸酯的羧酸酯偶联，以及脂肪酸或脂肪酸酯上活化的羧酸酯(例如，用n,n-羰基二咪唑活化)可以与聚合物上的羟基偶联。适于修饰本发明所述抗体的脂肪酸和脂肪酸酯可以是饱和的，或可以含有一个或多个不饱和单元。适于修饰本发明所述抗体的脂肪酸包括例如，正十二烷酸酯(c12，月桂酸酯)、正十四烷酸酯(c14，肉豆蔻酸酯)、正十八烷酸酯(c18，硬脂酸酯)、正二十烷酸酯(c20，花生酸酯)、正二十二烷酸酯(c22，山嵛酸酯)、正三十烷酸酯(c30)、正四十烷酸酯(c40)、顺式-δ9-十八烷酸酯(c18，油酸酯)、全顺式δ5,8,11,14-二十碳四烯酸酯(c20，花生四烯酸)、辛二酸、十四烷二酸、十八烷二酸、二十二烷二酸和类似的脂肪酸。适用的脂肪酸酯包括包含直链或支链低级烷基的二羧酸的单酯。低级烷基可包含1至约12个碳原子，优选1至约6个碳原子。上述缀合物可以使用合适的方法制备，如通过与一种或多种改性剂反应：本发明使用的术语“改性剂”是指包含活性基团的合适的有机基团(例如亲水性聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)；“活性基团”是化学部分或官能团，其在合适的条件下可以与第二化学基团反应，从而在改性剂和第二化学基团之间形成共价键。例如，胺反应活性基团包括：亲电子基团如甲苯磺酸根、甲磺酸根、卤素(氯、溴、氟、碘)、n-羟基琥珀酰亚胺基酯(nhs)等。可与硫醇反应的活性基团包括，例如，马来酰亚胺、碘乙酰基、丙烯酰基、吡啶基二硫化物、5-巯基-2-硝基苯甲酸硫醇(tnb-硫醇)等。醛官能团可以与含胺或酰肼的分子偶联，并且叠氮基可以与三价磷基团反应形成氨基磷酸酯或磷酰亚胺接头。适用于将活性基团引入分子的方法在本领域已知(参见例如，hernanson,g.t.,bioconjugatetechniques,academicpress:sandiego,calif.(1996))。活化基团可以直接键合到有机基团(例如亲水性聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)或通过接头部分，例如二价c1-c12基团，在该基团中一个或多个碳原子可以被诸如氧、氮或硫的杂原子代替。合适的接头部分包括例如四乙二醇、--(ch2)3--、--nh--(ch2)6--nh--、--(ch2)2--nh—和--ch2--o--ch2--ch2--o--ch2--ch2--o--ch--nh--。可以制备包含接头部分的改性剂，例如通过使单-boc-烷基二胺(例如，单-boc-乙二胺、单-boc-二氨基己烷)在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)存在下，与脂肪酸反应，以在游离胺和脂肪酸羧酸酯之间形成酰胺键。可以通过用三氟乙酸(tfa)处理将boc保护基团从产物中除去，以暴露伯胺，该伯胺可以如所述那样与其它羧酸酯偶联或者可以与马来酸酐反应，得到的产物被环化以产生脂肪酸的活化的马来酰亚胺衍生物。参见，例如，thompson等人，wo92/16221，将该文献教导的内容并入本申请作为参考。上述缀合物可以通过使人抗体或抗原结合片段与改性剂反应来制备。例如，有机部分可以通过使用胺反应性改性剂例如peg的nhs酯以非位点特异性方式与抗体键合。还可以通过还原抗体或抗原结合片段的二硫键(例如，链间二硫键)来制备改性的人抗体或抗原结合片段。被还原的抗体或抗原结合片段然后可以与硫醇反应性改性剂反应以产生本发明所述的修饰的抗体。包含与本发明所述的抗体的特异性位点键合的有机部分的经修饰的人抗体和抗原结合片段可以使用合适的方法制备，如反向蛋白水解(fisch等人，bioconjugatechem.,3:147-153(1992)；werlen等人，bioconjugatechem.,5:411-417(1994)；kumaran等人，proteinsci.6(10):2233-2241(1997)；itoh等人，bioorg.chem.,24(1):59-68(1996)；capellas等人，biotechnol.bioeng.,56(4):456-463(1997))，以及hermanson,g.t.,bioconjugatetechniques,academicpress:sandiego,calif.(1996)中所述的方法。药学上可接受的阳离子药学上可接受的单价和二价阳离子的实例讨论于berge等人，j.pharm.sci.,66,1-19(1977)，其通过引用并入本申请。药学上可接受的阳离子可以是无机阳离子或有机阳离子。药学上可接受的单价无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如na+和k+。药学上可接受的二价无机阳离子的实例包括但不限于碱土金属阳离子如ca2+和mg2+。药学上可接受的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即nh4+)和取代的铵离子(例如nh3r+、nh2r2+、nhr3+、nr4+)。一些适合的取代的铵离子的实例是源自以下的那些取代的铵离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是n(ch3)4+。取代基如在本发明中所使用的，短语“任选取代的”涉及其可以是未取代的或其可以是取代的母基团。除非另有规定，如在本发明中所使用的术语“取代的”涉及带有一个或多个取代基的母基团。术语“取代基”在本发明中是在常规意义上使用并且是指这样的化学部分，其共价连接于，或者如果合适的话，稠合于母基团。各种的取代基是众所周知的，并且用于它们的形成和引入至各种母基团中的方法也是众所周知的。在下文更详细描述取代基的实例。c1-12烷基：如在本发明中所使用的，术语“c1-12烷基”涉及通过从具有1至12个碳原子的烃化合物的碳原子去除氢原子所获得的单价部分，其可以是脂族或脂环族，并且其可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)。如在本发明中所使用的，术语“c1-4烷基”涉及通过从具有1至4个碳原子的烃化合物的碳原子去除氢原子所获得的单价部分，其可以是脂族或脂环族，并且其可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)。因此，术语“烷基”包括下文讨论的亚类：烯基、炔基、环烷基等。饱和烷基的实例包括但不限于甲基(c1)、乙基(c2)、丙基(c3)、丁基(c4)、戊基(c5)、己基(c6)和庚基(c7)。饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、正丁基(c4)、正戊基(戊基)(c5)、正己基(c6)和正庚基(c7)。饱和支链烷基的实例包括异丙基(c3)、异丁基(c4)、仲丁基(c4)、叔丁基(c4)、异戊基(c5)和新戊基(c5)。c2-12烯基：如在本发明中所使用的，术语“c2-12烯基”涉及具有一个或多个碳-碳双键的烷基。不饱和烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基)(乙烯基(vinyl)，-ch＝ch2)、1-丙烯基(-ch＝ch-ch3)、2-丙烯基(烯丙基，-ch-ch＝ch2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-c(ch3)＝ch2)、丁烯基(c4)、戊烯基(c5)和己烯基(c6)。c2-12炔基：如在本发明中所使用的，术语“c2-12炔基”涉及具有一个或多个碳-碳三键的烷基。不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-c≡ch)和2-丙炔基(2-propynyl)(炔丙基(propargyl)，-ch2-c≡ch)。c3-12环烷基：如在本发明中所使用的，术语“c3-12环烷基”涉及也是环基的烷基；即，通过从环烃(碳环)化合物的脂环原子去除氢原子所获得的单价部分，该单价部分具有3至7个碳原子，包括3至7个环原子。环烷基的实例包括但不限于那些环烷基，其源自：饱和单环烃化合物：环丙烷(c3)、环丁烷(c4)、环戊烷(c5)、环己烷(c6)、环庚烷(c7)、甲基环丙烷(c4)、二甲基环丙烷(c5)、甲基环丁烷(c5)、二甲基环丁烷(c6)、甲基环戊烷(c6)、二甲基环戊烷(c7)和甲基环己烷(c7)；不饱和单环烃化合物：环丙烯(c3)、环丁烯(c4)、环戊烯(c5)、环己烯(c6)、甲基环丙烯(c4)、二甲基环丙烯(c5)、甲基环丁烯(c5)、二甲基环丁烯(c6)、甲基环戊烯(c6)、二甲基环戊烯(c7)和甲基环己烯(c7)；以及饱和多环烃化合物：降蒈烷(norcarane)(c7)、降蒎烷(norpinane)(c7)、降莰烷(降冰片烷，norbornane)(c7)。c3-20杂环基：如在本发明中所使用的，术语“c3-20杂环基”涉及通过从杂环化合物的环原子去除氢原子所获得的单价部分，该部分具有3至20个环原子，其中1至10个是环杂原子。优选地，每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原子。在此上下文中，前缀(例如c3-20、c3-7、c5-6,等)表示环原子的数目或环原子的数目的范围，而不管是碳原子或杂原子。例如，如在本发明中所使用的，术语“c5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。单环杂环基的实例包括但不限于源自以下的那些单环杂环基：n1：氮丙啶(c3)、氮杂环丁烷(c4)、吡咯烷(四氢吡咯)(c5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)(c5)、2h-吡咯或3h-吡咯(异吡咯，异噁唑)(c5)、哌啶(c6)、二氢吡啶(c6)、四氢吡啶(c6)、氮杂(c7)；o1：氧杂环丙烷(oxirane)(c3)、氧杂环丁烷(oxetane)(c4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(c5)、氧杂环戊二烯(oxole)(二氢呋喃)(c5)、氧杂环己烷(oxane)(四氢吡喃)(c6)、二氢吡喃(c6)、吡喃(c6)、氧杂环庚三烯(oxepin)(c7)；s1：硫杂环丙烷(c3)、硫杂环丁烷(c4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(c5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(c6)、硫杂环庚烷(thiepane)(c7)；o2：二氧杂环戊烷(c5)、二氧杂环已烷(c6)和二氧杂环庚烷(dioxepane)(c7)；o3：三氧杂环己烷(c6)；n2：咪唑烷(c5)、吡唑烷(二偶氮烷)(c5)、咪唑啉(c5)、吡唑啉(二氢吡唑)(c5)、哌嗪(c6)；n1o1：四氢噁唑(c5)、二氢噁唑(c5)、四氢异噁唑(c5)、二氢异噁唑(c5)、吗啉(c6)、四氢噁嗪(c6)、二氢噁嗪(c6)、噁嗪(c6)；n1s1：噻唑啉(c5)、噻唑烷(c5)、硫代吗啉(c6)；n2o1：噁二嗪(c6)；o1s1：氧硫杂环戊二烯(噁噻吩，oxathiole)(c5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(c6)；以及n1o1s1：噁噻嗪(c6)。取代的单环杂环基的实例包括那些源自：环形式的糖类，例如，呋喃糖(c5)，如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖(lyxofuranose)、呋喃核糖和呋喃木糖(xylofuranse)，以及吡喃糖(c6)，如别吡喃糖(allopyranose)、吡喃阿糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖(gulopyranose)、吡喃艾杜糖(idopyranose)、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖(talopyranose)。c5-20芳基：如在本发明中所使用的，术语“c5-20芳基”涉及通过从芳族化合物的芳环原子去除氢原子所获得的单价部分，其具有3至20个环原子。如在本发明中所使用的，术语“c5-7芳基”涉及通过从芳族化合物的芳环原子去除氢原子所获得的单价部分，其具有5至7个环原子，以及如在本发明中所使用的，术语“c5-10芳基”涉及通过从芳族化合物的芳环原子去除氢原子所获得的单价部分，其具有5至10个环原子。优选地，每个环具有5至7个环原子。在此上下文中，前缀(例如c3-20、c5-7、c5-6、c5-10等)表示环原子(碳原子或杂原子)的数目或环原子的数目的范围。例如，如在本发明中所使用的，术语“c5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基。环原子可以都是碳原子，如在“碳芳基”中。碳芳基的实例包括但不限于源自以下的那些碳芳基：苯(即苯基)(c6)、萘(c10)、薁(c10)、蒽(c14)、菲(c14)、萘并萘(c18)和芘(c16)。包含稠环(其至少之一是芳环)的芳基的实例包括但不限于源自以下的基团：茚满(例如2,3-二氢-1h-茚)(c9)、茚(c9)、异茚(c9)、四氢化萘(1,2,3,4-四氢萘(c10)、苊(c12)、芴(c13)、非那烯(c13)、醋菲(c15)和醋蒽(c16)。可替换地，环原子可以包括一个或多个杂原子，如在“杂芳基”中。单环杂芳基的实例包括但不限于源自以下的那些：n1：吡咯(唑)(c5)、吡啶(吖嗪)(c6)；o1：呋喃(氧杂环戊二烯)(c5)；s1：噻吩(thiophene)(硫杂环戊二烯，thiole)(c5)；n1o1：噁唑(c5)、异噁唑(c5)、异噁嗪(c6)；n2o1：噁二唑(呋咱)(c5)；n3o1：噁三唑(c5)；n1s1：噻唑(c5)、异噻唑(c5)；n2：咪唑(1,3-二唑)(c5)、吡唑(1,2-二唑)(c5)、哒嗪(1,2-二嗪)(c6)、嘧啶(1,3-二嗪)(c6)(例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1,4-二嗪)(c6)；n3：三唑(c5)、三嗪(c6)；以及n4：四唑(c5)。包含稠环的杂芳基的实例包括但不限于：源自以下的c9(具有2个稠环)：苯并呋喃(o1)、异苯并呋喃(o1)、吲哚(n1)、异吲哚(n1)、吲嗪(n1)、吲哚啉(n1)、异吲哚啉(n1)、嘌呤(n4)(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(n2)、吲唑(n2)、苯并噁唑(n1o1)、苯并异噁唑(n1o1)、苯并二氧杂环戊二烯(o2)、苯并呋咱(n2o1)、苯并三唑(n3)、苯并噻吩(s1)、苯并噻唑(n1s1)、苯并噻二唑(n2s)；源自以下的c10(具有2个稠环)：色烯(o1)、异色烯(o1)、色满(chroman)(o1)、异色满(o1)、苯并二噁烷(o2)、喹啉(n1)、异喹啉(n1)、喹嗪(n1)、苯并噁嗪(n1o1)、苯并二嗪(n2)、吡啶并吡啶(n2)、喹喔啉(n2)、喹唑啉(n2)、噌啉(n2)、酞嗪(phthalazine)(n2)、萘啶(n2)、蝶啶(n4)；源自以下的c11(具有2个稠环)：苯并二氮(n2)；源自以下的c13(具有3个稠环)：咔唑(n1)、二苯并呋喃(o1)、二苯并噻吩(s1)、咔啉(n2)、呸啶(perimidine)(n2)、吡啶并吲哚(n2)；以及源自以下的c14(具有3个稠环)：吖啶(n1)、呫吨(xanthene)(o1)、噻吨(s1)、噁蒽(oxanthrene)(o2)、吩噁噻(phenoxathiin)(o1s1)、吩嗪(n2)、吩噁嗪(n1o1)、吩噻嗪(n1s1)、噻蒽(s2)、菲啶(n1)、菲咯啉(n2)、吩嗪(n2)。上述基团，无论单独地或是另一取代基的一部分，可以本身任选地被选自它们本身和以下列出的另外的取代基的一个或多个基团取代。卤素：-f、-cl、-br和-i。羟基：-oh。醚：-or，其中r是醚取代基，例如，c1-7烷基(还被称为c1-7烷氧基，下文讨论)、c3-20杂环基(还被称为c3-20杂环氧基)或c5-20芳基(还被称为c5-20芳氧基)，优选c1-7烷基。烷氧基：-or，其中r是烷基，例如，c1-7烷基。c1-7烷氧基的实例包括但不限于-ome(甲氧基)、-oet(乙氧基)、-o(npr)(正丙氧基)、-o(ipr)(异丙氧基)、-o(nbu)(正丁氧基)、-o(sbu)(仲丁氧基)、-o(ibu)(异丁氧基)和-o(tbu)(叔丁氧基)。缩醛：-ch(or1)(or2)，其中r1和r2独立地是缩醛取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基，或者，在“环状”缩醛基团的情况下，r1和r2连同它们所连接的两个氧原子和它们所连接的碳原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。缩醛基团的实例包括但不限于-ch(ome)2、-ch(oet)2和-ch(ome)(oet)。半缩醛：-ch(oh)(or1)，其中r1是半缩醛取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。半缩醛基团的实例包括但不限于-ch(oh)(ome)和-ch(oh)(oet)。缩酮：-cr(or1)(or2)，其中r1和r2是如针对缩醛所限定的，以及r是除氢以外的缩酮取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。缩酮基团的实例包括但不限于-c(me)(ome)2、-c(me)(oet)2、-c(me)(ome)(oet)、-c(et)(ome)2、-c(et)(oet)2和-c(et)(ome)(oet)。半缩酮：-cr(oh)(or1)，其中r1是如针对半缩醛所限定，并且r是除氢以外的半缩酮取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。半缩醛基团的实例包括但不限于-c(me)(oh)(ome)、-c(et)(oh)(ome)、-c(me)(oh)(oet)和-c(et)(oh)(oet)。氧代(酮基、-酮)：＝o。硫酮(thione)(硫代酮，thioketone)：＝s。亚氨基(亚胺)：＝nr，其中r是亚氨基的取代基，例如，氢、c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选氢或c1-7烷基。酯基的实例包括但不限于＝nh、＝nme、＝net和＝nph。甲酰基(carbaldehyde，carboxaldehyde)：-c(＝o)h。酰基(酮基)：-c(＝o)r，其中r是酰基的取代基，例如，c1-7烷基(还被称为c1-7烷基酰基或c1-7烷酰基)、c3-20杂环基(还被称为c3-20杂环基酰基)或c5-20芳基(还被称为c5-20芳基酰基)，优选c1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-c(＝o)ch3(乙酰基)、-c(＝o)ch2ch3(丙酰基)、-c(＝o)c(ch3)3(叔丁酰基)和-c(＝o)ph(苯甲酰基，苯酮)。羧基(羧酸)：-c(＝o)oh。硫代羧基(硫代羧酸)：-c(＝s)sh。巯基代羧基(巯基代羧酸)：-c(＝o)sh。硫羰羧基(硫羰羧酸)：-c(＝s)oh。亚胺酸(imidicacid)：-c(＝nh)oh。异羟肟酸：-c(＝noh)oh。酯(羧酸酯(carboxylate)，羧酸酯(carboxylicacidester)，氧基羰基(oxy羰基))：-c(＝o)or，其中r是酯的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-c(＝o)och3、-c(＝o)och2ch3、-c(＝o)oc(ch3)3和-c(＝o)oph。酰氧基(反向酯)：-oc(＝o)r，其中r是酰氧基的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-oc(＝o)ch3(乙酰氧基)、-oc(＝o)ch2ch3、-oc(＝o)c(ch3)3、-oc(＝o)ph、和-oc(＝o)ch2ph。氧基羰基氧基：-oc(＝o)or，其中r是酯代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-oc(＝o)och3、-oc(＝o)och2ch3、-oc(＝o)oc(ch3)3和-oc(＝o)oph。氨基：-nr1r2，其中r1和r2独立地是氨基的取代基，例如，氢、c1-7烷基(还被称为c1-7烷基氨基或二c1-7烷基氨基)、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选h或c1-7烷基，或者，在“环状”氨基的情况下，r1和r2连同它们所连接的氮原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。氨基可以是伯氨基(-nh2)、仲氨基(-nhr1)或叔氨基(-nhr1r2)，以及在阳离子形式中，可以是季氨基(-+nr1r2r3)。氨基的实例包括但不限于-nh2、-nhch3、-nhc(ch3)2、-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2和-nhph。环状氨基的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基(piperidino)、哌嗪子基(piperazino)、吗啉代和硫代吗啉代。酰胺基(氨基甲酰基，氨甲酰基，氨基羰基，甲酰胺)：-c(＝o)nr1r2，其中r1和r2独立地是氨基的取代基，如针对氨基所限定的。酰胺基的实例包括但不限于-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-c(＝o)nhch2ch3和-c(＝o)n(ch2ch3)2，以及其中r1和r2连同它们所连接的氮原子一起形成杂环结构的酰胺基，如在，例如，哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基和哌嗪子基羰基中那样。硫代酰胺基(硫代氨基甲酰基)：-c(＝s)nr1r2，其中r1和r2独立地是氨基的取代基，如针对氨基所限定的。酰胺基的实例包括但不限于-c(＝s)nh2、-c(＝s)nhch3、-c(＝s)n(ch3)2和-c(＝s)nhch2ch3。酰胺基(酰基氨基)：-nr1c(＝o)r2，其中r1是酰胺的取代基，例如，氢、c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选氢或c1-7烷基，以及r2是酰基的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选氢或c1-7烷基。酰胺基团的实例包括但不限于-nhc(＝o)ch3、-nhc(＝o)ch2ch3和-nhc(＝o)ph。r1和r2可以一起形成环状结构，如在，例如，琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和邻苯二甲酰亚胺基中：氨基羰氧基：-oc(＝o)nr1r2，其中r1和r2独立地是氨基的取代基，如针对氨基所限定的。氨基羰氧基的实例包括但不限于-oc(＝o)nh2、-oc(＝o)nhme、-oc(＝o)nme2和-oc(＝o)net2。脲基：-n(r1)conr2r3，其中r2和r3独立地是氨基的取代基，如针对氨基所限定的，以及r1是脲基的取代基，例如，氢、c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选氢或c1-7烷基。脲基的实例包括但不限于-nhconh2、-nhconhme、-nhconhet、-nhconme2、-nhconet2、-nmeconh2、-nmeconhme、-nmeconhet、-nmeconme2和-nmeconet2。胍基：-nh-c(＝nh)nh2。四唑基：具有4个氮原子和一个碳原子的五元芳环，亚氨基：＝nr，其中r是亚氨基的取代基，例如，氢、c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选h或c1-7烷基。亚氨基的实例包括但不限于＝nh、＝nme和＝net。脒(脒基)：-c(＝nr)nr2，其中每个r是脒的取代基，例如，氢、c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选h或c1-7烷基。脒基团的实例包括但不限于-c(＝nh)nh2、-c(＝nh)nme2和-c(＝nme)nme2。硝基：-no2。亚硝基：-no。叠氮基：-n3。氰基(腈，甲腈)：-cn。异氰基：-nc。氰酸基(cyanato)：-ocn。异氰酸基：-nco。硫氰基(氰硫基)：-scn。异硫氰基(异氰硫基)：-ncs。硫氢基(硫醇；巯基)：-sh。硫醚(硫化物)：-sr，其中r是硫醚的取代基，例如，c1-7烷基(还被称为c1-7烷硫基)、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。c1-7烷硫基的实例包括但不限于-sch3和-sch2ch3。二硫化物：-ss-r，其中r是二硫化物的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基(在本发明中还称为c1-7烷基二硫化物)。c1-7烷基二硫化物基团的实例包括但不限于-ssch3和-ssch2ch3。亚磺酰(sulfine)(亚磺酰基，亚砜)：-s(＝o)r，其中r亚磺酰的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。亚磺酰基团的实例包括但不限于-s(＝o)ch3和-s(＝o)ch2ch3。砜(磺酰基)：-s(＝o)2r，其中r是砜的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基，包括，例如，氟化或全氟化c1-7烷基。砜基团的实例包括但不限于-s(＝o)2ch3(甲烷磺酰基，甲磺酰基)、-s(＝o)2cf3(三氟甲磺酰基，triflyl)、-s(＝o)2ch2ch3(乙磺酰基，esyl)、-s(＝o)2c4f9(九氟丁磺酰基，nonaflyl)、-s(＝o)2ch2cf3(三氟乙磺酰基，tresyl)、-s(＝o)2ch2ch2nh2(牛磺酰基，tauryl)、-s(＝o)2ph(苯基磺酰，苯磺酰基(besyl))、4-甲基苯基磺酰基(甲苯磺酰基(tosyl))、4-氯苯基磺酰基(氯苯磺酰基(closyl))、4-溴苯基磺酰基(溴苯磺酰基(brosyl))、4-硝基苯基(硝基苯磺酰基(nosyl))、2-萘磺酸酯(萘磺酰基，napsyl)和5-二甲基氨基-萘-1-基磺酸酯(丹磺酰基(dansyl))。亚磺酸(亚磺基)：-s(＝o)oh、-so2h。磺酸(磺基)：-s(＝o)2oh、-so3h。亚磺酸酯(sulfinate)(亚磺酸酯，sulfinicacidester)：-s(＝o)or；其中r是亚磺酸酯的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。亚磺酸酯基团的实例包括但不限于-s(＝o)och3(甲氧基亚磺酰基；亚磺酸甲酯基)和-s(＝o)och2ch3(乙氧基亚磺酰基；亚磺酸乙酯基)。磺酸酯(sulfonate)(磺酸酯，sulfonicacidester)：-s(＝o)2or，其中r是磺酸酯的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。磺酸酯基团的实例包括但不限于-s(＝o)2och3(甲氧基磺酰基；磺酸甲酯基)和-s(＝o)2och2ch3(乙氧基磺酰基；磺酸乙酯基)。亚磺酰氧基：-os(＝o)r，其中r是亚磺酰氧基的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于-os(＝o)ch3和-os(＝o)ch2ch3。磺酰氧基：-os(＝o)2r，其中r是磺酰氧基的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。磺酰氧基的实例包括但不限于-os(＝o)2ch3(甲磺酸酯基)和-os(＝o)2ch2ch3(乙磺酸酯基)。硫酸酯：-os(＝o)2or；其中r是硫酸酯的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。硫酸酯基团的实例包括但不限于-os(＝o)2och3和-so(＝o)2och2ch3。氨磺酰(sulfamyl)(氨磺酰基(sulfamoyl)；亚磺酸酰胺；亚磺酰胺)：-s(＝o)nr1r2，其中r1和r2独立地是氨基的取代基，如针对氨基所限定的。氨磺酰的实例包括但不限于-s(＝o)nh2、-s(＝o)nh(ch3)、-s(＝o)n(ch3)2、-s(＝o)nh(ch2ch3)、-s(＝o)n(ch2ch3)2和-s(＝o)nhph。亚磺酰氨基(亚氨磺酰基；磺酸酰胺；氨磺酰)：-s(＝o)2nr1r2，其中r1和r2独立地是氨基的取代基，如针对氨基所限定的。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)、-s(＝o)2n(ch3)2、-s(＝o)2nh(ch2ch3)、-s(＝o)2n(ch2ch3)2和-s(＝o)2nhph。磺酸氨基：-nr1s(＝o)2oh，其中r1是氨基的取代基，如针对氨基所限定的。磺氨基的实例包括但不限于-nhs(＝o)2oh和-n(ch3)s(＝o)2oh。磺酰氨基(sulfonamino)：-nr1s(＝o)2r，其中r1是氨基的取代基，如针对氨基所限定的，以及r是磺酰氨基的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-nhs(＝o)2ch3和-n(ch3)s(＝o)2c6h5。亚磺酰氨基(sulfinamino)：-nr1s(＝o)r，其中r1是氨基的取代基，如针对氨基所限定的，并且r是亚磺酰氨基的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-nhs(＝o)ch3和-n(ch3)s(＝o)c6h5。膦基(膦)：-pr2，其中r是膦基的取代基，例如，-h、c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选-h、c1-7烷基或c5-20芳基。膦基的实例包括但不限于-ph2、-p(ch3)2、-p(ch2ch3)2、-p(t-bu)2和-p(ph)2。二氧代磷基：-p(＝o)2。次膦酰基(氧化膦)：-p(＝o)r2，其中r是次膦酰基的取代基，例如，c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选c1-7烷基或c5-20芳基。次膦酰基的实例包括但不限于-p(＝o)(ch3)2、-p(＝o)(ch2ch3)2、-p(＝o)(t-bu)2和-p(＝o)(ph)2。膦酸(膦酸基)：-p(＝o)(oh)2。膦酸酯(膦酸基酯)：-p(＝o)(or)2，其中r是膦酸酯的取代基，例如，-h、c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选-h、c1-7烷基或c5-20芳基。膦酸酯基团的实例包括但不限于-p(＝o)(och3)2、-p(＝o)(och2ch3)2、-p(＝o)(o-t-bu)2和-p(＝o)(oph)2。磷酸(膦酸基氧基)：-op(＝o)(oh)2。磷酸酯(膦酸基氧基酯)：-op(＝o)(or)2，其中r是磷酸酯的取代基，例如，-h、c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选-h、c1-7烷基或c5-20芳基。磷酸酯基团的实例包括但不限于-op(＝o)(och3)2、-op(＝o)(och2ch3)2、-op(＝o)(o-t-bu)2和-op(＝o)(oph)2。亚磷酸：-op(oh)2。亚磷酸酯：-op(or)2，其中r是亚磷酸酯的取代基，例如，-h、c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选-h、c1-7烷基或c5-20芳基。亚磷酸酯基团的实例包括但不限于-op(och3)2、-op(och2ch3)2、-op(o-t-bu)2和-op(oph)2。亚磷酰胺：-op(or1)-nr22，其中r1和r2是亚磷酰胺的取代基，例如，-h、(任选取代的)c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选-h、c1-7烷基或c5-20芳基。亚磷酰胺基团的实例包括但不限于-op(och2ch3)-n(ch3)2、-op(och2ch3)-n(i-pr)2和-op(och2ch2cn)-n(i-pr)2。氨基磷酸酯：-op(＝o)(or1)-nr22，其中r1和r2是氨基磷酸酯的取代基，例如，-h、(任选取代的)c1-7烷基、c3-20杂环基或c5-20芳基，优选-h、c1-7烷基或c5-20芳基。氨基磷酸酯基团的实例包括但不限于-op(＝o)(och2ch3)-n(ch3)2、-op(＝o)(och2ch3)-n(i-pr)2和-op(＝o)(och2ch2cn)-n(i-pr)2。亚烷基c3-12亚烷基：如在本发明中所使用的，术语“c3-12亚烷基”涉及通过从具有3至12个碳原子(除非另有规定)的烃化合物的相同碳原子去除两个氢原子或从两个不同的碳原子各去除一个氢原子所获得的二齿部分，其可以是脂族或脂环族，并且其可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。因此，术语“亚烷基”包括下文讨论的以下亚类：亚烯基、亚炔基、亚环烷基等。直链饱和c3-12亚烷基的实例包括但不限于-(ch2)n-，其中n是3至12的整数，例如，-ch2ch2ch2-(亚丙基)、-ch2ch2ch2ch2-(亚丁基)、-ch2ch2ch2ch2ch2-(亚戊基)和-ch2ch2ch2ch-2ch2ch2ch2-(亚庚基)。支链饱和c3-12亚烷基的实例包括但不限于-ch(ch3)ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch2ch3)-、-ch(ch2ch3)ch2-和-ch2ch(ch2ch3)ch2-。直链部分不饱和的c3-12亚烷基(c3-12亚烯基和亚炔基)的实例包括但不限于-ch＝ch-ch2-、-ch2-ch＝ch2-、-ch＝ch-ch2-ch2-、-ch＝ch-ch2-ch2-ch2-、-ch＝ch-ch＝ch-、-ch＝ch-ch＝ch-ch2-、-ch＝ch-ch＝ch-ch2-ch2-、-ch＝ch-ch2-ch＝ch-、-ch＝ch-ch2-ch2-ch＝ch-和-ch2-c≡c-ch2-。支链部分不饱和的c3-12亚烷基(c3-12亚烯基和亚炔基)的实例包括但不限于-c(ch3)＝ch-。-c(ch3)＝ch-ch2-、-ch＝ch-ch(ch3)-和-c≡c-ch(ch3)-。脂环族饱和c3-12亚烷基(c3-12亚环烷基)的实例包括但不限于亚环戊基(例如环戊-1,3-亚基)和亚环己基(例如环己-1,4-亚基)。脂环族部分不饱和的c3-12亚烷基(c3-12亚环烷基)的实例包括但不限于亚环戊烯基(例如4-环戊烯-1,3-亚基)、亚环己烯基(例如2-环己烯-1,4-亚基；3-环己烯-1,2-亚基；2,5-环己二烯-1,4-亚基)。氨基甲酸酯氮保护基团：术语“氨基甲酸酯氮保护基团”涉及这样的部分，其掩蔽在亚胺键中的氮，并且是本领域中众所周知的。这些基团具有以下结构：其中r’10是如上文所限定的r。大量的适合基团描述于greene,t.w.和wuts,g.m.,protectivegroupsinorganicsynthesis,第3版，johnwiley&sons,inc.,1999的第503至549页，其通过引用结合于此。半缩醛胺氮保护基团：术语“半缩醛胺氮保护基团”涉及具有以下结构的基团：其中r’10是如上文所限定的r。大量的适合基团描述于greene,t.w.和wuts,g.m.,protectivegroupsinorganicsynthesis,第3版，johnwiley&sons,inc.,1999的第633至647页针对酰胺保护基团所描述的基团，其通过引用结合于此。基团氨基甲酸酯氮保护基团和半缩醛胺氮保护基团可以共同地称为“用于合成的氮保护基团”。缀合物本发明提供包含经由接头单元连接至抗体的pbd化合物的缀合物。在一个实施方案中，缀合物包含连接至间隔连接基团的抗体，该间隔基团连接至引发剂(trigger)，该引发剂连接至自分解(self-immolative)接头且该自分解接头连接至pbd化合物的n10位置。以下说明了这种缀合物：其中，ab是以上限定的抗体并且pbd是本发明所描述的吡咯并苯并二氮杂化合物(d)。说明示出了对应于本发明的一些实施方案中的rl’、a、l1和l2的部分。rl’可以是rl1’或rl2’。d是其中除去rl1’或rl2’的dl。本发明适用于将pbd化合物提供至受试者中优选的位置的用途。在优选的实施方案中，缀合物允许释放不保留任何接头部分的活性pbd化合物。不存在可以影响pbd化合物的反应活性的残留。接头通过一个或多个共价键将抗体连接至pbd药物d。接头是双官能的或多官能的部分，可被用于连接一个或多个药物(d)和抗体单元(ab)以形成抗体-药物缀合物(adc)。接头(rl’)在细胞之外(即，细胞外)可以是稳定的，或它是通过酶活性、水解或其他新陈代谢条件可切割的。使用具有用于将药物结合至抗体的反应功能性的接头可以方便地制备抗体-药物缀合物(adc)。抗体(ab)的半胱氨酸硫醇或胺，例如n端或氨基酸侧链(如赖氨酸)，可以与接头或间隔基团试剂、pbd药物(d)或药物-接头试剂(dl，d-rl)的官能团形成键，其中，rl可以是rl1或rl2。adc的接头优选地防止adc分子的聚集，并且保持adc易溶于水性介质以及将其保持在单体状态。adc的接头优选地在细胞外稳定。在输送或递送至细胞之前，抗体-药物缀合物(adc)优选地是稳定的并且保持完整，即，抗体保持连接至药物部分。接头在靶细胞外是稳定的，并且在细胞内可以以有效速率切割。有效的接头将：(i)保持抗体的特异性结合性质；(ii)允许缀合物或药物部分的细胞内递送；(iii)保持稳定和完整，即，直到缀合物被递送或输送至它的靶向位点才被切割；以及(iv)保持pbd药物部分的细胞毒性作用、细胞杀伤作用或细胞抑制作用。可以通过标准分析技术如质谱、hplc和分离/分析技术lc/ms测量adc的稳定性。抗体和药物的共价连接需要接头具有两个反应性官能团，即，反应意义上的二价。可用于连接两个或多个功能部分或生物活性部分如肽、核酸、药物、毒素、抗体、半抗原和报告基团的二价接头试剂是已知的，并且已经有方法描述了它们所得到的缀合物(hermanson,g.t.(1996)bioconjugatetechniques；academicpress:newyork,p234-242)。在另一个实施方案中，接头可以由调节聚集、溶解度或反应性的基团取代。例如，磺酸酯取代基可以增加试剂的水溶解度并且促进接头试剂与抗体或药物的偶联反应，或促进ab-l与dl或dl-l与ab的偶联反应，这取决于制备adc使用的合成路径。在一个实施方案中，l-rl’是以下基团：其中，星号表示连接至药物单元(d)的点，ab是抗体(l)，l1是接头，a是将l1连接至抗体的连接基团，l2是共价键或与-oc(＝o)-一起形成自分解接头，以及l1或l2是可切割的接头。l1优选地是可切割的接头，并且可被称为用于激活切割用接头的引发剂。当存在时，l1和l2的性质可以广泛改变。基于它们的切割特征来选择的这些基团，其可以由缀合物所递送的位点的条件来决定。尽管也可以使用通过ph变化(例如，酸或碱不稳定性)、温度或通过辐射(例如，对光的不稳定性)可切割的接头，但是通过酶的作用切割的那些接头是优选的。也可以在本发明中使用在还原或氧化条件下可切割的接头。l1可以包含连续的氨基酸序列。氨基酸序列可以是用于酶切割的靶底物，从而允许从n10位置释放l-rl’。在一个实施方案中，可以由酶的作用切割l1。在一个实施方案中，酶是酯酶或肽酶。在一个实施方案中，存在l2并且与-c(＝o)o-一起形成自分解接头。在一个实施方案中，l2是用于酶活性的底物，从而允许从n10位置释放l-rl’。在一个实施方案中，当l1在酶的作用下是可切割的并且存在l2时，酶切割l1和l2之间的键。l1和l2(当存在时)可以通过选自以下的键连接：-c(＝o)nh-,-c(＝o)o-,-nhc(＝o)-,-oc(＝o)-,-oc(＝o)o-,-nhc(＝o)o-,-oc(＝o)nh-,和-nhc(＝o)nh-。连接至l2的l1的氨基基团可以是氨基酸的n-端，或可以源自氨基酸侧链(例如赖氨酸氨基酸侧链)的氨基基团。连接至l2的l1的羧基基团可以是氨基酸的c-端，或可以源自氨基酸侧链(例如谷氨酸氨基酸侧链)的羧基基团。连接至l2的l1的羟基基团可以源自氨基酸侧链(例如丝氨酸氨基酸侧链)的羟基基团。术语“氨基酸侧链”包括在以下中发现的那些基团：(i)天然存在的氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸；(ii)微量氨基酸(minoraminoacids)，如鸟氨酸和瓜氨酸；(iii)非天然氨基酸、β-氨基酸、天然存在的氨基酸的合成类似物和衍生物；以及(iv)所有它们的对映异构体、非对映异构体、富含的同分异构体、同位素标记的(例如，2h、3h、14c、15n)、受保护形式和外消旋混合物。在一个实施方案中，-c(＝o)o-和l2一起形成以下基团：其中，星号表示连接至n10位置的点，波浪线表示连接至接头l1的点，y是-n(h)-、-o-、-c(＝o)n(h)-或-c(＝o)o-，并且n是0至3。亚苯基环任选地被本发明所描述的一个、两个或三个取代基取代。在一个实施方案中，亚苯基基团任选地被卤素、no2、r或or取代。在一个实施方案中，y是nh。在一个实施方案中，n是0或1。优选地，n是0。当y是nh并且n是0时，自分解接头可以被称为对氨基苄基羰基接头(pabc)。当远端位点被活化时，自分解接头使受保护的化合物释放，其沿以下所示的路线进行(n＝0)：其中，l*是接头的剩余部分的活化形式。这些基团具有使活化位点与受保护的化合物分离的优势。如以上所描述的，亚苯基基团可以是任选取代的。在本发明所述的一个实施方案中，基团l*是如本发明所描述的接头l1，其可以包括二肽基团。在另一个实施方案中，-c(＝o)o-和l2一起形成选自以下的基团：其中，星号、波浪线、y和n如以上所限定的。每个亚苯基环任选地被本发明所描述的一个、两个或三个取代基取代。在一个实施方案中，具有y取代基的亚苯基环是任选取代的并且不具有y取代基的亚苯基环是未取代的。在一个实施方案中，具有y取代基的亚苯基环是未取代的并且不具有y取代基的亚苯基环是任选取代的。在另一个实施方案中，-c(＝o)o-和l2一起形成选自以下的基团：其中，星号、波浪线、y和n是如以上所限定的，e是o、s或nr，d是n、ch或cr，并且f是n、ch或cr。在一个实施方案中，d是n。在一个实施方案中，d是ch。在一个实施方案中，e是o或s。在一个实施方案中，f是ch。在优选的实施方案中，接头是组织蛋白酶不稳定性接头。在一个实施方案中，l1包括二肽。该二肽可以表示为-nh-x1-x2-co-，其中，-nh-和-co-分别表示氨基酸基团x1和x2的n和c端。该二肽中的氨基酸可以是天然氨基酸的任何组合。当接头是组织蛋白酶不稳定性接头时，二肽可以是组织蛋白酶介导的切割的作用位点。另外，对于具有羧基或氨基侧链官能度的那些氨基酸基团，分别例如glu和lys，co和nh可以表示该侧链官能度。在一个实施方案中，二肽-nh-x1-x2-co-中的基团-x1-x2-，选自：-phe-lys-,-val-ala-,-val-lys-,-ala-lys-,-val-cit-,-phe-cit-,-leu-cit-,-ile-cit-,-phe-arg-,-trp-cit-，其中，cit是瓜氨酸。优选地，二肽-nh-x1-x2-co-中的基团-x1-x2-，选自：-phe-lys-,-val-ala-,-val-lys-,-ala-lys-,-val-cit-。最优选地，二肽-nh-x1-x2-co-中的基团-x1-x2-是-phe-lys-或-val-ala-。可以使用其他二肽组合，其包括dubowchik等人，bioconjugatechemistry,2002,13,855-869描述的那些，通过引用将其结合于此。在一个实施方案中，在适当情况下，氨基酸侧链是衍生的。例如，氨基酸侧链的氨基基团或羧基基团可以是衍生的。在一个实施方案中，侧链氨基酸(如赖氨酸)的氨基基团nh2是选自nhr和nrr’的衍生形式。在一个实施方案中，侧链氨基酸(如天冬氨酸)的羧基基团cooh是选自coor、conh2、conhr和conrr’的衍生形式。在一个实施方案中，在适当情况下，氨基酸侧链是化学保护的。侧链保护基团可以是以下关于基团rl讨论的基团。本发明人已经确定受保护的氨基酸序列是酶可切割的。例如，已经确定包含boc侧链保护的lys残基的二肽序列是组织蛋白酶可切割的。用于氨基酸侧链的保护基团在本领域中是熟知的并且在novabiochem目录中描述。在protectivegroupsinorganicsynthesis,greene和wuts中描述了其他保护基团策略。对于具有反应性侧链官能度的那些氨基酸，以下示出了可能的侧链保护基团：arg:z,mtr,tos；asn:trt,xan；asp:bzl,t-bu；cys:acm,bzl,bzl-ome,bzl-me,trt；glu:bzl,t-bu；gln:trt,xan；his:boc,dnp,tos,trt；lys:boc,z-cl,fmoc,z,alloc；ser:bzl,tbdms,tbdps；thr:bz；trp:boc；tyr:bzl,z,z-br。在一个实施方案中，当存在时，选择侧链保护基与被提供作为封端基团或部分封端基团的基团正交。因此，除去侧链保护基团不会除去封端基团或任何是封端基团的一部分的保护基团官能度。在本发明的其他实施方案中，选定的氨基酸是不具有反应性侧链官能度的那些。例如，氨基酸可以选自：ala、gly、ile、leu、met、phe、pro和val。在一个实施方案中，与自分解接头组合使用二肽。自分解接头可以连接至-x2-。当存在自分解接头时，-x2-直接连接至该自分解接头。优选地，基团-x2-co-连接至y，其中y是nh，从而形成基团-x2-co-nh-。-nh-x1-直接连接至a。a可以包含官能团-co-，从而形成与-x1-连接的酰胺。在一个实施方案中，l1和l2与-oc(＝o)-一起包含基团nh-x1-x2-co-pabc-。pabc基团直接连接至n10位置。优选地，自分解接头和二肽一起形成基团-nh-phe-lys-co-nh-pabc-，其在以下示出：其中，星号表示连接至n10位置的点，以及波浪线表示连接至接头l1的剩余部分的点或连接至a的点。优选地，波浪线表示连接至a的点。lys氨基酸的侧链可以是受保护的，例如，用以上描述的boc、fmoc或alloc保护。可替代地，自分解接头和二肽一起形成基团-nh-val-ala-co-nh-pabc-，其在以下示出：其中，星号和波浪线如以上所限定的。可替代地，自分解接头和二肽一起形成基团-nh-val-cit-co-nh-pabc-，其在以下示出：其中，星号和波浪线如以上所限定的。在一个实施方案中，a是共价键。因此，l1和抗体是直接连接的。例如，当l1包含连续的氨基酸序列时，序列的n端可以直接连接至抗体。因此，当a是共价键时，抗体和l1之间的连接可以选自：-c(＝o)nh-,-c(＝o)o-,-nhc(＝o)-,-oc(＝o)-,-oc(＝o)o-,-nhc(＝o)o-,-oc(＝o)nh-,-nhc(＝o)nh-,-c(＝o)nhc(＝o)-,-s-,-s-s-,-ch2c(＝o)-和＝n-nh-。连接至抗体的l1的氨基基团可以是氨基酸的n端，或可以源自氨基酸侧链(例如赖氨酸氨基酸侧链)的氨基基团。连接至抗体的l1的羧基基团可以是氨基酸的c端，或可以源自氨基酸侧链(例如谷氨酸氨基酸侧链)的羧基基团。连接至抗体的l1的羟基基团可以源自氨基酸侧链(例如丝氨酸氨基酸侧链)的羟基基团。连接至抗体的l1的硫醇基团可以源自氨基酸侧链(例如丝氨酸氨基酸侧链)的硫醇基团。以上关于l1的氨基、羧基、羟基和硫醇基团的说明也可应用至抗体。在一个实施方案中，l2与-oc(＝o)-一起表示：其中，星号表示连接至n10位置的点，波浪线表示连接至l1的点，n是0至3，y是共价键或官能团，以及e是可激活基团，例如通过酶作用或光从而产生自分解的单元。亚苯基环任选地被本发明所描述的一个、两个或三个取代基进一步取代。在一个实施方案中，亚苯基基团任选地被卤素、no2、r或or进一步取代。优选地，n是0或1，最优选地是0。选择e使得基团易于激活，例如，通过光或通过酶的作用激活。e可以是-no2或葡萄糖醛酸。前者可易受硝基还原酶的作用，后者可易受β-葡萄糖醛酸酶的作用。在该实施方案中，当e被活化时，自分解接头将允许释放受保护的化合物，其沿以下所示的路线进行(n＝0)：其中，星号表示连接至n10位置的点，e*是e的活化形式，并且y如以上所描述。这些基团具有使活化位点与受保护的化合物分离的优势。如以上所描述的，亚苯基基团可以是任选地进一步取代的。基团y可以为连接至l1的共价键。基团y可以是选自以下的官能团：-c(＝o)--nh--o--c(＝o)nh-,-c(＝o)o-,-nhc(＝o)-,-oc(＝o)-,-oc(＝o)o-,-nhc(＝o)o-,-oc(＝o)nh-,-nhc(＝o)nh-,-nhc(＝o)nh,-c(＝o)nhc(＝o)-和-s-。当l1是二肽时，优选的是y是-nh-或-c(＝o)-，从而形成l1和y之间的酰胺键。在该实施方案中，二肽序列不需要是酶活性的底物。在另一个实施方案中，a是间隔基团基团。因此，l1和抗体是间接连接的。l1和a可以通过选自以下的键连接：-c(＝o)nh-,-c(＝o)o-,-nhc(＝o)-,-oc(＝o)-,-oc(＝o)o-,-nhc(＝o)o-,-oc(＝o)nh-和-nhc(＝o)nh-。在一个实施方案中，基团a是：其中，星号表示连接至l1的点，波浪线表示连接至抗体的点，并且n是0至6。在一个实施方案中，n是5。在一个实施方案中，基团a是：其中，星号表示连接至l1的点，波浪线表示连接至抗体的点，并且n是0至6。在一个实施方案中，n是5。在一个实施方案中，基团a是：其中，星号表示连接至l1的点，波浪线表示连接至抗体的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方案中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8以及最优选地4或8。在另一个实施方案中，m是10至30，并且优选地是20至30。可替代地，m是0至50。在该实施方案中，m优选地是10-40，并且n是1。在一个实施方案中，基团a是：其中，星号表示连接至l1的点，波浪线表示连接至抗体的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方案中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8以及最优选地4或8。在另一个实施方案中，m是10至30，并且优选地是20至30。可替代地，m是0至50。在该实施方案中，m优选地是10-40，并且n是1。在一个实施方案中，抗体和a之间的连接通过抗体的硫醇残基和a的马来酰亚胺基团。在一个实施方案中，抗体和a之间的连接是：其中，星号表示连接至a的剩余部分的点，并且波浪线表示连接至抗体的剩余部分的点。在这个实施方案中，s原子通常源自抗体。在以上实施方案的每一个中，可以使用可替代的官能团代替以下示出的源自马来酰亚胺的基团：其中，波浪线如之前一样表示连接至抗体的点，并且星号表示至a基团的剩余部分的键。在一个实施方案中，用以下基团代替源自马来酰亚胺的基团：其中，波浪线表示连接至抗体的点，并且星号表示连接至a基团的剩余部分的键。在一个实施方案中，源自马来酰亚胺的基团被选自以下的基团代替，该基团任选地与抗体一起：-c(＝o)nh-,-c(＝o)o-,-nhc(＝o)-,-oc(＝o)-,-oc(＝o)o-,-nhc(＝o)o-,-oc(＝o)nh-,-nhc(＝o)nh-,-nhc(＝o)nh,-c(＝o)nhc(＝o)-,-s-,-s-s-,-ch2c(＝o)--c(＝o)ch2-,＝n-nh-和-nh-n＝。在一个实施方案中，源自马来酰亚胺的基团被选自以下的基团代替，该基团任选地与抗体一起：其中，波浪线表示连接至抗体的点或连接至a基团的剩余部分的键，并且星号表示连接至抗体的另一个点或连接至a基团的剩余部分的键。wo2005/082023中描述了适用于将l1连接至抗体的其他基团。在一个实施方案中，存在连接基团a，存在引发剂l1并且不存在自分解接头l2。因此，l1和药物单元经由键直接连接。同样在该实施方案中，l2是键。当dl是式ii时，这可以是特别有意义的。l1和d可以通过选自以下的键连接：-c(＝o)n<,-c(＝o)o-,-nhc(＝o)-,-oc(＝o)-,-oc(＝o)o-,-nhc(＝o)o-,-oc(＝o)n<和-nhc(＝o)n<,其中，n<或o-是d的一部分。在一个实施方案中，l1和d优选由选自以下的键连接：-c(＝o)n<和-nhc(＝o)-。在一个实施方案中，l1包含二肽并且二肽的一端连接至d。如以上所描述的，二肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任何组合。在一些实施方案中，二肽包含天然氨基酸。当接头是组织蛋白酶不稳定的接头时，二肽是组织蛋白酶介导的切割的作用位点。因此二肽是组织蛋白酶的识别位点。在一个实施方案中，二肽-nh-x1-x2-co-中的基团-x1-x2-，选自：-phe-lys-,-val-ala-,-val-lys-,-ala-lys-,-val-cit-,-phe-cit-,-leu-cit-,-ile-cit-,-phe-arg-和-trp-cit-；其中，cit是瓜氨酸。在这种二肽中，-nh-是x1的氨基基团，并且co是x2的羰基基团。优选地，二肽-nh-x1-x2-co-中的基团-x1-x2-，选自：-phe-lys-,-val-ala-,-val-lys-,-ala-lys-和-val-cit-。最优选地，二肽-nh-x1-x2-co-中的基团-x1-x2-，是-phe-lys-或-val-ala-。其他感兴趣的二肽组合包括：-gly-gly-,-pro-pro-和-val-glu-。可以使用其他二肽组合，包括以上描述的那些。在一个实施方案中，l1-d是：-nh-x1-x2-co-n<*其中，-nh-x1-x2-co是二肽，-n<是药物单元的一部分，星号表示连接至药物单元的剩余部分的点，并且波浪线表示连接至l1的剩余部分的点或连接至a的点。优选地，波浪线表示连接至a的点。在一个实施方案中，二肽是缬氨酸-丙氨酸并且l1-d是：其中星号、-n<和波浪线如以上所限定的。在一个实施方案中，二肽是苯丙氨酸-赖氨酸并且l1-d是：其中星号、-n<和波浪线如以上所限定的。在一个实施方案中，二肽是缬氨酸-瓜氨酸。在一个实施方案中，基团a-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的点，并且n是0至6。在一个实施方案中，n是5。在一个实施方案中，基团a-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的点，并且n是0至6。在一个实施方案中，n是5。在一个实施方案中，基团a-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方案中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、最优选4或8。在一个实施方案中，基团a-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方案中，n是1并且m是0至10、1至7、优选地3至7、最优选3或7。在一个实施方案中，基团a-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的点，并且n是0至6。在一个实施方案中，n是5。在一个实施方案中，基团a-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的点，并且n是0至6。在一个实施方案中，n是5。在一个实施方案中，基团a-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方案中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、最优选4或8。在一个实施方案中，基团a-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方案中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、最优选4或8。在一个实施方案中，基团a-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，s是配体单元的硫基团，波浪线表示连接至配体单元的剩余部分的点，并且n是0至6。在一个实施方案中，n是5。在一个实施方案中，基团a-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，s是配体单元的硫基团，波浪线表示连接至配体单元的点，并且n是0至6。在一个实施方案中，n是5。在一个实施方案中，基团a1-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，s是配体单元的硫基团，波浪线表示连接至配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方案中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、最优选4或8。在一个实施方案中，基团a1-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方案中，n是1并且m是0至10、1至7、优选地4至8、最优选4或8。在一个实施方案中，基团a1-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的其余部分的点，并且n是0至6。在一个实施方案中，n是5。在一个实施方案中，基团a1-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的其余部分的点，并且n是0至6。在一个实施方案中，n是5。在一个实施方案中，基团a1-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的其余部分的点，n是0或1，并且m是0至30。在优选的实施方案中，n为1且m为0至10、1至8，优选4至8，最优选4或8。在一个实施方案中，基团a1-l1是：其中，星号表示连接至l2或d的点，波浪线表示连接至配体单元的剩余部分的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方案中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、最优选4或8。基团rl’可源自基团rl。通过将抗体连接至rl的官能团可以将基团rl转化为基团rl’。可以采取其他步骤将rl转化为rl’。这些步骤可以包括除去存在的保护基团或引入适当的官能团。rl接头可以包括包含一个或多个氨基酸单元的蛋白酶可切割的肽部分。可以通过肽化学领域熟知的固相或液相合成方法(e.和k.lübke,thepeptides,volume1,pp76-136(1965)academicpress)，包括t-boc化学(geiser等人，"automationofsolid-phasepeptidesynthesis",macromolecularsequencingandsynthesis,alanr.liss,inc.,1988,pp.199-218)和fmoc/hbtu化学(fields,g.和noble,r.(1990)"solidphasepeptidesynthesisutilizing9-fluoroenylmethoxycarbonylaminoacids",int.j.peptideproteinres.35:161-214)，在自动化合成仪如raininsymphony肽合成仪(proteintechnologies,inc.,tucson,az)或model433(appliedbiosystems,fostercity,ca)上制备肽接头试剂。示例性的氨基酸接头包括二肽、三肽、四肽或五肽。示例性的二肽包括：缬氨酸-瓜氨酸(vc或val-cit)、丙氨酸-苯丙氨酸(af或ala-phe)。示例性的三肽包括：甘氨酸-缬氨酸-瓜氨酸(gly-val-cit)和甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(gly-gly-gly)。包含氨基酸接头组分的氨基酸残基包括天然存在的那些以及微量氨基酸和非天然存在的氨基酸类似物，如瓜氨酸。在它们对于由特定酶例如肿瘤相关的蛋白酶、组织蛋白酶b、c和d或纤维蛋白酶的酶切割的选择性方面，可以设计和优化氨基酸接头。氨基酸侧链包括天然存在的那些以及微量氨基酸和非天然存在的氨基酸类似物，如瓜氨酸。氨基酸侧链包括氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、对羟基苄基、-ch2oh、-ch(oh)ch3、-ch2ch2sch3、-ch2conh2、-ch2cooh、-ch2ch2conh2、-ch2ch2cooh、-(ch2)3nhc(＝nh)nh2、-(ch2)3nh2、-(ch2)3nhcoch3、-(ch2)3nhcho、-(ch2)4nhc(＝nh)nh2、-(ch2)4nh2、-(ch2)4nhcoch3、-(ch2)4nhcho、-(ch2)3nhconh2、-(ch2)4nhconh2、-ch2ch2ch(oh)ch2nh2、2-吡啶基甲基-、3-吡啶基甲基-、4-吡啶基甲基-、苯基、环己基以及以下结构：当包括除了氢之外(甘氨酸)的氨基酸侧链时，氨基酸侧链连接的碳原子是手性的。氨基酸侧链连接的每个碳原子独立地是(s)或(r)构型，或外消旋混合物。因此，药物-接头试剂可以是对映异构体纯的、外消旋的或非对映异构体的。在示例性的实施方案中，氨基酸侧链选自天然和非天然氨基酸的那些，包括丙氨酸、2-氨基-2-环己基乙酸、2-氨基-2-苯基乙酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、γ-氨基丁酸、α,α-二甲基γ-氨基丁酸、β,β-二甲基γ-氨基丁酸、鸟氨酸和瓜氨酸(cit)。用于构建缀合至抗体用接头-pbd药物中间体的示例性缬氨酸-瓜氨酸(val-cit或vc)二肽接头试剂具有以下结构，其具有对氨基苄基氨甲酰基(pab)自分解的间隔基团：其中，q是c1-c8烷基、-o-(c1-c8烷基)、-卤素、-no2或-cn；并且m是0-4的整数。可以根据dubowchik等人，(1997)tetrahedronletters,38:5257-60制备具有对氨基苄基基团的示例性phe-lys(mtr)二肽接头试剂，并且具有以下结构：其中，mtr是单-4-甲氧基三苯甲基，q是c1-c8烷基、-o-(c1-c8烷基)、-卤素、-no2或-cn；并且m是0-4范围的整数。“自分解接头”pab(对氨基苄氧基羰基)在抗体药物缀合物中将药物连接至抗体(carl等人，(1981)j.med.chem.24:479-480；chakravarty等人，(1983)j.med.chem.26:638-644；us6214345；us20030130189；us20030096743；us6759509；us20040052793；us6218519；us6835807；us6268488；us20040018194；wo98/13059；us20040052793；us6677435；us5621002；us20040121940；wo2004/032828)。除pab之外，自分解的间隔基团的其他实例包括但不限于：(i)电荷类似于pab基团的芳香族化合物如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(hay等人(1999)bioorg.med.chem.lett.9:2237)、噻唑(us7375078)，多个延伸的pab单元(degroot等人，(2001)j.org.chem.66:8815-8830)；和邻-氨基苄基缩醛或对氨基苄基缩醛；和(ii)确认的苯乙烯基pab类似物(us7223837)。可以使用通过酰胺键水解经历环化的间隔基团，如取代的和未取代的4-氨基丁酸酰胺(rodrigues等人，(1995)chemistrybiology2:223)、适当取代的双环[2.2.1]环体系和双环[2.2.2]环体系(storm等人，(1972)j.amer.chem.soc.94:5815)和2-氨基苯基丙酸酰胺(amsberry,等人，(1990)j.org.chem.55:5867)。在甘氨酸处取代的含胺药物的消除(kingsbury等人，(1984)j.med.chem.27:1447)也是在adc中有用的自分解间隔基团的实例。在一个实施方案中，缬氨酸-瓜氨酸二肽pab类似物试剂具有2,6-二甲基苯基基团并且具有以下结构：有用于本发明的抗体药物缀合物的接头试剂包括但不限于：bmpeo、bmps、emcs、gmbs、hbvs、lc-smcc、mbs、mpbh、sbap、sia、siab、smcc、smpb、smph、磺基-emcs、磺基-gmbs、磺基-kmus、磺基-mbs、磺基-siab、磺基-smcc和磺基-smpb和svsb(琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)，以及双-马来酰亚胺试剂：dtme、bmb、bmdb、bmh、bmoe、1,8-双-马来酰亚胺二甘醇(bm(peo)2)和1,11-双-马来酰亚胺三甘醇(bm(peo)3)，其由piercebiotechnology,inc.、thermoscientific、rockford,il和其他试剂供应商商业可获得。双-马来酰亚胺试剂允许以连续或同时的方式将抗体的半胱氨酸残基的游离硫醇基团连接至含硫醇的药物、标记或接头中间体。除马来酰亚胺之外，与抗体、pbd药物或接头中间体的硫醇基团反应的其他官能团还包括碘代乙酰胺、溴乙酰胺、乙烯基吡啶、二硫化物、吡啶基二硫化物、异氰酸酯和异硫氰酸酯。接头试剂的其他实施方案是：n-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯(spp)、n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(spdp，carlsson等人，(1978)biochem.j.173:723-737)、琥珀酰亚胺基-4-(n-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-羧酸酯(smcc)、亚氨基硫杂环戊烷(it)、酰亚氨酯的双官能衍生物(如二甲基己二酰亚胺酯hcl)、活性酯(如二琥珀酰亚胺基辛二酸酯)、醛(如戊二醛)、双叠氮化合物(如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双-重氮衍生物(如双(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。通过其他商业来源，如molecularbiosciencesinc.(boulder,co)也可以得到有用的接头试剂，或根据toki等人，(2002)j.org.chem.67:1866-1872；us6214345；wo02/088172；us2003130189；us2003096743；wo03/026577；wo03/043583；和wo04/032828中描述的步骤也可以合成有用的接头试剂。接头可以是用于通过支化的、多官能的接头部分将多于一个药物共价连接至抗体的树枝状型接头(us2006/116422；us2005/271615；degroot等人，(2003)angew.chem.int.ed.42:4490-4494；amir等人，(2003)angew.chem.int.ed.42:4494-4499；shamis等人，(2004)j.am.chem.soc.126:1726-1731；sun等人，(2002)bioorganic&medicinalchemistryletters12:2213-2215；sun等人，(2003)bioorganic&medicinalchemistry11:1761-1768；king等人，(2002)tetrahedronletters43:1987-1990)。树枝状接头可以增加药物与抗体的摩尔比，即，载药量，其与adc的效力相关。因此，当抗体仅带有一个反应性半胱氨酸硫醇基团时，大量药物可以通过树枝状或支链接头连接。树枝状类型接头的一个示例性实施方案具有以下结构：其中，星号表示连接至pbd部分的n10位置的点。rc,封端基团本发明的第一方面的缀合物在n10位置处可以具有封端基团rc。从pbd部分的n10位置可除去基团rc从而剩余n10-c11亚胺键、甲醇胺、取代的甲醇胺，其中，qr11是oso3m、二硫化物加合物、硫代甲醇胺、取代的硫代甲醇胺或取代的氨基甲胺(carbinalamine)。在一个实施方案中，rc可以是可除去的保护基团从而剩余n10-c11亚胺键、甲醇胺、取代的甲醇胺，或二硫化物加合物，其中，qr11是oso3m。在一个实施方案中，rc是可除去从而剩余n10-c11亚胺键的保护基团。希望在与用于除去基团r10所需条件相同的条件下除去基团rc,例如产生n10-c11亚胺键、甲醇胺等。封端基团起n10位置处的预期官能团的保护基团的作用。希望封端基团不与抗体反应。例如，rc与rl不同。在具有亚胺单体的二聚体的合成中，可以将具有封端基团的化合物用作中间体。可替代地，可以将具有封端基团的化合物用作缀合物，其中，从靶向位置除去封端基团以产生亚胺、甲醇胺、取代的甲醇胺等。因此，在该实施方案中，封端基团可被称为治疗上可除去的氮保护基团，如在发明人的早期申请wo00/12507中所限定的。在一个实施方案中，可在切割r10基团的接头rl的条件下除去基团rc。因此，在一个实施方案中，封端基团在酶作用下可切割。在一个可替代的实施方案中，在将接头rl连接至抗体之前，可除去封端基团。在该实施方案中，可在不切割接头rl的条件下除去封端基团。当化合物包含官能团g1形成与抗体的连接时，在添加或未掩蔽g1之前，可除去封端基团。可以将封端基团用作保护基团策略的一部分，以确保二聚体中的仅一个单体单元连接至抗体。可以将封端基团用作n10-c11亚胺键的掩蔽物(mask)。可以在化合物中需要亚胺官能团时除去封端基团。封端基团也是以上所描述的甲醇胺、取代的甲醇胺和二硫化物加合物的掩蔽物。rc可以是n10保护基团，如在发明人的早期申请wo00/12507中描述的那些基团。在一个实施方案中，rc是治疗上可除去的氮保护基团，如在发明人的早期申请wo00/12507中所限定的。在一个实施方案中，rc是氨基甲酸酯保护基团。在一个实施方案中，氨基甲酸酯保护基团选自：alloc、fmoc、boc、troc、teoc、psec、cbz和pnz。任选地，氨基甲酸酯保护基团进一步选自moc。在一个实施方案中，rc是缺少用于连接至抗体的官能团的接头基团rl。本申请特别考虑了那些是氨基甲酸酯的rc基团。在一个实施方案中，rc是以下基团：其中，星号表示连接至n10位置的点，g2是封端基团，l3是共价键或可切割的接头l1，l2是共价键或与oc(＝o)一起形成自分解接头。当l3和l2都是共价键时，g2和oc(＝o)一起形成以上限定的氨基甲酸酯保护基。l1如以上就r10所定义。l2如以上就r10所定义。在以下描述了多种封端基团，包括基于熟知的保护基团的那些。在一个实施方案中，l3是可切割的接头l1，并且l2与oc(＝o)一起形成自分解接头。在该实施方案中，g2是ac(乙酰基)或moc，或选自以下的氨基甲酸酯保护基团：alloc、fmoc、boc、troc、teoc、psec、cbz和pnz。任选地，氨基甲酸酯保护基团进一步选自moc。在另一个实施方案中，g2是酰基基团-c(＝o)g3，其中，g3选自烷基(包括环烷基、烯基和炔基)、杂烷基、杂环基和芳基(包括杂芳基和碳芳基(carboaryl))。这些基团可以是任选取代的。合适时，酰基基团与l3或l2的氨基基团一起可以形成酰胺键。合适时，酰基基团与l3或l2的羟基基团一起可以形成酯键。在一个实施方案中，g3是杂烷基。杂烷基基团可以包括聚乙二醇。杂烷基基团可以具有临近芳基基团的杂原子，如o或n，从而在合适时，与存在于基团l3或l2中的杂原子形成氨基甲酸酯或碳酸酯基团。在一个实施方案中，g3选自nh2、nhr和nrr’。优选地，g3是nrr’。在一个实施方案中，g2是以下基团：其中，星号表示连接至l3的点，n是0至6，并且g4选自oh、or、sh、sr、coor、conh2、conhr、conrr’、nh2、nhr、nrr’、no2和卤素。基团oh、sh、nh2和nhr是受保护的。在一个实施方案中，n是1至6，并且优选地n是5。在一个实施方案中，g4是or、sr、coor、conh2、conhr、conrr’和nrr’。在一个实施方案中，g4是or、sr和nrr’。优选地，g4选自or和nrr’，最优选地，g4是or。最优选地，g4是ome。在一个实施方案中，基团g2是：其中，星号表示连接至l3的点，并且n和g4如以上所限定。在一个实施方案中，基团g2是：其中，星号表示连接至l3的点，n是0或1，m是0至50，并且g4选自oh、or、sh、sr、coor、conh2、conhr、conrr’、nh2、nhr、nrr’、no2和卤素。在一个优选的实施方案中，n是1并且m是0至10、1至2、优选地4至8以及最优选地4或8。在另一个实施方案中，n是1并且m是10至50，优选地是20至40。基团oh、sh、nh2和nhr是受保护的。在一个实施方案中，g4是or、sr、coor、conh2、conhr、conrr’和nrr’。在一个实施方案中，g4是or、sr和nrr’。优选地，g4选自or和nrr’，最优选地，g4是or。优选地，g4是ome。在一个实施方案中，基团g2是：其中，星号表示连接至l3的点，以及n、m和g4如以上所限定的。在一个实施方案中，基团g2是：其中，n是1-20，m是0-6，并且g4选自oh、or、sh、sr、coor、conh2、conhr、conrr’、nh2、nhr、nrr’、no2和卤素。在一个实施方案中，n是1-10。在另一个实施方案中，n是10至50，优选地是20至40。在一个实施方案中，n是1。在一个实施方案中，m是1。基团oh、sh、nh2和nhr是受保护的。在一个实施方案中，g4是or、sr、coor、conh2、conhr、conrr’和nrr’。在一个实施方案中，g4是or、sr和nrr’。优选地，g4选自or和nrr’，最优选地，g4是or。优选地，g4是ome。在一个实施方案中，基团g2是：其中，星号表示连接至l3的点，以及n、m和g4如以上所限定的。在以上实施方案的每个中，g4可以是oh、sh、nh2和nhr。这些基团优选地是受保护的。在一个实施方案中，用bzl、tbdms或tbdps保护oh。在一个实施方案中，用acm、bzl、bzl-ome、bzl-me或trt保护sh。在一个实施方案中，用boc、moc、z-cl、fmoc、z或alloc保护nh2或nhr。在一个实施方案中，基团g2与基团l3组合存在，该基团l3是二肽。封端基团不旨在用于连接至抗体。因此，存在于二聚体中的其他单体用作经由接头连接至抗体的点。因此，优选的是存在于封端基团中的官能团不可用于与抗体反应。因此，优选地避免反应性官能团，如oh、sh、nh2、cooh。然而，如果受保护，则这种官能团可以存在于封端基团中，如以上所描述的。实施方案本发明的实施方案包括conja，其中，抗体如以上所限定的。本发明的实施方案包括conjb，其中，抗体如以上所限定的。本发明的实施方案包括conjc，其中，抗体如以上所限定的。本发明的实施方案包括conjd，其中，抗体如以上所限定的。本发明的实施方案包括conje，其中，抗体如以上所限定的。本发明的实施方案包括conjf，其中，抗体如以上所限定的。本发明的实施方案包括conjg，其中，抗体如以上所限定的。本发明的实施方案包括conjh，其中，抗体如以上所限定的。载药量载药量是每抗体(例如，抗体)的pbd药物的平均数目。当本发明的化合物键连至天然半胱氨酸时，载药量可以在每抗体1至8个药物(dl)的范围内，即，其中1、2、3、4、5、6、7和8个药物共价连接至抗体。缀合物的组成包括缀合有1至8个药物的抗体的集合。当本发明的化合物键连至赖氨酸时，载药量可以在每抗体1至80个药物(dl)的范围内，但优选上限为40、20、10或8个。缀合物的组成包括缀合有1至80、1至40、1至20、1至10或1至8个范围内的药物的抗体的集合。在来自缀合反应的adc制品中，每个抗体的药物的平均数目可以由常规方式来表征，如uv、反向hplc、hic、质谱、elisa测定和电泳。也可以确定用p表示的adc的定量分布。通过elisa，可以确定在特定的adc的制品中p的平均值(hamblett等人，(2004)clin.cancerres.10:7063-7070；sanderson等人，(2005)clin.cancerres.11:843-852)。然而，通过抗体-抗原结合和elisa的检测限，p(药物)值的分布是不可识别的。另外，用于检测抗体-药物缀合物的elisa测定不能确定药物在什么位置连接至抗体，如重链或轻链片段或特定的氨基酸残基。在一些情况下，可以通过如反相hplc或电泳的方式来实现均相adc(其中p是来自具有其他载药量的adc的特定值)的分离、纯化和表征。这种技术也适用于其他类型的缀合物。对于一些抗体-药物缀合物，p可受到抗体上连接位点的数目的限制。例如，抗体可以仅具有一个或具有多个半胱氨酸硫醇基团，或可以仅具有一个或具有多个充分反应性的硫醇基团，通过该硫醇基团可以连接至接头。较高的载药量，例如p>5，可以引起一些抗体-药物缀合物的聚集、不溶、毒性或丧失细胞通透性。通常，将少于理论最大量的药物通过缀合反应结合至抗体。例如，抗体可以包含许多不与药物-接头中间体(d-l)或接头试剂反应的赖氨酸残基。仅最具反应性的赖氨酸基团可以与胺反应性接头试剂反应。另外，仅最具反应性的半胱氨酸基团可以与硫醇反应性接头试剂反应。通常，抗体不包含许多(如果有的话)游离的和反应性的可以连接至药物的半胱氨酸硫醇基团。缀合物(compound)的抗体中的大多数半胱氨酸硫醇残基作为二硫桥存在，并且必须在部分或全部还原条件下用还原剂如二硫苏糖醇(dtt)或tcep将其还原。可以以多种方式控制adc的载药量(药物/抗体比)，包括：(i)限制药物-接头中间体(d-l)或接头试剂相对于抗体的摩尔过量；(ii)限制缀合反应时间或温度；以及(iii)用于半胱氨酸硫醇修饰的部分或限制性还原条件。一些抗体具有可还原的链内二硫化物，即，半胱氨酸桥。对于与接头试剂的结合，通过用还原剂如dtt(二硫苏糖醇)处理可以使抗体变得具有反应性。因此，理论上每个半胱氨酸桥将形成两个反应性硫醇亲核体。通过由胺向硫醇的转化所得到的2-亚氨基硫杂环戊烷(traut’s试剂)与赖氨酸的反应，可以将另外的亲核基团引入至抗体中。通过设计1、2、3、4或更多半胱氨酸残基(例如，制备包含一个或多个非天然半胱氨酸残基的突变抗体)可以将反应性硫醇基团引入至抗体(或它们的片段)。us7521541教导通过引入反应性半胱氨酸氨基酸设计抗体。可以在抗体中的反应位点处加工半胱氨酸残基并且其不形成链内或分子内二硫键(junutula等人，2008bnaturebiotech.,26(8):925-932；dornan等人，(2009)blood114(13):2721-2729；us7521541；us7723485；wo2009/052249)。经加工的半胱氨酸硫醇可以与具有硫醇反应性、亲电基团(如马来酰亚胺或α-卤代酰胺)的接头试剂或本发明的药物-接头试剂反应以形成具有半胱氨酸加工的抗体和pbd药物的adc。因此，可以设计、控制以及已知药物的位置。由于经加工的半胱氨酸硫醇基团通常以高产率与硫醇反应性接头试剂或药物-接头试剂反应，所以可以控制载药量。通过在重链或轻链的单一位点进行取代以引入半胱氨酸氨基酸来加工igg抗体，从而在对称抗体上产生两个新的半胱氨酸。通过复合产物adc的接近同质性，可以实现接近2的载药量。可替代地，如axup等人((2012),procnatlacadsciusa.109(40):16101-16116所描述的，通过加工抗体以在它们的重链和/或轻链包含非天然氨基酸，可以实现位点特异性结合。非天然氨基酸提供了另外的优势，即可以设计正交化学来连接接头试剂和药物。当抗体的多于一个亲核或亲电基团与药物-接头中间体或接头试剂以及随后与药物试剂反应时，那么得到的产物是adc化合物的混合物，其中药物连接至抗体的分布为例如，1、2、3个等。液相色谱法，如聚合物反相(plrp)和疏水相互作用可以通过载药量值分离混合物中的化合物。可以分离具有单一载药量值(p)的adc的制品，然而，这些单一载药量值adc仍然可以是异质混合物，因为药物可以经由接头连接在抗体的不同位点上。因此，本发明的抗体-药物缀合物组合物包括抗体-药物缀合物化合物的混合物，其中，抗体具有一个或多个pbd药物，并且其中，药物可以在不同氨基酸残基处连接至抗体。在一个实施方式中，每个抗体的二聚体吡咯并苯并二氮杂基团的平均数目在1至20的范围内。在一些实施方式中，该范围选自1至8、2至8、2至6、2至4和4至8个。在一些实施方式中，每抗体中存在一个二聚体吡咯并苯并二氮杂。包括其它形式除非另有规定，在上文中包括这些取代基的众所周知的离子、盐、溶剂化物和保护形式。例如，提及羧酸(-cooh)还包括其阴离子(羧酸根)形式(-coo-)、盐或溶剂化物，以及常规保护形式。类似地，提及氨基包括氨基的质子化形式(-n+hr1r2)、盐或溶剂化物，例如，盐酸盐，以及氨基的常规保护形式。类似地，提及羟基还包括其阴离子形式(-o-)、盐或溶剂化物，以及常规保护形式。盐制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如，药学上可接受的盐可以是方便的或期望的。药学上可接受的盐的实例讨论于berge等人，j.pharm.sci.,66,1-19(1977)中。例如，如果化合物是阴离子化合物，或具有可以是阴离子的官能团(例如，-cooh可以是-coo-)，那么可以与合适的阳离子形成盐。适合的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如na+和k+、碱土金属阳离子如ca2+和mg2+、以及其他阳离子如al+3。适合的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即nh4+)和取代的铵离子(例如nh3r+、nh2r2+、nhr3+、nr4+)。一些适合的取代的铵离子的实例是源自以下的取代的铵离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇(tromethamine)，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是n(ch3)4+。如果化合物是阳离子化合物，或具有可以是阳离子的官能团(例如-nh2可以是-nh3+)，那么可以与合适的阴离子形成盐。适合的无机阴离子的实例包括但不限于源自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适合的有机阴离子的实例包括但不限于源自以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和戊酸。适合的高分子有机阴离子的实例包括但不限于源自以下聚合酸的那些：丹宁酸、羧甲基纤维素。溶剂合物制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂化物可以是方便或期望的。术语“溶剂化物”在本发明中以常规含义来使用，用来指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的络合物。如果溶剂是水，溶剂化物可以方便地被称作水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合物等。本发明包括其中添加溶剂打破pbd部分的亚胺键的化合物，其在以下示出，其中溶剂是水或醇(raoh，其中ra是c1-4烷基)：这些形式可以被pbd的甲醇胺和甲醇胺醚形式(如在以上关于r10的部分中所描述的)。这些等式的平衡取决于发现化合物的条件以及该部分本身的特性。例如，可以通过冻干以固体形式来分离这些特定化合物。异构体本发明的一些化合物可以以一种或多种特定的几何形式、光学形式、对映异构体形式、非对映异构体形式、差向异构体形式、阻转异构体(atropic)形式、立体异构体形式、互变异构体形式、构象形式或端基异构体(anomeric)形式存在，包括但不限于顺式和反式；e型和z型；c式、t式和r式；内形式和外形式；r型、s型和内消旋型；d型和l型；d型和l型；(+)和(-)形式；酮式、烯醇式和烯醇化物形式；顺式和反式；顺错形式和反错形式；α形式和β形式；轴向形式和平伏形式；船式、椅式、扭式、信封式和半椅式；以及它们的组合，在下文中统称为“异构体”(或“异构体形式”)。术语“手性”是指具有镜像配偶体非重叠(non-superimposability)性质的分子，而术语“非手性”是指可与它们的镜像配偶体重叠的分子。术语“立体异构体”是指具有相同化学构成、但是在空间上原子或基团的排布不同的化合物。“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心、并且其分子相互不是另一个的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱性质和反应性。可以用高分辨率的分析方法如电泳和色谱分离非对映异构体的混合物。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，其彼此为非重叠镜像。本发明使用的立体化学定义和规定通常遵循s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；和eliel,e.和wilen,s.,“stereochemistryoforganiccompounds”,johnwiley&sons,inc.,newyork,1994。本发明的化合物可以包含不对称或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。本发明的化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)以及它们的混合物(如外消旋混合物)，旨在形成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物中，前缀d和l或r和s用于表示分子关于手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)来指定化学物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l是指化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体除了它们是彼此的镜像外是相同的。特定的立体异构体也可被称为对映异构体，并且经常将这种异构体的混合物称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，这可在不具有立体选择性或立体特异性的化学反应或过程中产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。要注意的是，除非如下文针对互变异构体形式所讨论的，从术语“异构体”(如在本发明中所使用的)明确排除了结构(或构造)异构体(即，其差异在于在原子之间的连接而不仅在于原子在空间中的位置的异构体)。例如，提及甲氧基(-och3)并不被理解为提及它的结构异构体羟甲基(-ch2oh)。类似地，提及邻氯苯基并不被理解为提及它的结构异构体间氯苯基。然而，提及一类结构可以包括落在上述类型的范围之内的结构异构体形式(例如c1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基和对甲氧基苯基)。上述排除并不涉及互变异构体形式，如在，例如，以下互变异构体对中：酮/烯醇(如下图所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、n-亚硝基/羟基偶氮和硝基/异硝基中的例如酮式-、烯醇式--和烯醇化物形式。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指不同能量的结构异构体，其通过低能量势垒是可互变的。例如，质子互变异构体(也称为质子性互变异构体)包括通过质子的迁移的互变现象，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重组(reorganization)的互变现象。要注意的是，术语“异构体”特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，h可以是任何同位素形式，包括1h、2h(d)和3h(t)；c可以是任何同位素形式，包括12c、13c和14c；o可以是任何同位素形式，包括16o和18o；等等。可以结合至本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2h(氘，d)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。本发明的各种同位素标记的化合物，例如其中并入了放射性同位素如3h、13c、14c的那些。这样的同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，如正电子断层扫描成像(pet)或单光子发射计算机断层成像术(spect)，包括药物或底物组织分布分析，或在患者的放射性治疗中。本发明的氘标记的或取代的治疗性化合物可以具有改善的dmpk(药物代谢及药物动力学)性质，其涉及分布、代谢以及排泄(adme)。用较重的同位素(如氘)取代可以提供因更高的代谢稳定性而产生的某种治疗优点，例如，体内半衰期增加或所需的剂量减少。18f标记的化合物对pet或spect研究是有用的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常能够通过以下制备：实施在如下所述的反应方案或实施例以及制备例中披露的方法，用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。另外，用较重的同位素，尤其是氘(即，2h或d)取代，可以提供因更高的代谢稳定性而产生的某种治疗优点，例如，体内半衰期增加或所需的剂量减少或治疗指数增加。应当理解的是将上下文中的氘视作取代基。这种较重同位素(尤其是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来限定。在本发明的化合物中，任何没有明确指明为具体同位素的原子是指该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，否则提到的具体化合物包括全部这些异构体形式，包括其(全部或部分地)外消旋和其他混合物。用于这种异构体形式的制备(例如，不对称合成)和分离(例如，分步结晶和色谱法)的方法是本领域已知的，或者通过已知的方式调整本发明所教导的方法或已知的方法是容易得到的。生物活性体外细胞增殖测定通常，通过以下测量抗体-药物缀合物(adc)的细胞毒性或细胞抑制活性：将具有受体蛋白质的哺乳细胞暴露于细胞培养基中的adc的抗体；培养细胞一段约6小时至约5-7天的时间段；以及测量细胞存活力。基于细胞的体外测定用于测量本发明的adc的存活力(增殖)、细胞毒性和细胞死亡的诱导(半胱天冬酶激活)。可以通过细胞增殖测定测量抗体-药物缀合物的体外效力。luminescent细胞存活力测定是商业可得的(promegacorp.,madison,wi)、基于鞘翅目荧光素酶(coleopteraluciferase)的重组表达的同质测定方法(us专利5583024；5674713和5700670)。该细胞增殖测定基于对存在的atp的定量来确定培养基中存活细胞的数目，该atp是代谢活性细胞的指示物(crouch等人，(1993)j.immunol.meth.160:81-88；us6602677)。在96孔板中进行测定，使它可经受自动化高通量筛选(hts)的检验(cree等人，(1995)anticancerdrugs6:398-404)。同质测定方法涉及直接添加单一试剂(试剂)至在补充血清培养基中培养的细胞中。不需要细胞洗涤、除去培养基和多次移液步骤。添加试剂并混合之后，在10分钟内系统检测到384孔板中低至15个细胞/孔。可以用adc连续处理细胞，或可以处理细胞并将其与adc分离。通常，简单处理(即，3小时)的细胞显示出与连续处理的细胞的相同效力。同质的“添加-混合-测量”模式导致胞溶作用和与存在的atp的量成比例的发光(luminescent)信号的产生。atp的量与存在于培养基中的细胞的数目直接成比例。测定产生由荧光素酶反应产生的“生长型”发光信号，取决于使用的细胞类型和培养基，其具有通常大于5小时的半衰期。存活细胞反映为相对发光单元(rlu)。通过重组萤火虫荧光素酶并伴随atp至amp的转化和光子的产生，底物甲虫荧光素(beetleluciferin)被氧化脱羧基。也可以通过细胞毒性测定测量抗体-药物缀合物的体外效力。将培养的粘附细胞用pbs洗涤，用胰蛋白酶脱离，将其稀释在包含10％fcs的完全培养基中，离心，再悬浮于新鲜培养基中，并用血细胞计数器(haemocytometer)计数。直接计数悬浮培养物。适用于计数的单分散细胞悬浮物可需要通过重复送气以打散细胞团来搅动悬浮物。将细胞悬浮物稀释至期望的接种密度并将其分散(100μl/孔)至黑色的96孔板中。孵育粘附细胞系的板过夜以允许粘附。可以在接种当天使用培养的悬浮细胞。在适当的细胞培养基中制备adc(20μg/ml)的储备液(1ml)。通过顺序转移100μl至900μl的细胞培养基，在15ml离心管中制备储备adc的一系列10倍稀释液。将每种adc稀释液(100μl)的四个重复孔分散在96孔黑板中，所述板之前用细胞悬浮液(100μl)铺板，得到最终体积200μl。对照孔接收细胞培养基(100μl)。如果细胞系的倍增时间大于30小时，那么adc孵育5天，否则在四天内完成孵育。在孵育时间段最后，用阿尔玛(alamar)蓝测定评估细胞存活力。将阿尔玛蓝(invitrogen)分散在整个板上(20μl/孔)并且孵育4小时。在varioskan快速读板器上以570nm激发、585nm发射测量阿尔玛蓝荧光。与对照孔中的平均荧光相比，由adc处理的孔中的平均荧光计算细胞存活百分比。用途本发明的缀合物可被用于在靶向位置提供pbd化合物。靶向位置优选是增殖的细胞群，如增殖的癌细胞群。其它靶向位置包括静止细胞群，如静止癌细胞群或癌干细胞群。抗体是存在于增殖细胞群上的抗原的抗体。在一个实施方式中，与存在于增殖细胞群(例如，肿瘤细胞群)中的抗原的量相比，抗原不存在或以降低水平存在于非增殖细胞群中。在靶向位置，接头可以被切割，从而释放化合物rela、relb、relc、reld、rele或relg。因此，可以将缀合物用于将化合物rela、relb、relc、reld、rele或relg选择性提供至靶向位置。接头可以由存在于靶向位置的酶切割。靶向位置可以是体外、体内或离体。本发明的抗体-药物缀合物(adc)化合物包括具有抗癌活性效用的那些。具体地，化合物包括缀合(即通过接头共价连接)至pbd药物(即，毒素)的抗体。当药物没有缀合至抗体时，pbd药物具有细胞毒性作用。因此，与抗体的缀合调节了pbd药物的生物活性。本发明的抗体-药物缀合物(adc)将有效剂量的细胞毒性试剂选择性递送至肿瘤组织，从而可以实现较高的选择性，即，较少的有效剂量。因此，一方面，本发明提供本发明所描述的缀合物化合物，其用于治疗。在进一步的方面，还提供本发明所描述的缀合物化合物，其用于治疗增殖性疾病。本发明的第二方面提供缀合物化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。本领域普通技术人员能够容易地确定候选缀合物是否治疗任何特定细胞类型的增殖性病症。例如，在以下的实例中描述了这样的测定法，它们可以方便地用于评估由特定化合物所提供的活性。术语“增殖性疾病”涉及不希望的过度或异常细胞的不需要的或不受控制的细胞增殖，如，新生性或增生性生长(不管是体外或体内)。增殖性病症的实例包括但不限于良性、恶化前和恶性细胞增生，包括但不限于新生物和肿瘤(例如，组织细胞瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、淋巴瘤、白血病、牛皮癣、骨病、纤维增殖性疾病(例如结缔组织的纤维增殖性疾病)和动脉粥样硬化。特别感兴趣的癌症包括但不限于前列腺癌、白血病和卵巢癌。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠道(包括，例如，肠、结肠)、乳(乳房)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。对于使用包含特异性结合psma的抗体的缀合物的治疗方法，特别感兴趣的癌症包括但不限于前列腺癌。psma也显示出在包括结肠癌，乳腺癌，膀胱癌，胰腺癌，肾癌和黑色素瘤的非前列腺实体肿瘤的新生血管系统中广泛表达，但不在正常的血管系统中表达。因此，psma特异性adc可用于治疗具有psma阳性新生血管系统的非前列腺肿瘤。预期本发明的抗体-药物缀合物(adc)可被用于治疗多种疾病或障碍，例如，以肿瘤抗原的过表达为特征的那些。示例性病症或过度增殖性障碍包括良性或恶性肿瘤；白血病、血液和淋巴系统恶性肿瘤。其他包括以下的障碍：神经元障碍、神经胶质障碍、星形细胞障碍、下丘脑障碍、腺体障碍、巨噬细胞障碍、上皮障碍、基质障碍、囊胚腔障碍、炎症性障碍、血管产成障碍和免疫学障碍，包括自身免疫性障碍。通常，待治疗的疾病或障碍是过度增殖性疾病，如癌症。本发明中待治疗的癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。这种癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌和肺的鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃部癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝肿瘤、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。在治疗中可以使用adc的自身免疫疾病包括风湿性疾病(如例如，类风湿关节炎、舍格伦综合征、硬皮病、狼疮如sle和狼疮性肾炎、多肌炎/皮肌炎、冷球蛋白血症、抗磷脂抗体综合征和银屑病关节炎)，骨关节炎、自身免疫性胃肠和肝紊乱(如例如，炎症性肠疾病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)、自身免疫性胃炎和恶性贫血、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和乳糜泻、血管炎(如例如，anca相关的血管炎，包括丘-施血管炎、韦格纳肉芽肿病和多动脉炎)、自身免疫性神经紊乱(如，例如，多发性硬化、斜视眼肌阵挛综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和自身免疫性多发性神经病变)、肾脏疾病(例如，肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征和贝格尔氏病)、自身免疫性皮肤病紊乱(例如，牛皮癣、荨麻疹、麻疹、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮和皮肤红斑狼疮)、血液学紊乱(例如，血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜和自身免疫性溶血性贫血)、动脉粥样硬化、葡萄膜炎、自身免疫性听觉紊乱(例如，内耳病和听力损失)、贝切特氏病、雷诺氏综合征、器官移植和自身免疫性内分泌紊乱(如例如，糖尿病相关自身免疫病诸如胰岛素依赖性糖尿病(iddm)、阿狄森氏病和自身免疫性甲状腺病(例如，格雷夫斯病和甲状腺炎))。更优选的，这种疾病包括，例如，类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、anca相关的血管炎、狼疮、多发性硬化症、舍格伦综合征、格雷夫斯病、iddm、恶性贫血、甲状腺炎和肾小球肾炎。治疗方法本发明的缀合物可以在治疗方法中使用。还提供的是一种治疗的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的本发明的缀合物化合物。术语“治疗有效量”是足以显示对患者有益处的量。上述益处可以是至少改善至少一种症状。给药的实际量以及给药的速率和时程将取决于待治疗的疾病的性质和严重性。治疗处方，例如剂量决定，在全科医师和其他医生的责任范围内。可以单独给药或与其他治疗组合给药本发明的化合物，同时给药还是顺序给药取决于待治疗的病症。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(给药活性剂，包括例如药物，如化疗)；手术；和放射疗法。不考虑作用机制，“化疗剂”是在癌症治疗中有用的化学化合物。化疗剂的类别包括但不限于烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化疗剂包括在“靶向疗法”和常规化疗中使用的化合物。化疗剂的实例包括：厄洛替尼(genentech/osipharm.)、多西他赛(sanofi-aventis)、5-fu(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，casno.51-21-8)、吉西他滨(lilly)、pd-0325901(casno.391210-10-9，pfizer)、顺铂(顺-二胺，二氯铂(ii)，casno.15663-27-1)、卡铂(casno.41575-94-4)、紫杉醇(bristol-myerssquibboncology,princeton,n.j.)、曲妥珠单抗(genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，casno.85622-93-1，scheringplough)、他莫昔芬((z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-n,n-二甲基乙胺、)和多柔比星akti-1/2、hppd和雷帕霉素。化疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(sanofi)、硼替佐米(millenniumpharm.)、索坦(su11248,pfizer)、来曲唑(novartis)、甲磺酸伊马替尼(novartis)、xl-518(mek抑制剂，exelixis，wo2007/044515)、arry-886(mek抑制剂，azd6244，arraybiopharma，astrazeneca)、sf-1126(pi3k抑制剂，semaforepharmaceuticals)、bez-235(pi3k抑制剂，novartis)、xl-147(pi3k抑制剂，exelixis)、ptk787/zk222584(novartis)、氟维司群(astrazeneca)、亚叶酸钙(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，wyeth)、拉帕替尼(gsk572016，glaxosmithkline)、洛那法尼(sarasartm，sch66336，scheringplough)、索拉非尼(bay43-9006，bayerlabs)、吉非替尼(astrazeneca)、伊立替康(cpt-11,pfizer)、替吡法尼(zarnestratm，johnson&johnson)、abraxanetm(不含聚氧乙烯蓖麻油)、紫杉醇的白蛋白工程化的纳米颗粒制剂(americanpharmaceuticalpartners，schaumberg,il)、凡德他尼(rinn，zd6474，astrazeneca)、苯丁酸氮芥、ag1478、ag1571(su5271；sugen)、西罗莫司(wyeth)、帕唑帕尼(glaxosmithkline)、莰佛(telik)、塞替派和环磷酰胺烷基磺酸酯如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类例如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺和甲基蜜胺(甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰(尤其是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成的类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin；cc-1065(包括它的阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素(特别是隐藻素1和的隐藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物，kw-2189和cb1-tm1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、双氯乙基甲胺氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔抗生素(例如卡里奇霉素(calicheamicin)、卡里奇霉素γ1i、卡里奇霉素ωi1(angewchem.intl.ed.engl.(1994)33:183-186)；达内霉素(dynemicin)、达内霉素a；二膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素c、carabicin、洋红霉素、嗜癌素、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星和脱氧多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素c、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、结核菌素(tubercidin)、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；百垂布昔(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defosfamide)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基肼；甲基苄肼；多糖络合物(jhsnaturalproducts，eugene，or)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是t-2毒素、疣孢菌素a(verracurina)、杆孢菌素a和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“ara-c”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春花碱；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨诺消灵(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(roche)；伊班膦酸盐；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dfmo)；类视黄醇如视黄酸；以上任一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。还包括在“化疗剂”的定义中的是：(i)作用为调节或抑制肿瘤上的激素作用的抗激素试剂如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(serm)，例如包括它莫西芬(柠檬酸它莫西芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基它莫西芬、曲沃昔芬、那洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奥那司酮和(柠檬酸托瑞米芬)；(ii)抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节产生于肾上腺的雌激素如例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦；pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲唑；novartis)和(阿那曲唑；astrazeneca)；(iii)抗雄激素如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白质激酶抑制剂如mek抑制剂(wo2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中受影响的信号通路的基因例如pkc-α、raf和h-ras表达的那些，如奥利默森(gentainc.)；(vii)核糖酶如vegf表达抑制剂(例如，)；(viii)疫苗如基因疗法疫苗，例如和ril-2；拓扑异构酶1抑制剂如rmrh；(ix)抗血管产生剂如贝伐珠单抗(genentech)和以上任一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。还包括在“化疗剂”定义中的是治疗性抗体如阿仑单抗(campath)、贝伐珠单抗(genentech)；西妥昔单抗(imclone)；帕尼单抗(amgen)、利妥昔单抗(genentech/biogenidec)、奥法木单抗(gsk)、帕妥珠单抗(perjetatm,omnitargtm,2c4,genentech)、曲妥珠单抗(genentech)、托西莫单抗(bexxar，corixia)和抗体药物缀合物、吉妥珠单抗(gemtuzumabozogamicin)(wyeth)。具有与本发明的缀合物组合作为化疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、atlizumab、巴品珠单抗(bapineuzumab)、贝伐珠单抗、莫比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、西利珠单抗、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依库丽单抗、依法利珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗、英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、rovelizumab、鲁利单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗、他珠单抗(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠单抗、他利珠单抗、特非珠单抗、塔西单抗、托利珠单抗(toralizumab)、曲妥单抗、tucotuzumabcelmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗(visilizumab)。本发明的组合物和按照本发明使用的药物组合物，除活性成分(即，缀合物化合物)以外，还可以包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员熟知的其他物质。这样的物质应是无毒的，并且不应干扰活性成分的效力。载体或其他物质的确切性质将取决于给药途径，该给药途径可以是口服或通过注射(例如皮肤、皮下或静脉内)。用于口服给药的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、散剂或液体形式。片剂可以包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体如水、石油(petroleum)、动物油或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、右旋糖或其他糖溶液或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂可以包含固体载体如明胶。对于静脉内、皮肤或皮下注射，或在病痛部位处的注射，活性成分将具有胃肠道外可接受的水溶液的形式，其是无热原的并具有适合的ph、等渗性和稳定性。本领域技术人员能够使用例如，等渗载体如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液来很好地制备适合的溶液。根据需要，可以包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。制剂尽管可以单独使用(例如，给药)缀合物化合物，但往往优选的是使其作为组合物或制剂存在。在一个实施方式中，组合物是包含本发明所描述的缀合物化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物(例如，制剂、制品、药物)。在一个实施方式中，组合物是包含至少一种本发明所描述的缀合物化合物与一种或多种本领域技术人员熟知的药学上可接受的成分的药物组合物，该成分包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填料、缓冲液、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。在一个实施方式中，组合物进一步包含其他活性剂，例如，其他治疗剂或预防剂。可以在标准药品文本中找到合适的载体、稀释剂、赋形剂等。参见，例如，handbookofpharmaceuticaladditives,第二版(eds.m.ash和i.ash),2001(synapseinformationresources,inc.,endicott,newyork,usa),remington'spharmaceuticalsciences,第20版，pub.lippincott,williams&wilkins,2000；和handbookofpharmaceuticalexcipients,第二版，1994。本发明的另一方面涉及制备药物组合物的方法，包括将本发明限定的至少一种[11c]-放射性同位素标记的缀合物或缀合物样化合物与一种或多种本领域技术人员熟知的其他药学上可接受的成分混合在一起，例如，载体、稀释剂、赋形剂等。如果配制为离散单元(例如，片剂等)，那么每个单元包含预定量(剂量)的活性化合物。本发明所用的术语“药学上可接受的”涉及化合物、成分、材料、组合物、剂型等，其在合理的医学判断范围内、适用于与所讨论的受试者(例如，人类)的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并与合理的利益/风险比相称。每种载体、稀释剂、赋形剂等在与制剂的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。可通过药学领域熟知的任何方法来制备制剂。这样的方法包括使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过使活性化合物与载体(例如，液体载体、微细分散的固体载体等)均匀和紧密地结合，然后如必要的话使产品成形来制备。可以将制剂制备为快速或慢速释放；立即、延迟、定时或持续释放；或它们的组合。适于胃肠外给药(例如，通过注射)的制剂包括水性或非水性的、等渗的、无热原的、无菌液体(例如溶液，悬浮液)，其中活性成分被溶解、悬浮或以其他方式提供(例如，在脂质体或其他微粒中)。这种液体可以另外含有其他药学上可接受的成分如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、助悬剂、增稠剂以及使制剂与预期受试者的血液(或其他相关体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于此类制剂的合适等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏液(ringer'ssolution)或乳酸林格氏注射液。通常，液体中活性成分的浓度是约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。该制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储藏，仅需在临用前加入无菌液体载体例如注射用水。可以由无菌的粉末、颗粒和片剂当场制备注射溶液和悬浮液。剂量本领域技术人员应当理解的是，缀合物化合物和包含该缀合物化合物的组合物的适当剂量可因患者而异。确定最佳剂量一般将牵涉使治疗益处的水平与任何风险或有害副作用平衡。选择的剂量水平将取决于多个因素，包括但不限于特定化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速度、治疗的持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或物质、病症的严重性和人种、性别、年龄、体重、病症、总体健康状况和患者的病史。化合物的量和给药途径最终将由医师、兽医或临床医师慎重决定，但是一般而言，将选择剂量以在作用部位达到实现所期望的作用而不会造成实质性损害或有害副作用的局部浓度。在整个治疗过程中，可以单剂量、连续或间歇地(例如，以适当时间间隔分剂量)实现给药。确定最有效的给药方式和剂量的方法是本领域技术人员熟知的，并且将随用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的(多种)靶细胞和所治疗的受试者的不同而改变。可以用治疗医师、兽医或临床医师选择的剂量水平和模式进行单次或多次给药。一般而言，活性化合物的合适剂量是在约100ng至约25mg(更通常地约1μg至约10mg)/千克受试者体重/天的范围内。在该活性化合物是盐、酯、酰胺、前药等的情况下，基于母体化合物计算给药量，所以所用的实际重量成比例增加。在一个实施方式中，根据以下剂量方案将活性化合物给药至人类患者：约100mg，每天3次。在一个实施方式中，根据以下剂量方案将活性化合物给药至人类患者：约150mg，每天2次。在一个实施方式中，根据以下剂量方案将活性化合物给药至人类患者：约200mg，每天2次。然而，在一个实施方式中，根据以下剂量方案将缀合物化合物给药至人类患者：约50或约75mg，每天3或4次。在一个实施方式中，根据以下剂量方案将缀合物化合物给药至人类患者：约100或约125mg，每天2次。以上描述的剂量可以适用于缀合物(包含pbd部分和与抗体连接的接头)或适用于所提供有效量的pbd化合物，例如，接头切割后释放的化合物的量。对于预防或治疗疾病，本发明的adc的适当剂量将取决于待治疗的疾病类型(如以上限定)、疾病的严重度和进程(无论给药分子是用于预防还是治疗目的)、治疗史、患者的临床病史和对抗体的反应，以及主治医生的判断。一次或通过一系列治疗将分子合适地给药至患者。根据疾病的类型和严重程度，无论是，例如通过一次或多次独立给药或通过连续输注，约1μg/kg至15mg/kg(例如，0.1-20mg/kg)的分子是用于给药至患者的初始候选剂量。通常的每日剂量可以在约1μg/kg至100mg/kg或更多的范围内，这取决于上述的因素。给药至患者的adc的示例性剂量在约0.1至约10mg/kg患者重量的范围内。对于几天或更长时间的重复给药，根据病症，治疗持续到实现对疾病症状的期望抑制。示例性剂量方案包括给药约4mg/kg初始载药量的情况，随后每周、每两周或每三周添加另外剂量的adc。其他剂量方案可以是有用的。该疗法的进展易于通过常规技术和测定法监测。治疗在治疗病症的情况下本发明所使用的术语“治疗”通常涉及治疗和疗法，其中，无论是人类或动物(例如，兽医应用)，其中实现了一些期望的疗效，例如，对病症发展的抑制，并且包括发展速度降低、发展速度停止、病症消退、病症改善和病症治愈。还包括作为预防性措施(即，预防、防止)的治疗。本发明所使用的术语“治疗有效量”涉及活性化合物或包含活性化合物的物质、组合物或剂型的量，当根据期望的治疗方案给药时，其对于产生一些期望的疗效是有效的、与合理的利益/风险比相当。类似地，本发明所使用的术语“预防有效量”涉及活性化合物或包含活性化合物的物质、组合物或剂型的量，当根据期望的治疗方案给药时，其对于产生一些期望的预防效果是有效的、与合理的利益/风险比相当。制备药物缀合物可以通过多种途径，使用本领域技术人员已知的有机化学反应、条件和试剂，包括抗体的亲核基团与药物-接头试剂的反应来制备抗体药物缀合物。可以使用该方法来制备本发明的抗体-药物缀合物。抗体上的亲核基团包括但不限于侧链硫醇基团，例如，半胱氨酸。硫醇基团是亲核的并且能够与接头部分上的亲电基团(如本发明的那些)反应形成共价键。一些抗体具有可还原的链内二硫化物，即，半胱氨酸桥。通过用还原剂如dtt(克莱兰氏试剂(cleland's)，二硫代苏糖醇)或tcep(三(2-羧乙基)磷化氢盐酸化物；getz等人，(1999)anal.biochem.vol273:73-80；soltecventures,beverly,ma)处理可以使抗体与接头试剂的缀合变得易反应。因此，理论上，每个半胱氨酸二硫桥将形成两个反应性硫醇亲核体。通过赖氨酸与2-亚氨基硫杂环戊烷(特劳特氏(traut’s)试剂)反应导致胺转化为硫醇，可以将其他亲核基团引入至抗体中。受试者/患者受试者/患者可以是动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如，袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如，鸭嘴兽)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、兔类动物(例如，家兔)、禽类(例如，鸟)、犬科动物(例如，家犬)、猫科动物(例如，家猫)、马科动物(例如，马)、猪科动物(例如，家猪)、绵羊类(例如，绵羊)、牛科动物(例如，奶牛)、灵长类动物、猿类(例如，猴子或类人猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、类人猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。此外，受试者/患者可是其发育的任何形式，例如胎儿。在一个优选实施方式中，受试者/患者是人类。进一步的优选项以下优选可以适用于以上描述的发明的所有方面或可涉及单一方面。该优选可以以任何组合方式组合在一起在一些实施方式中，r6’、r7’、r9’和y’优选地分别与r6、r7、r9和y相同。二聚体连接y和y’优选是o。r”优选是没有取代基的c3-7亚烷基。更优选地，r”是c3、c5或c7亚烷基。最优选地，r”是c3或c5亚烷基。r6至r9r9优选是h。r6优选选自h、oh、or、sh、nh2、硝基和卤素，并且更优选h或卤素，并且最优选地是h。r7优选选自h、oh、or、sh、sr、nh2、nhr、nrr’和卤素，并且更优选地独立选自h、oh和or，其中r优选选自任选取代的c1-7烷基、c3-10杂环基和c5-10芳基。r可以更优选地是取代或不被取代的c1-4烷基。感兴趣的取代基是c5-6芳基(例如苯基)。在7位的特别优选的取代基是ome和och2ph。特别令人感兴趣的其他取代基是二甲基氨基(即–nme2)；-(oc2h4)qome，其中q是0至2；含氮c6杂环基，包括吗啉代、哌啶基和n-甲基-哌嗪基。这些优选项分别适用于r9’、r6’和r7’。r12当c2’和c3’之间存在双键时，r12选自：(a)c5-10芳基，任选地由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、c1-7烷基、c3-7杂环基和双-氧基-c1-3亚烷基；(b)c1-5饱和脂族烷基；(c)c3-6饱和环烷基；(d)其中r21、r22和r23各自独立地选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基，其中在r12基团中碳原子的总数不大于5；(e)其中r25a和r25b中的一个是h而另一个选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；以及(f)其中r24选自：h；c1-3饱和烷基；c2-3烯基；c2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤代甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基。当r12是c5-10芳基时，它可以是c5-7芳基。c5-7芳基可以是苯基或c5-7杂芳基，例如呋喃基、噻吩基和吡啶基。在一些实施方式中，r12优选是苯基。在其他实施方式中，r12优选是噻吩基，例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基。当r12是c5-10芳基时，它可以是c8-10芳基，例如喹啉基或异喹啉基。喹啉基或异喹啉基可以通过任何可用的环位置结合于pbd核心。例如，喹啉基可以是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基。其中，喹啉-3-基和喹啉-6-基可以是优选的。异喹啉基可以是异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基。其中，异喹啉-3-基和异喹啉-6-基可以是优选的。当r12是c5-10芳基时，它可以带有任何数量的取代基。它优选带有1至3个取代基，其中1和2个取代基是更加优选的，并且单取代的基团是最优选的。取代基可以是在任何位置。在r12是c5-7芳基的情况下，单取代基优选是在环原子上，该环原子不在与化合物的剩余部分相连的键的邻位，即，它优选是与化合物的剩余部分相连的键的β或γ位。因此，在c5-7芳基是苯基的情况下，取代基优选是在间位或对位，并且更优选地是在对位。在r12是c8-10芳基，例如喹啉基或异喹啉基的情况下，它可以在喹啉或异喹啉环的任何位置处带有任何数量的取代基。在一些实施方式中，它带有一个、两个或三个取代基，并且这些取代基可以是在近侧环或远侧环或两者上(如果是多于一个的取代基)。r12取代基，当r12是c5-10芳基基团时当r12是c5-10芳基时，如果在r12上的取代基是卤素，则它优选是f或cl，更优选cl。当r12是c5-10芳基时，如果在r12上的取代基是醚，则在一些实施方式中它可以是烷氧基，例如，c1-7烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，或在一些实施方式中它可以是c5-7芳氧基(例如苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基)。烷氧基本身可以进一步被取代，例如由氨基(例如二甲基氨基)取代。当r12是c5-10芳基时，如果在r12上的取代基是c1-7烷基，它可以优选为c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)。当r12是c5-10芳基时，如果在r12上的取代基是c3-7杂环基，则在一些实施方式中它可以是c6含氮杂环基，例如吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基。这些基团可以经由氮原子结合于pbd部分的剩余部分。这些基团可以进一步被取代，例如，由c1-4烷基取代。如果c6含氮杂环基是哌嗪基，则所述进一步的取代基可以是在第二氮环原子上。当r12是c5-10芳基时，如果在r12上的取代基是双-氧基-c1-3亚烷基，这优选是双-氧基-亚甲基或双-氧基-亚乙基。当r12是c5-10芳基时，如果r12上的取代基是酯，那么它优选地是甲基酯或乙基酯。当r12是c5-10芳基时，特别优选的取代基包括甲氧基、乙氧基、氟基、氯基、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-噻吩基。r12的其他特别优选的取代基是二甲基氨基丙氧基和羧基。当r12是c5-10芳基时，特别优选的取代的r12基团包括但不限于：4-甲氧基-苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、3,4-二氧亚甲基-苯基、4-甲基噻吩基、4-氰基苯基、4-苯氧基苯基、喹啉-3-基和喹啉-6-基、异喹啉-3-基和异喹啉-6-基、2-噻吩基、2-呋喃基、甲氧基萘基和萘基。另一种可能的取代的r12基团是4-硝基苯基。特别感兴趣的r12基团包括4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和3,4-双氧亚甲基-苯基。当r12是c1-5饱和脂族烷基时，它可以是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方式中，它可以是甲基、乙基或丙基(正戊基或异丙基)。在这些实施方式的一些中，它可以是甲基。在其他实施方式中，它可以是丁基或戊基，其可以是直链或支链的。当r12是c3-6饱和环烷基时，它可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，它可以是环丙基。当r12是时，r21、r22和r23各自独立地选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基，其中在r12基团中的碳原子的总数不大于5。在一些实施方式中，在r12基团中的碳原子的总数不大于4或不大于3。在一些实施方式中，r21、r22和r23中的一个是h，而其他两个基团选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基。在其他实施方式中，r21、r22和r23中的两个是h，而其他一个基团选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基。在一些实施方式中，不是h的基团选自甲基和乙基。在这些实施方式的一些中，不是h的基团是甲基。在一些实施方式中，r21是氢。在一些实施方式中，r22是氢。在一些实施方式中，r23是氢。在一些实施方式中，r21和r22是h。在一些实施方式中，r21和r23是h。在一些实施方式中，r22和r23是h。特别令人感兴趣的r12基团是：当r12是时，r25a和r25b中的一个是氢，而另一个选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基。在一些实施方式中，不是h的基团是任选取代的苯基。如果苯基任选的取代基是卤素，则它优选是氟。在一些实施方式中，苯基是未取代的。当r12是时，r24选自：h；c1-3饱和烷基；c2-3烯基；c2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及噻吩基。如果苯基任选的取代基是卤素，则它优选是氟。在一些实施方式中，苯基是未取代的。在一些实施方式中，r24选自h、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。在这些实施方式的一些中，r24选自h和甲基。当c2’和c3’之间存在单键时，r12是其中，r26a和r26b独立地选自h、f、c1-4饱和烷基、c2-3烯基，其中烷基和烯基基团任选地被选自c1-4烷基酰胺和c1-4烷基酯的基团取代；或者，当r26a和r26b中的一个是h时，另一个选自腈和c1-4烷基酯。在一些实施方式中，优选的是r26a和r26b都是h。在其他实施方式中，优选的是r26a和r26b都是甲基。在进一步的实施方式中，优选的是r26a和r26b中的一个是h而另一个选自c1-4饱和烷基、c2-3烯基，其中烷基和烯基基团是任选取代的。在这些进一步的实施方式中，进一步优选非h的基团选自甲基和乙基。r2以上对于r12的优选项同样适用于r2。r22在一些实施方式中，r22是式iia。当它是式iia时，r22中的a可以是苯基基团或c5-7杂芳基基团，例如呋喃基、噻吩基和吡啶基。在一些实施方式中，a优选是苯基。q2-x可以在c5-7芳基基团的任何可用的环原子上，但优选地在与化合物的剩余部分相邻的键不相邻的环原子上，即，优选地是在与化合物的剩余部分相邻的键的β或γ位。因此，当c5-7芳基基团(a)是苯基时，取代基(q2-x)优选地在间位或对位，并且更优选地在对位。在一些实施方式中，q1是单键。在这些实施方式中，q2选自单键和-z-(ch2)n-，其中，z选自单键、o、s和nh，并且n是1至3。在这些实施方式的一些中，q2是单键。在其他实施方式中，q2是-z-(ch2)n-。在这些实施方式中，z可以是o或s，并且n可以是1或n可以是2。在这些实施方式的其他的中，z可以是单键，并且n可以是1。在其他实施方式中，q1是-ch＝ch-。在其他实施方式中，r22是式iib。在这些实施方式中，rc1、rc2和rc3独立地选自h和未取代的c1-2烷基。在一些优选的实施方式中，rc1、rc2和rc3都是h。在其他实施方式中，rc1、rc2和rc3都是甲基。在某些实施方式中，rc1、rc2和rc3独立地选自h和甲基。x选自以下列表包含的基团：o-rl2’、s-rl2’、co2-rl2’、co-rl2’、nh-c(＝o)-rl2’、nhnh-rl2’、conhnh-rl2’、nrnrl2’，其中，rn选自包括h和c1-4烷基。x可以优选地是：oh、sh、co2h、-n＝c＝o或nhrn，并且可以更优选地是：o-rl2’、s-rl2’、co2-rl2’、-nh-c(＝o)-rl2’或nh-rl2’。特别优选的基团包括：o-rl2’、s-rl2’和nh-rl2’，nh-rl2’是最优选的基团。在一些实施方式中，r22是式iic。在这些实施方式中，优选q是nrn-rl2’。在其他实施方式中，q是o-rl2’。在进一步的实施方式中，q是s-rl2’。rn优选地选自h和甲基。在一些实施方式中，rn是h。在其他实施方式中，rn是甲基。在一些实施方式中，r22可以是-a-ch2-x和-a-x。在这些实施方式中，x可以是o-rl2’、s-rl2’、co2-rl2’、co-rl2’和nh-rl2’。在特别优选的实施方式中，x可以是nh-rl2’。r10,r11在一些实施方式中，r10和r11一起形成它们连接的氮和碳原子之间的双键。在一些实施方式中，r11是oh。在一些实施方式中，r11是ome。在一些实施方式中，r11是sozm，其中，z是2或3并且m是单价的药学上可接受的阳离子。r11a在一些实施方式中，r11a是oh。在一些实施方式中，r11a是ome。在一些实施方式中，r11a是sozm，其中，z是2或3并且m是单价的药学上可接受的阳离子。r20,r21在一些实施方式中，r20和r21一起形成它们连接的氮和碳原子之间的双键。在一些实施方式中，r20是h。在一些实施方式中，r20是rc。在一些实施方式中，r21是oh。在一些实施方式中，r21是ome。在一些实施方式中，r21是sozm，其中，z是2或3并且m是单价的药学上可接受的阳离子。r30,r31在一些实施方式中，r30和r31一起形成它们连接的氮和碳原子之间的双键。在一些实施方式中，r31是oh。在一些实施方式中，r31是ome。在一些实施方式中，r31是sozm，其中，z是2或3并且m是单价的药学上可接受的阳离子。m和z优选地，m是单价的药学上可接收的阳离子，并且更优选地是na+。z优选地是3。本发明的第一方面的优选缀合物可以具有式ia的dl：其中，rl1’、r20和r21是如以上所限定的；n是1或3；r1a是甲基或苯基；并且r2a选自：(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)和(h)本发明的第一方面的优选缀合物可以具有式ib的dl：其中，rl1’、r20和r21如以上所限定的；n是1或3；并且r1a是甲基或苯基。本发明的第一方面的优选缀合物可以具有式ic的dl：其中，rl2’、r10、r11、r30和r31如以上所限定的，n是1或3；r12a选自：(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)和(h)氨基基团在苯基基团的间位或对位。本发明的第一方面的优选缀合物可以具有式id的dl：其中，rl2’、r10、r11、r30和r31如以上所限定的，n是1或3；r1a是甲基或苯基；r12a选自：(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)和(h)本发明的第一方面的优选缀合物可以具有式ie的dl：其中，rl2’、r10、r11、r30和r31如以上所限定的，n是1或3；r1a是甲基或苯基；r12a选自：(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)和(h)实施例通用实验方法在adp220旋光仪(bellinghamstanleyltd.)上测量旋光性并以g/100ml为单位来给出浓度(c)。使用数字熔点仪(electrothermal)来测量熔点。用perkin-elmerspectrum1000ftir分光计来记录ir谱。在300k下，利用brukeravancenmr波谱仪，分别在400和100mhz处获得1h和13cnmr谱。相对于tms(δ＝0.0ppm)报告化学位移，并将信号指示为s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、dt(双三重峰)、dd(双二重峰)、ddd(双双二重峰)或m(多重峰)，其中以赫兹(hz)为单位来给出偶合常数。利用连接于具有waters2996pda的waters2695hplc上的watersmicromasszq仪器来收集质谱(ms)数据。使用的watersmicromasszq参数是：毛细管(kv)，3.38；锥电压(v)，35；提取器(v)，3.0；源温度(℃)，100；去溶剂化温度(℃)，200；锥流速(l/h)，50；去溶剂化流速(l/h)，250。使用金属涂覆的硼硅玻璃尖端来将样品引入仪器，以正w模式在watersmicromassqtofglobal上记录高分辨率质谱(hrms)数据。在硅胶铝板(merck60,f254)上进行薄层色谱(tlc)，并利用硅胶(merck60，230-400目astm)来进行快速色谱。除hobt(novabiochem)和固体支持剂(argonaut)之外，所有其他化学品和溶剂购自sigma-aldrich并原样使用而没有进一步的纯化。在有适当干燥剂存在的条件下，在干燥氮气气氛下，通过蒸馏来制备无水溶剂，并存储在分子筛或钠线上。石油醚是指在40-60℃沸腾的馏分。通用的lc/ms条件：使用水(a)(甲酸0.1％)和乙腈(b)(甲酸0.1％)的流动相运行hplc(watersalliance2695)。梯度：初始组成为5％b，持续1.0分钟，然后，在3分钟内，从5％b升高到95％b。将上述组成保持在95％b下0.1分钟，然后在0.03分钟内回到5％b并保持0.87min。总梯度运行时间等于5分钟。流速为3.0ml/min，经由零死容积t形管(其通入质谱仪)来分开400μl。波长检测范围：220至400nm。功能类型：二极管阵列(535扫描)。柱：phenomenexonyxmonolithicc1850x4.60mm。反相快速纯化条件如下：使用水(a)和乙腈(b)的流动相运行快速纯化系统(varian971-fp)。梯度：在20c.v.(柱体积)下，初始组成为5％b，然后在60c.v内从5％b至70％b。将95％b的组成保持15c.v.，然后在5c.v.内回到5％b，并保持在5％b持续10c.v.。总梯度运行时间等于120c.v。流速：6.0ml/min。波长检测范围：254nm。柱：agilentax1372-1sf10-5.5gc8。制备型hplc：在以下尺寸的phenomenexgemininx5μc-18柱上进行反相超高效液相色谱法(uplc)：150×4.6mm用于分析，以及150×21.20mm用于制备工作。通过梯度条件进行所有uplc实验。洗脱液是溶剂a(具有0.1％富马酸的h2o)和溶剂b(具有0.1％富马酸的ch3cn)。使用的流速是1.0ml/min用于分析，和20.0ml/min用于制备型hplc。在254nm和280nm处检测。实施例1：形成缀合物abhj591、abdj591、abbj591的缀合制备抗体abhj591、abdj591、abbj591以用于在含有1mmedta/pbs的缓冲液ph7.4中以1-10mg/ml的抗体浓度进行还原。将tcep还原剂以相对于抗体过量50倍摩尔量的量加入该批次中，并将还原混合物在缓慢的轨道振荡下在培养箱中在+37℃加热3小时。通过rp-hplc确认还原完成后，将抗体冷却至室温，并将缓冲液更换为含有1mmedta的pbs缓冲液以除去过量的tcep。通过加入50mm脱氢抗坏血酸(dhaa)(相对于抗体为50倍摩尔过量)，还原的抗体被再氧化，并且通过hplc监测使再氧化混合物进行总共2小时，然后无菌过滤除去dhaa。通过加入稀释到dmso中且相对于抗体10倍过量的10mm药物接头原料(至最终的10％v/v的浓度)引发缀合。将缀合反应物在室温下孵育16小时。缀合后，用10倍摩尔过量的n-乙酰半胱氨酸将反应淬灭并再孵育30分钟。将最终产物更换到制剂缓冲液中(30mm组氨酸，200mm山梨糖醇，0.02％tween-20)，并通过sec、hic、rp-hplc分析。ablj591的缀合直接缀合ablj591或在完全还原/再氧化后缀合ablj591的初步尝试导致完全缺乏缀合，这证实了未配对的重链cys被二硫键桥接在一起，并以与重链-重链二硫键相同的速率再次被氧化。在溶液中和树脂上尝试了基于文献先例(mabs1:6,563-571；2009年11月/12月)的位点特异性还原方法。两种方法都是成功的，但固相方法具有一定的实际优点：·避免需要优化方法以增加还原过程中的蛋白质浓度-以保持后续步骤中的浓度；·使还原的抗体浓缩而非被稀释；·确保充分去除毒素接头，对于基于溶液的方法来说，这会需要多次通过g25或tff。预计多种树脂都能够支持该方法，同时要求树脂：·能够捕获来自还原过程的还原抗体；·缺少cys的亲和力/结合·不封阻靶标游离硫醇。可以用于这里的树脂的实例为蛋白质a。----------------------------------------------------固相将ablj591(25.5mg，在pbs中5.1mg/ml)与化合物e以多步骤方法缀合。在第一步中，通过g25柱色谱(nap25，gehealthcare)将ablj591抗体的缓冲液更换为20mmhepesph8.0，并稀释至1mg/ml。然后从新鲜制备的500mm的去离子水储液中添加半胱氨酸，直至5mm的终浓度。使该位点特异性还原过程在37℃下进行90分钟。然后将还原的ablj591捕获在2ml蛋白l模拟树脂柱上，以快速并完全除去还原剂(fabsorbentf1phf,prometicbiosciencesltd)。立即用20柱体积的磷酸盐缓冲盐水(pbs)洗涤柱子，然后用含有5％v/v二甲基乙酰胺(dma)的pbs洗涤。将树脂悬浮在5％v/vdma的10mlpbs中，其含有化合物e并且相对于抗体为5倍摩尔过量，使其在室温下缀合60分钟。然后将柱用20个柱体积的含有5％v/v二甲基乙酰胺(dma)的pbs洗涤，然后用20倍柱体积的磷酸盐缓冲盐水(pbs)洗涤。然后将纯化的缀合物用0.1m的甘氨酸(ph3.0)从树脂中洗脱，并立即通过g25柱色谱(hitrapg25，gehealthcare)将其缓冲液更换为30mm组氨酸、200mm山梨糖醇ph6。然后从新鲜制备的1％w/v的聚山梨醇酯20的去离子水储液中添加聚山梨糖醇酯20至0.01％w/v。然后将配制的缀合物通过0.22μm聚醚砜膜(steriflip，emdmillipore)进行灭菌等级的过滤。通过疏水相互作用色谱(hic)分析ablj591-conjeadc，以确定dar2相对于不想要的dar<2和dar>2物质的量。通过rp-hplc测定靶标重链缀合的百分比，并通过尺寸排阻色谱法测定单体含量。溶液相将ablj591(25.5mg，在pbs中5.1mg/ml)与化合物e以多步骤方法缀合。在第一步中，通过g25柱色谱(nap25，gehealthcare)将ablj591抗体的缓冲液更换为20mmhepesph8.0，并稀释至1mg/ml。然后从新鲜制备的500mm的去离子水储液中添加半胱氨酸，直至5mm的终浓度。使该位点特异性还原过程在37℃下进行90分钟。然后通过g25柱色谱(nap25，gehealthcare)将还原的ablj591的缓冲液更换为5％v/vdma的pbs，并添加相对于抗体为5倍摩尔过量的化合物e，并使其在室温下缀合60分钟。然后通过g25柱色谱(hitrapg25，gehealthcare)将缀合物的缓冲液更换为30mm组氨酸、200mm山梨糖醇ph6。然后从新鲜制备的1％w/v的聚山梨醇酯20的去离子水储液中添加聚山梨糖醇酯20至0.01％w/v。然后将配制的缀合物通过0.22μm聚醚砜膜(steriflip，emdmillipore)进行灭菌等级的过滤。通过疏水相互作用色谱(hic)分析ablj591-conjeadc，以确定dar2相对于不想要的dar<2和dar>2物质的量。通过rp-hplc测定靶标重链缀合的百分比，并通过尺寸排阻色谱法测定单体含量。ablj的缀合#2ablj-conje使用g25精细脱盐柱(gehealthcarehiprep26/10)将pbs中4ml(约5mg/ml)的ablj的缓冲液更换为20mmtris/cl、1m赖氨酸、5mmedtaph8.0。基于uv吸收将抗体稀释至1mg/ml(约20ml体积)，并通过加入n-乙酰基半胱氨酸(在水中，500mmnac，sigmaa7250)至5mm的终浓度引发还原。使还原过程进行75分钟。通过以间歇模式将还原蛋白与蛋白a模拟树脂结合而去除nac来终止还原过程。将2mlfabsorbenttmf1phf(prometicsbiosciences)用磷酸盐缓冲盐水预平衡，过滤以除去pbs，然后悬浮于还原的抗体溶液中并轻轻在滚筒上混合15分钟。将树脂用10ml20mmtris/cl、5mmedta洗涤5次。然后将经洗涤的树脂悬浮于10ml体积的20mmtris/cl、5mmedta、5％v/v二甲基乙酰胺(dma)中。将化合物e从dma中的10mm储备溶液中以相对于总抗体的5当量加入。将该缀合反应物在滚筒上轻轻混合60分钟。然后依次用3×10mlpbs/5％v/vdma、3×10mlpbs洗涤结合了树脂的缀合物。通过将树脂悬浮在10ml0.1m甘氨酸ph3.0中5分钟而将缀合物从树脂中释放，并通过过滤树脂来收集含有缀合物的上清液。重复洗脱过程，并将两个洗脱级分结合并立即通过使用g25精细脱盐柱(gehealthcarepd10或hiprep26/10)将缓冲液更换为30m组氨酸/cl、200mm山梨糖醇ph6.0来进行配制。然后从10％w/v于水中的储备溶液将聚山梨醇酯20加入至0.02％w/v。将最终配制的缀合物进行0.2μm过滤(steriflip-gppes过滤单元，merckmillipore)。如上所述，通过rp-hplc(plrp)测定重链的位点特异性结合和平均dar，通过尺寸排阻色谱法测定单体含量。最终缀合物的平均dar为1.8，单体/hmw含量分别为95.2％和1.6％。ablj(lala)的缀合ablj(lala)-conje如以上对ablj的缀合#2所述的一样，将ablj(lala)抗体与化合物e缀合。最终缀合物的平均dar为1.8，且单体/hmw含量分别为95％和1.8％。----------------------------------------dar确定通过添加10μl硼酸盐缓冲溶液(100mm，ph8.4)和5μldtt(在水中0.5m)还原抗体或adc(35μl中约35μg)并在37℃加热15分钟。用1体积的乙腈:水:甲酸(49％:49％:2％v/v)稀释样品并在将其注射至uplc系统(shimadzunexera)中、80℃的widepore3.6μxb-c18150x2.1mm(p/n00f-4482-an)柱(phenomenexaeris)中，流动速率为1ml/min，用75％缓冲溶液a(水，三氟乙酸(0.1％v/v)(tfa)、25％缓冲溶液b(乙腈:水:tfa90％:10％:0.1％v/v)平衡。在10min内使用25％至55％缓冲溶液b梯度洗脱结合的物质。对214nm处的uv吸收峰进行积分。对每个adc或抗体识别以下的峰：天然抗体轻链(l0)、天然抗体重链(h0)和添加有药物-接头的这些链中的每个(将具有一个药物的轻链标记为l1，并将具有1、2或3个连接的药物-接头的重链标记为h1、h2、h3)。将330nm处的uv色谱用于识别包含药物-接头的片段(即，l1、h1、h2、h3)。计算轻链和重链的pbd/蛋白质摩尔比：按照以下计算最终的dar：在214nm处进行dar测量，因为在214nm来自药物-接头吸收的干扰最小。*使用两种浓度方法：sec(214nm)相对于已知浓度参考样品或a280/a330，如专利所述。当数据可用时，使用该公式重新计算浓度。实施例2：抗psma-缀合物的体外细胞毒性细胞毒性测定通过与台盼(trypan)蓝以1:1混合确定悬浮细胞培养物(至多1×106/ml)的浓度和存活力并用血细胞计数器数器计数透明(活)/蓝(死)细胞。将细胞悬浮液稀释至所需的接种密度(通常是105/ml)并将其分配至96孔平底板中。对于阿尔玛蓝测定，按100μl/孔在黑孔板中分配。对于mts测定，按50μl/孔在透明的孔板中分配。通过将无菌过滤的adc稀释至细胞培养基中制备adc(20μg/ml)的储备液(1ml)。通过将100μl连续转移至900μl的细胞培养基中，在24孔板中制备一组储备adc的8×10倍稀释液。将每个adc稀释液(对于阿尔玛蓝为100μl/孔，对于mts为50μl/孔)分配至包含细胞悬浮液的96孔板的4个重复孔中。对照孔仅接收相同体积的培养基。孵育4天后，通过阿尔玛蓝或mts分析测量细胞存活力。将(invitrogen，目录编号dal1025)分配至每个孔中(20μl/孔)并在37℃在供应co2的孵育器中孵育4小时。在激发570nm、发射585nm处测量孔荧光。，由4个adc处理的孔中的平均荧光与4个对照孔中的平均荧光相比(100％)的比值计算细胞存活率(％)。将mts(promega，目录编号g5421)分配至每个孔中(20μl/孔)并在37℃在供应co2的孵育器中孵育4小时。在490nm处测量吸收。由4个adc处理的孔中的平均吸收与4个对照孔中的平均吸收相比(100％)计算细胞存活率(％)。由3组重复实验的平均数据产生剂量响应曲线并通过使用prism(graphpad，sandiego，ca)将数据拟合为具有可变斜率的s形的剂量响应曲线来确定ec50。结果为了产生adc的位点特异性版本，将靶向psma的abj抗体的加工版本与pbd弹头(warhead)接头conje缀合。在cho细胞中瞬时产生经加工的abj抗体。在psma+ve细胞系lncap中，将位点特异性adc的体外细胞毒作用与野生型abj-adc缀合物(abj-conje)进行比较。abj591→抗体，其包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.110；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域。abj591-conje→与化合物e随机缀合的abjabhj591-conje→抗体，其包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.111；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其在seqidno.150的c105处与化合物e缀合。abdj591-conje→抗体，其包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.115；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其在seqidno.150的c105处与化合物e缀合。abbj591-conje→抗体，其包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.113；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其在seqidno.113的c103处与化合物e缀合。ablj591-conje→抗体，其包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.110；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151；具有氨基酸序列seqidno.3的vh结构域；和具有氨基酸序列seqidno.4的vl结构域；其在seqidno.110的c103处与化合物e缀合。当将位点特异性abj缀合物与相应的野生型缀合物进行比较时，ec50值没有显著差异。实施例3位点特异性和非位点特异性抗-psma缀合物的体内效力对8-12周龄的cb.17scid小鼠的胁腹皮下注射于50％matrigel中的1x107个cwr22rv1肿瘤细胞。在研究的第1天，将具有建立的cwr22rv1异种移植物(平均大小为100-150mm3)的小鼠分入治疗组(n＝10)，并以0.33mg/kg或1.0mg/kg开始给药。每周测量两次肿瘤直到研究结束。结果在cwr22rv1异种移植模型中测试各种adc。在0.3mg/kgqd×1时，abhj591-conje和abbj591-conje同样有效，提供30天的肿瘤停滞。abdj591-conje稍微更有效，提供了长达35天的肿瘤停滞。在1.0mg/kgqdx1时，abbj591-conje、abhj591-conje和abdj591-conje提供了55天、70天和>95天的肿瘤停滞。实施例4位点特异性和非位点特异性缀合物的血浆/血清稳定性：将随机缀合的adc(abj)和位点特异性缀合的adc以60μg/ml的浓度掺入食蟹猴或人的血浆或pbs中，并在37℃下孵育24小时、一周和三周。一周后收集样品并测定adc的体外细胞毒性。由于adc中的弹头释放，adc的不稳定性将导致对细胞的功效丧失。通过使用graphpadprismv6.03，将来自celltiteraqueousonesolutioncellproliferationassay(mts)的od490数据的最小二乘拟合到sigmoidal，4pl(x是log(浓度))的算法来产生gi50数据。在应用中描述的mts测定之前，用adc-血浆混合物将细胞培养6天。在人类和食蟹猴血浆中在37℃下孵育1天、7天或21天后，与随机缀合物abj591-conje相比，abbj591-conje、abdj591-conje和abhj591-conje显示出改善的稳定性。实施例5不同位点特异性缀合物的耐受性研究了kabateu234位和235位的残基突变对大鼠的adc耐受性的影响。在雄性sprague-dawley大鼠中进行单剂量研究，在给药后第21天进行尸体解剖检查。经常监测体重和食物消耗量，同时进行用于临床病理学的活体(in-life)采样(第8天和第21天的血液)以及用于药代动力学的重复取样。尸体解剖是，进行肉眼观察，同时对选定的器官称重并保留以用于可能的组织病理学。结果ablj-conje→抗体，其包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1103；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151；vh结构域；和vl结构域；在seqidno.1103的c103处缀合至化合物e。ablj(lala)-conje→抗体，其包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.1103；轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151；vh结构域；和vl结构域；在seqidno.1103的c103处缀合至化合物e。ablj-conje缀合物中的vh和vl结构域与ablj(lala)-conje缀合物中的相同。121天的研究，第一天单次给药(雄性sd大鼠)2与食物摄取减少相关3第8天达到最低点，在第21天趋于恢复4绝对器官重量结果表明，kabateu234位和235位的残基突变显著提高了adc耐受性。实施例6不同位点特异性缀合物的药代动力学研究了kabateu234位和235位的残基突变对药代动力学的影响。使用如实施例5中所述的ablj-conje和ablj(lala)-conje。用2mg/kg的adc对大鼠给药，并定期取出血清样品，直到第20天。开发了适合目的的elisa以测量缀合的抗体。将校准曲线、qc和研究样品在低粘附板中稀释，并加入到涂覆有针对抗-sg3249的小鼠单克隆抗体的板中。孵育和洗涤后，将板进行孵育，其中小鼠单克隆抗体与人fc-hrp缀合。使用3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(tmb)作为底物，用1mhcl停止反应，并在versamax读板器上以450nm的吸光度读数板。定量下限(lloq)在大鼠血清中为750ng/ml。使用pbd-adc特异性测定来测量所有样品，并使用phoenix64winnonlin6.4(pharsight)软件计算ablj(lala)-conje和ablj-conje的测量终末半衰期(3只动物的均值)。结果adc终末半衰期(h)ablj(lala)-conje306.3ablj-conje200.1结果表明，kabateu234位和235位的残基突变大大提高了adc终末半衰期。实施例7降低的全身毒性将对人psma具有特异性的abcj设计成在442位含有半胱氨酸而不是丝氨酸(称为abcj591)，并与药物接头conjh和conje缀合。将abcj591-conjh和abcj591-conje在食蟹猴中的毒性与abbj591-conje(上述实施例2中所述)的毒性进行了比较。该研究每组使用三只食蟹猴(雄性或雌性)，给药时猴子大约3岁(4kg)。所有动物在第1天给药一次，数据表示为直至第22天存活的动物。结果由于不利的临床症状，包括与血小板显著减少有关的出血，对于abcj591-conjh(第13天)和abcj591-conje(第16天)，发现动物较早死亡或被安乐死；参见图1。abbj591-conje不引起明显的血小板减少，并且猴子在第21天接受第二给药。实施例7(a)(s)-7-甲氧基-8-(3-(((s)-7-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-8-基)氧基)丙氧基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-2-基三氟甲磺酸酯(82)将pd(pph3)4(20.6mg,0.018mmol)添加至双-烯醇三氟甲磺酸酯12(500mg,0.44mmol)(wo2010/043880中的化合物8a)、n-甲基哌嗪硼酸酯(100mg,0.4mmol)、na2co3(218mg,2.05mmol)、meoh(2.5ml)、甲苯(5ml)和水(2.5ml)的搅拌混合物中。允许在氮气氛下在30℃搅拌反应混合物24小时，该时间之后，所有硼酸酯被耗尽。蒸发反应混合物至干燥，然后将残余物吸收在etoac(100ml)中并且用h2o(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，在减压下过滤和蒸发，以提供粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：80:20v/v己烷/etoac至60:40v/v己烷/etoa)提供了为淡黄色泡沫的产物82(122.6mg,25％)。lc/ms3.15min(es+)m/z(相对强度)1144([m+h]+.,20％)。(b)(9h-芴-9-基)甲基((s)-1-(((s)-1-((4-((s)-7-甲氧基-8-(3-(((s)-7-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-8-基)氧基)丙氧基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(83)将pbd-三氟甲磺酸酯82(359mg,0.314mmol)、硼酸频那醇酯20(250mg,0.408mmol)(wo2014/057073中的化合物20)和三乙胺(0.35ml,2.51mmol)溶于混合物甲苯/meoh/h2o,2:1:1(3ml)中。将微波容器用氩气吹扫并填充三次，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(21.7mg,0.018mmol)并将反应混合物在微波中在80℃放置10分钟。随后，添加ch2cl2(100ml)并用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤有机物，然后用mgso4干燥，过滤并通过减压旋转蒸发而除去挥发物。用硅胶色谱柱纯化粗产物(chcl3/meoh，100％至9:1)，提供了纯的83(200mg,43％收率)。lc/ms3.27min(es+)m/z(相对强度)1478([m+h]+.,100％)。(c)(9h-芴-9-基)甲基((s)-1-(((s)-1-((4-((s)-7-甲氧基-8-(3-(((s)-7-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,11a-二氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-8-基)氧基)丙氧基)-5-氧代-5,11a-二氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(84)在-78℃在氩气气氛下，将溶液(0.34ml,于thf中1m)滴加至sem-双内酰胺83(200mg,0.135mmol)的thf溶液中(5ml)。在5分钟内完成添加以保持反应混合物的内部温度恒定。20分钟后，用水淬灭一部分反应以进行lc/ms分析，该分析显示反应完成。添加水(20ml)至反应混合物中并除去冷浴。用etoac(3x30ml)萃取有机层，并用盐水(50ml)洗涤合并的有机物，用mgso4干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物溶解在meoh(6ml)、ch2cl2(3ml)和水(1ml)以及足够的硅胶中以形成稠密的搅拌悬浮液。5天后，通过烧结漏斗过滤悬浮液，并且用ch2cl2/meoh(9:1)(100ml)洗涤直到产物被完全洗脱。用盐水(2x50ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶柱色谱(100％chcl3至96％chcl3/4％meoh)纯化，提供了作为黄色固体的产物84(100mg,63％)。lc/ms2.67min(es+)m/z(相对强度)1186([m+h]+.,5％)。(d)(s)-2-氨基-n-((s)-1-((4-((r)-7-甲氧基-8-(3-(((r)-7-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,11a-二氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-8-基)氧基)丙氧基)-5-氧代-5,11a-二氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-甲基丁酰胺(85)添加过量哌啶(0.1ml,1mmol)至pbd84(36.4mg,0.03mmol)在dmf(0.9ml)中的溶液中。允许在室温下搅拌混合物20分钟，此时，反应进行至完成(通过lc/ms监测)。用ch2cl2(50ml)释稀反应混合物，并且使用h2o(3x50ml)洗涤有机相直至完全去除哌啶。用mgso4干燥有机相，在减压下过滤并通过旋转蒸发除去过量溶剂以提供粗产物85，直接在下一步骤中使用。lc/ms2.20min(es+)m/z(相对强度)964([m+h]+.,5％)。(e)1-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-n-((2s)-1-(((2s)-1-((4-(7-甲氧基-8-(3-((7-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,11a-二氢-1h-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)氧基)丙氧基)-5-氧代-5,11a-二氢-1h-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27-酰胺(86)在氩气气氛下，将edci盐酸盐(8mg,0.042mmol)添加至马来酰亚胺-peg8-酸(25mg,0.042mmol)在无水ch2cl2(4ml)中的悬浮液中。直接添加pbd85(42mg,粗产物)，在室温下搅拌混合物直至反应完成(3小时)。用ch2cl2稀释反应物，并用h2o和盐水洗涤有机相，然后用mgso4干燥，过滤且在减压下通过旋转蒸发除去过量的溶剂。通过小心的硅胶色谱(从100％chcl3开始至9:1chcl3/meoh缓慢洗脱)纯化产物，随后进行反相hplc以除去未反应的马来酰亚胺-peg8-酸。以10％(6.6mg)的两步产率分离产物86。lc/ms1.16min(es+)m/z(相对强度)770.20([m+2h]+.,40％)。实施例8–化合物83的替代合成(9h-芴-9-基)甲基((s)-1-(((s)-1-((4-((s)-7-甲氧基-8-(3-(((s)-7-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-8-基)氧基)丙氧基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(83)将pbd-三氟甲磺酸酯21(469mg,0.323mmol)(wo2014/057073中的化合物21)、硼酸频哪醇酯(146.5mg,0.484mmol)和na2co3(157mg,1.48mmol)溶解在甲苯/meoh/h2o(2:1:1，10ml)的混合物中。用氩气吹扫反应烧瓶三次，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(7.41mg,0.0064mmol)并且将反应混合物在30℃加热过夜。在减压下除去溶剂，并将残留物吸收在水中(50ml)，并用etoac(3x50ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，用mgso4干燥，过滤且在减压下通过旋转蒸发除去挥发物。通过硅胶柱色谱(chcl3100％至chcl3/meoh95％:5％)纯化粗产物，以提供纯的83(885mg，33％产率)。lc/ms3.27min(es+)m/z(相对强度)1478([m+h]+.,100％)。实施例9(a)三氟甲磺酸(s)-7-甲氧基-8-((5-(((s)-7-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1h-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)氧基)戊基)氧基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1h-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-2-基酯(88)将pd(pph3)4(30mg,26μmol)添加至双-烯醇三氟甲磺酸酯87(1g,0.87mmol)(wo2010/043880中的化合物8b)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸频那酯(264mg,0.87mmol)、na2co3(138mg,1.30mmol)、etoh(5ml)、甲苯(10ml)和水(5ml)的搅拌混合物中。允许在氮气氛下搅拌反应混合物过夜，该时间之后，通过tlc(etoac)和lc/ms(1.52min(es+)m/z(相对强度)1171.40([m+h]+.,100))观察到所有起始材料被耗尽。用etoac(400ml)稀释反应混合物，并且用h2o(2x300ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(mgso4)、过滤并在减压下蒸发以提供粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱:100:0v/vetoac/meoh至85:15v/vetoac/meoh)，提供了不对称的三氟甲磺酸酯88(285mg,28％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(s,1h),7.37–7.29(m,4h),7.23(d,j＝2.8hz,2h),7.14(t,j＝2.0hz,1h),6.89(d,j＝9.0hz,2h),5.54(d,j＝10.0hz,2h),4.71(dd,j＝10.0,2.6hz,2h),4.62(td,j＝10.7,3.5hz,2h),4.13–4.01(m,4h),3.97–3.87(m,8h),3.85–3.75(m,2h),3.74–3.63(m,2h),3.31–3.22(m,4h),3.14(tdd,j＝16.2,10.8,2.2hz,2h),2.73–2.56(m,4h),2.38(d,j＝2.4hz,3h),2.02–1.92(m,4h),1.73(dd,j＝9.4,6.0hz,2h),1.04–0.90(m,4h),0.05–-0.00(m,18h).ms(es+)m/z(相对强度)1171.40([m+h]+.,100)。(b)(9h-芴-9-基)甲基((s)-1-(((s)-1-((4-((s)-7-甲氧基-8-((5-(((s)-7-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1h-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)氧基)戊基)氧基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1h-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(89)将pd(pph3)4(8mg,7μmol)添加至不对称三氟甲磺酸酯88(269mg,0.23mmol)、fmoc-val-ala-4-氨基苯基硼酸频那酯20(210mg,0.34mmol)、na2co3(36.5mg,0.34mmol)、etoh(5ml)、甲苯(10ml)、thf(1ml)和水(5ml)的搅拌混合物中。允许在氮气氛下在35℃搅拌反应混合物2小时，该时间之后，通过tlc(80:20v/vetoac/meoh)和lc/ms(1.68min(es+)m/z(相对强度)1508.10([m+h]+.,100))观察到所有起始材料被耗尽。用etoac(100ml)稀释反应混合物，并且用h2o(1x100ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(mgso4)、过滤并在减压下蒸发以提供粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱:100:0v/vetoac/meoh至80:20v/vetoac/meoh)，提供了sem保护的二聚体89(240mg,69％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),7.76(d,j＝7.5hz,2h),7.63–7.49(m,4h),7.45–7.28(m,9h),7.25(d,j＝2.9hz,1h),6.87(t,j＝14.0hz,2h),6.41(s,1h),5.63–5.49(m,2h),5.25(s,1h),4.71(d,j＝10.1hz,2h),4.68–4.57(m,2h),4.49(d,j＝6.7hz,2h),4.20(s,1h),4.16–4.02(m,4h),4.00–3.87(m,7h),3.86–3.61(m,7h),3.30–3.21(m,4h),3.19–3.05(m,2h),2.69–2.54(m,4h),2.37(s,3h),2.04–1.92(m,4h),1.91–1.79(m,4h),1.72(s,2h),1.46(d,j＝6.9hz,3h),1.04–0.82(m,8h),0.04–-0.02(m,18h)。ms(es+)m/z(相对强度)1508.10([m+h]+.,100)。(c)(9h-芴-9-基)甲基((s)-1-(((s)-1-((4-((s)-7-甲氧基-8-((5-(((s)-7-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,11a-二氢-1h-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)氧基)戊基)氧基)-5-氧代-5,11a-二氢-1h-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(90)在-78℃将超氢化物(0.358ml,0.358mmol,在thf中1m)滴加至sem-双内酰胺89(216mg,0.143mmol)在无水thf(10ml)中的溶液中。使反应混合物搅拌3小时，在该时间后，直接通过lc/ms(1.37min(es+)m/z(相对强度)608.15(([m+2h]2+)/2,100))观察到起始产物被完全转化。小心地用h2o(100ml)将反应混合物稀释，并用dcm(100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发，以提供中间体sem-甲醇胺。立即将白色固体溶于meoh(100ml)、dcm(10ml)和h2o(20ml)，并用快速硅胶(50g)处理。使稠厚的悬浮液在室温搅拌4天，该时间后通过tlc(90:10v/vchcl3/meoh)观察到形成显著量的所需产物。然后通过孔率为3的烧结漏斗过滤反应混合物，并用90:10v/vchcl3/meoh缓慢且完全地润洗过滤垫，直至不再洗脱任何产物(通过tlc检查)。用盐水(100ml)洗涤滤物，干燥(mgso4)，过滤并真空蒸发，随后进行高真空度干燥，以提供粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：hplc级98:2v/vchcl3/meoh至88:12v/vchcl3/meoh)，得到作为甲醇胺醚和亚胺混合物的90(80mg,46％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.52(s,1h),7.87(d,j＝3.9hz,2h),7.75(d,j＝7.5hz,2h),7.66–7.26(m,12h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),6.81(s,1h),6.64(d,j＝6.0hz,1h),5.37(d,j＝5.7hz,1h),4.74–4.58(m,2h),4.54–4.31(m,4h),4.26–3.98(m,6h),3.94(s,2h),3.86(dd,j＝13.6,6.6hz,1h),3.63–3.48(m,2h),3.37(dd,j＝16.5,5.6hz,2h),3.31–3.17(m,4h),2.66–2.51(m,4h),2.36(s,3h),2.16(d,j＝5.1hz,1h),2.06–1.88(m,4h),1.78–1.55(m,6h),1.46(d,j＝6.8hz,3h),0.94(d,j＝6.8hz,6h)。ms(es+)m/z(相对强度)608.15(([m+2h]2+)/2,100)。(d)1-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-n-((s)-1-(((s)-1-((4-((s)-7-甲氧基-8-((5-(((s)-7-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,11a-二氢-1h-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)氧基)戊基)氧基)-5-氧代-5,11a-二氢-1h-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27-酰胺(91)向90(77mg,63.4μmol)在dmf(1ml)的溶液中添加哌啶(0.2ml)。使反应混合物搅拌20分钟。小心地用dcm(50ml)稀释反应混合物，并用水(50ml)清洗。用盐水(100ml)清洗有机层，用mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发，以提供未保护的缬氨酸中间体。立即将粗残留物再溶解在氯仿(5ml)中。添加mal(peg)8-酸(56mg,95μmol)和edci(18mg,95μmol)，随后添加甲醇(0.1ml)。使反应物在室温下搅拌3小时，该时间后通过tlc和lc/ms(1.19min(es+)m/z(相对强度)784.25(([m+2h]2+)/2,100))观察到反应完成。用氯仿(50ml)稀释反应混合物，用水(100ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并真空蒸干，随后进行高真空度干燥，以提供粗产物。通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：hplc级96:4v/vchcl3/meoh至90:10v/vchcl3/meoh)，给出作为黄色固体的91(43mg,43％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.73(s,1h),7.88(dd,j＝7.6,3.9hz,2h),7.75(d,j＝8.6hz,2h),7.52(d,j＝2.0hz,2h),7.44(s,1h),7.40–7.28(m,4h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),6.81(s,2h),6.69(s,2h),6.48(s,1h),4.72–4.63(m,1h),4.46–4.34(m,2h),4.25–4.03(m,6h),3.95(s,4h),3.84(dd,j＝17.2,10.1hz,4h),3.72–3.46(m,30h),3.44–3.32(m,4h),3.30–3.20(m,4h),2.75–2.63(m,1h),2.59(s,4h),2.55–2.43(m,3h),2.37(s,3h),2.29(dd,j＝12.7,6.7hz,1h),2.03–1.89(m,4h),1.72(d,j＝22.7hz,8h),1.46(d,j＝7.2hz,3h),1.01(dd,j＝11.5,6.9hz,6h)。ms(es+)m/z(相对强度)784.25(([m+2h]2+)/2,100)。实施例10(i)(s)-((戊烷-1,5-二基双(氧基))双(2-氨基-5-甲氧基-4,1-亚苯基))双(((s)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-基)甲酮)(98)(a)(s,r)-((戊烷-1,5-二基双(氧基))双(5-甲氧基-2-硝基-4,1-亚苯基))双(((2s,4r)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)甲酮)(94)将无水dmf(约0.5ml)滴加至4,4'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(5-甲氧基-2-硝基苯甲酸)(92)(36.64g,74.0mmol)和草酰氯(18.79ml,0.222mol,3.0eq.)在无水dcm(450ml)中的搅拌悬浮液中，直至发生剧烈冒泡，并将反应混合物过夜搅拌。将反应混合物蒸干，并与二乙醚一起研磨。将所得黄色沉淀从溶液中过滤，用二乙醚(100ml)洗涤，并在-40℃立即添加至(3r,5s)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷-3-醇(93)(39.40g,0.170mol,2.3eq.)和无水三乙胺(82.63ml,0.592mol,8eq.)于无水dcm(400ml)中的溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温(历时2.5小时)，在这之后，lcms分析表明反应完全。添加dcm(250ml)并将混合物转移至分液漏斗中。随后依次用0.1mhcl(2x800ml)、饱和nahco3(500ml)和盐水(300ml)洗涤有机层。用mgso4干燥并过滤后，蒸发溶剂，得到作为黄色泡沫的产物(62.8g,92％)。lc/ms:rt1.96min；ms(es+)m/z(相对强度)921.45([m+h]+,100)。(b)(5s,5's)-1,1'-(4,4'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基))双(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-3-酮)(95)在0℃在氩气气氛下，一次性将三氯异氰尿酸(21.86g,94.07mmol,1.4eq)添加至二醇94(61.90g,67.20mmol)和tempo(2.10g,13.44mmol,0.2eq)的无水dcm(500ml)溶液中。此后将反应混合物在0℃搅拌20分钟，对反应混合物的lcms分析显示反应完全。用dcm(400ml)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠(500ml)、0.2m硫代硫酸钠溶液(600ml)、盐水(400ml)洗涤，并干燥(mgso4)。蒸发溶剂获得粗产物。快速色谱法[梯度洗脱80％正己烷/20％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯]得到作为黄色固体的纯95(49.30g,80％)。lc/ms:rt2.03min；ms(es+)m/z(相对强度)917.55([m+h]+,100)。(c)(5s,5's)-1,1'-(4,4'-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基))双(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡咯-3,1-二基)双(三氟甲磺酸酯),(96)在-40℃，将三氟甲磺酸酐(24.19ml,0.144mol,6.0eq)滴加至含有2,6-二甲基吡啶(22.33ml,0.192mol,8.0eq)的二酮95(21.98g,23.96mmol)于无水dcm(400ml)中的剧烈搅拌的溶液中。此后在-40℃将反应混合物搅拌30min，lcms分析表明反应完全。将反应混合物用dcm(500ml)快速稀释，并用冰水(600ml)、冰的饱和碳酸氢钠(400ml)和盐水(500ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发以获得粗制棕色油状物。快速色谱法[梯度洗脱80％正己烷/20％乙酸乙酯至66％正己烷/33％乙酸乙酯]得到作为棕色泡沫的纯96(16.40g,58％)。lc/ms:rt2.28min；ms(es+)m/z(相对强度)无数据。(d)(s)-((戊烷-1,5-二基双(氧基))双(5-甲氧基-2-硝基-4,1-亚苯基))双(((s)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-基)甲酮)(97)将三氟甲磺酸酯96(5.06g,4.29mmol)、甲基硼酸(1.80g,30.00mmol,7eq)和三苯基胂(1.05g,3.43mmol,0.8eq)溶于无水二噁烷中，并在氩气下搅拌。然后添加二苯甲腈氯化钯(ii)，并将反应混合物快速加热至80℃，保持20min。冷却反应混合物，通过硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗涤)，用水(500ml)、盐水(500ml)洗涤滤液，用mgso4干燥，过滤并蒸发。快速色谱法[梯度洗脱50％正己烷/50％乙酸乙酯]得到作为棕色泡沫的纯97(4.31g,59％)。lc/ms:rt2.23min；ms(es+)m/z(相对强度)913.50([m+h]+,100)。(e)(s)-((戊烷-1,5-二基双(氧基))双(2-氨基-5-甲氧基-4,1-亚苯基))双(((s)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-基)甲酮)(98)向二硝基化合物97(10.26g,11.24mmol)在5％甲酸/甲醇(200ml)中的溶液中一次性添加锌粉(26.48g,0.405mol,36.0eq)，并通过冰水浴将温度保持在25-30℃。随后在30℃将反应物搅拌20分钟，lcms显示反应完全。将反应混合物通过硅藻土过滤以除去过量的锌，用乙酸乙酯(600ml)洗涤锌粉。用水(500ml)、饱和碳酸氢钠(500ml)和盐水(400ml)洗涤有机部分，用mgso4干燥并蒸发。快速色谱法[梯度洗脱100％氯仿至99％氯仿/1％甲醇]给出作为橙色泡沫的纯98(6.22g,65％)。lc/ms:rt2.20min；ms(es+)m/z(相对强度)853.50([m+h]+,100)。(ii)4-((r)-2-((r)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基4-((10r,13r)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷酰胺基)苄基((s)-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(2-((s)-2-(羟基甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-羰基)-4-甲氧基-5,1-亚苯基))二氨基甲酸酯(103)(a)(5-((5-(5-氨基-4-((s)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)戊基)氧基)-2-((s)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-羰基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸烯丙基酯(99)在氩气气氛下，在-78℃，将吡啶(1.156ml,14.30mmol,1.5eq)添加至二-苯胺98(8.14g,9.54mmol)的无水dcm(350ml)溶液中。5分钟后，添加氯甲酸烯丙基酯(0.911ml,8.58mmol,0.9eq)，并将反应混合物升至室温。用dcm(250ml)稀释反应混合物，用饱和cuso4溶液(400ml)、饱和碳酸氢钠(400ml)和盐水(400ml)洗涤，用mgso4干燥。快速色谱法[梯度洗脱66％正己烷/33％乙酸乙酯至33％正己烷/66％乙酸乙酯]得到作为橙色泡沫的纯99(3.88g,43％)。lc/ms:rt2.27min；ms(es+)m/z(相对强度)937.55([m+h]+,100)。(b)烯丙基4-((10s,13s)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷酰胺基)苄基((s)-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(2-((s)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-羰基)-4-甲氧基-5,1-亚苯基))二氨基甲酸酯(100)在0℃在氩气中，将三乙胺(0.854ml,6.14mmol,2.2eq)添加至苯胺99(2.62g,2.79mmol)和三光气(0.30g,1.00mmol,0.36eq)在无水thf(50ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟。对被甲醇淬灭的一部分等分液的lcms分析显示形成了异氰酸酯。一次性添加mpeg2-val-ala-pab-oh(1.54g,3.63mmol,1.3eq)和三乙胺(0.583ml,4.19mmol,1.5eq)在无水thf(50ml)中的溶液，并在40℃将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物的溶剂蒸发得到粗产物。快速色谱法[梯度洗脱100％氯仿至98％氯仿/2％甲醇]得到作为淡橙色固体的纯100(2.38g,62％)。lc/ms:rt2.29min；ms(es+)m/z(相对强度)无数据。(c)4-((10s,13s)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷酰胺基)苄基(5-((5-(5-氨基-4-((s)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)戊基)氧基)-2-((s)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-羰基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(101)在室温下，在氩气中将四(三苯基膦)钯(39mg,0.034mmol,0.02eq)加入100(2.35g,1.69mmol)和吡咯烷(0.35ml,4.24mmol,2.5eq)在无水dcm(25ml)中的搅拌溶液中。使反应混合物搅拌45分钟，然后用dcm(100ml)稀释，用饱和氯化铵溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发。快速色谱法[梯度洗脱100％氯仿至95％氯仿/5％甲醇]得到作为黄色固体的纯101(1.81g,82％)。lc/ms:rt2.21min；ms(es+)m/z(相对强度)1303.65([m+h]+,100)。(d)4-((r)-2-((r)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基4-((10r,13r)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷酰胺基)苄基((s)-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(2-((s)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-羰基)-4-甲氧基-5,1-亚苯基))二氨基甲酸酯(102)在氩气和在0℃，将三乙胺(0.419ml,3.01mmol,2.2eq)加至苯胺101(1.78g,1.37mmol)和三光气(0.15g,0.49mmol,0.36eq)于无水thf(50ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟。lcms分析用甲醇淬灭的一等分液，显示形成了异氰酸酯。一次性加入alloc-val-ala-pab-oh(0.67g,1.78mmol,1.3eq)和三乙胺(0.29ml,2.05mmol,1.5eq)在无水thf(45ml)中的溶液并将所得混合物在40℃搅拌过夜蒸发反应混合物的溶液得到粗制产物。快速色谱法[梯度洗脱100％乙酸乙酯至97％乙酸乙酯/3％甲醇]得到纯的102，其为浅黄色固体(1.33g,57％)。lc/ms:rt2.21min；ms(es+)m/z(相对强度)无数据。(e)4-((r)-2-((r)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基4-((10r,13r)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷酰胺基)苄基((s)-(戊烷-1,5-二基双(氧基))双(2-((s)-2-(羟基甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯-1-羰基)-4-甲氧基-5,1-亚苯基))二氨基甲酸酯(103)将四正丁基氟化铵(1m,1.52ml,1.52mmol,2.0eq)添加至tbs保护的化合物102(1.30g,0.76mmol)在无水thf(15ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时。用氯仿(100ml)稀释反应混合物，并随后用水(40ml)和盐水(40ml)洗涤。用mgso4干燥有机相，并蒸发以得到黄色固体。快速色谱法[梯度洗脱95％乙酸乙酯/5％甲醇至90％乙酸乙酯/10％甲醇]得到作为淡黄色固体的纯103(1.00g,89％)。lc/ms:rt1.60min；ms(es+)m/z(相对强度)1478.45(100)。(iii)(11s,11as)-4-((2r,5r)-37-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基-4,7,35-三氧代-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧杂-3,6,34-三氮杂三十七烷酰胺基)苄基11-羟基-8-((5-(((11s,11as)-11-羟基-10-(((4-((10r,13r)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷酰胺基)苄基)氧基)羰基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-5,10,11,11a-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-8-基)氧基)戊基)氧基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-11,11a-二氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-10(5h)-羧酸酯(106)(a)(11s,11as)-4-((r)-2-((r)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基11-羟基-8-((5-(((11s,11as)-11-羟基-10-(((4-((10r,13r)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷酰胺基)苄基)氧基)羰基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-5,10,11,11a-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-8-基)氧基)戊基)氧基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-11,11a-二氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-10(5h)-羧酸酯(104)在氩气中，在室温，将戴斯-马丁过碘烷(0.59g,1.38mmol,2.1eq)添加至103(0.97g,0.66mmol)在无水dcm中的搅拌溶液中。使反应混合物搅拌4小时。用dcm(100ml)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液(3x100ml)、水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发。快速色谱法[梯度洗脱100％氯仿至95％氯仿/5％甲醇]给出作为淡黄色固体的纯104(0.88g,90％)。lc/ms:rt1.57min；ms(es+)m/z(相对强度)1473.35(100)。(b)(11s,11as)-4-((r)-2-((r)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基11-羟基-8-((5-(((11s,11as)-11-羟基-10-(((4-((10r,13r)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷酰胺基)苄基)氧基)羰基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-5,10,11,11a-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-8-基)氧基)戊基)氧基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-11,11a-二氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-10(5h)-羧酸酯(105)将四(三苯基膦)钯(5mg,0.004mmol,0.06eq)添加至104(105mg,0.071mmol)和吡咯烷(7μl,0.086mmol,1.2eq)在无水dcm(5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后用氯仿(50ml)稀释，随后用饱和氯化铵水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发。快速色谱法[梯度洗脱100％氯仿至90％氯仿/10％甲醇]得到作为淡黄色固体的纯105(54mg,55％)。lc/ms:rt1.21min；ms(es+)m/z(相对强度)1389.50(100)。(c)(11s,11as)-4-((2r,5r)-37-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基-4,7,35-三氧代-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧杂-3,6,34-三氮杂三十七烷酰胺基)苄基11-羟基-8-((5-(((11s,11as)-11-羟基-10-(((4-((10r,13r)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷酰胺基)苄基)氧基)羰基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-5,10,11,11a-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-8-基)氧基)戊基)氧基)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-11,11a-二氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-10(5h)-羧酸酯(106)将n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺(28mg,0.146mmol,1eq)加至105(203mg,0.146mmol)和马来酰亚胺-peg8酸(87mg,0.146mmol)在氯仿(5ml)的溶液中。将反应物搅拌1.5h，然后用氯仿(50ml)稀释，用水(50ml)、盐水(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。快速色谱法[梯度洗脱100％dcm至90％dcm/10％甲醇]给出作为淡黄色固体的106(205mg,72％)。lc/ms:rt5.75min；ms(es+)m/z(相对强度)982.90(100),1963.70(5)。实施例11：释放的化合物的活性k562测定在37℃，在含5％co2的潮湿气氛中，将k562人类慢性髓性白血病细胞保持在补充有10％胎牛血清和2mm谷氨酰胺的rpm11640培养基中并且在37℃避光用特定剂量的药物孵育1小时或96小时。通过离心(5min,300g)终止孵育并用无药物的培养基洗涤细胞一次。在适当的药物处理后，将细胞转移至96-孔的微量滴定板中(104细胞/孔，8孔/样品)。将该板避光保持在37℃、含5％co2的潮湿气氛中。该测定是以存活细胞将黄色可溶性四唑盐(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2h-四唑(mtt,aldrich-sigma))还原为不溶性紫色甲臜沉淀物的能力为基础的。接下来将该板孵育4天(以允许对照细胞在数量方面增加大约10倍)，将20μlmtt溶液(于磷酸盐缓冲的生理盐水中，5mg/ml)添加至每个孔并将板进一步孵育5h。然后以300g将板离心5min，将大多数培养基从细胞沉淀吸出，留下10–20μl/孔。向每个孔中添加dmso(200μl)并搅拌样品以确保完全混合。然后在titertekmultiscanelisa酶标仪上在550nm的波长下读取光密度并且构建剂量-响应曲线。对于每条曲线，将ic50值解读为将最终光密度降低至对照值的50％所需的剂量。缩写ac乙酰基acm乙酰胺基甲基alloc烯丙基氧基羰基boc一缩二碳酸二叔丁基酯t-bu叔丁基bzl苄基，其中，bzl-ome是甲氧基苄基以及bzl-me是甲基苄基(methylbenzene)cbz或z苄氧基-羰基，其中z-cl和z-br分别是氯苄氧基羰基和溴苄氧基羰基dmfn,n-二甲基甲酰胺dnp二硝基苯基dtt二硫苏糖醇fmoc9h-芴-基甲氧基羰基impn-10亚胺保护基团：3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯-val-ala-pabmc-osu马来酰亚胺基己酰基-o-n-琥珀酰亚胺moc甲氧基羰基mp马来酰亚胺基丙酰胺mtr4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基pab对氨基苄氧基羰基peg亚乙基氧基pnz对硝基苄基氨基甲酸酯psec2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基tbdms叔丁基二甲基甲硅烷基tbdps叔丁基二苯基甲硅烷基teoc2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基tos甲苯磺酰基troc2,2,2-三氯乙氧基羰基氯trt三苯甲基xan呫吨基发明声明1.式l-(dl)p的缀合物，其中dl为式i或ii：其中：l为结合psma的抗体(ab)；当c2’与c3’之间存在双键时，r12选自：(ia)c5-10芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、c1-7烷基、c3-7杂环基和双-氧基-c1-3亚烷基；(ib)c1-5饱和脂族烷基；(ic)c3-6饱和环烷基；(id)其中r21、r22和r23各自独立地选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基，其中r12基团中碳原子的总数不超过5；(ie)其中r25a和r25b中一者为h且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中r24选自：h；c1-3饱和烷基；c2-3烯基；c2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；当c2’和c3’之间存在单键时，r12为其中r26a和r26b各自独立地选自h、f、c1-4饱和烷基、c2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：c1-4烷基酰胺基和c1-4烷基酯；或者，当r26a和r26b中一者为h时，另一者选自腈和c1-4烷基酯；r6和r9各自独立地选自h、r、oh、or、sh、sr、nh2、nhr、nrr’、硝基、me3sn和卤素；其中r和r’各自独立地选自任选取代的c1-12烷基、c3-20杂环基和c5-20芳基；r7选自h、r、oh、or、sh、sr、nh2、nhr、nhrr’、硝基、me3sn和卤素；r″为c3-12亚烷基，其中链中可含有一个或多个杂原子如o、s、nrn2(其中rn2为h或c1-4烷基)和/或芳香环，如苯或吡啶；y和y’选自o、s或nh；r6’、r7’、r9’分别选自与r6、r7和r9相同的基团；[式i]rl1’是用于连接至抗体(ab)的接头；r11a选自oh、ora和sozm，其中ra为c1-4烷基，其中z为2或3且m为单价的药学上可接受的阳离子；r20和r21或者一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者r20选自h和rc，其中rc为封端基团；r21选自oh、ora和sozm；当c2和c3之间存在双键时，r2选自：(ia)c5-10芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、c1-7烷基、c3-7杂环基和双-氧基-c1-3亚烷基；(ib)c1-5饱和脂族烷基；(ic)c3-6饱和环烷基；(id)其中r11、r12和r13各自独立地选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基，其中r2基团中碳原子的总数不超过5；(ie)其中r15a和r15b中一者为h且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中r14选自：h；c1-3饱和烷基；c2-3烯基；c2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；当在c2和c3之间存在单键时，r2为其中r16a和r16b各自独立地选自h、f、c1-4饱和烷基、c2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：c1-4烷基酰胺基和c1-4烷基酯；或者，当r16a和r16b中一者为h时，另一者选自腈和c1-4烷基酯；[式ii]r22为式iiia、式iiib或式iiic：(a)其中a为c5-7芳基，并且或者(i)q1为单键，且q2选自单键和-z-(ch2)n-，其中z选自单键、o、s和nh且n为1至3；或(ii)q1为-ch＝ch-，且q2为单键；(b)其中；rc1、rc2和rc3各自独立地选自h和未取代的c1-2烷基；(c)其中q选自o-rl2’、s-rl2’和nrn-rl2’，且rn选自h、甲基和乙基，x选自：o-rl2’、s-rl2’、co2-rl2’、co-rl2’、nh-c(＝o)-rl2’、nhnh-rl2’、conhnh-rl2’、nrnrl2’，其中rn选自h和c1-4烷基；rl2’是用于连接至抗体(ab)的接头；r10和r11或者一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者r10为h和r11选自oh、ora和sozm；r30和r31或者一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者r30为h和r31选自oh、ora和sozm。2.根据声明1的缀合物，其中所述缀合物不为：conjaconjbconjc:conjd或conje:3.根据声明1或2的缀合物，其中r7选自h、oh和or。4.根据声明3的缀合物，其中r7为c1-4烷氧基。5.根据声明1至4中任一项的缀合物，其中y为o。6.根据前述声明中任一项的缀合物，其中r”为c3-7亚烷基。7.根据声明1至6中任一项的缀合物，其中r9为h。8.根据声明1至7中任一项的缀合物，其中r6选自h和卤素。9.根据声明1至8中任一项的缀合物，其中在c2’和c3’之间存在双键,且r12为c5-7芳基。10.根据声明9的缀合物，其中r12为苯基。11.根据声明1至8中任一项的缀合物，其中在c2’和c3’之间存在双键，且r12为c8-10芳基。12.根据声明9至11中任一项的缀合物，其中r12具有1至3个取代基。13.根据声明9至12中任一项的缀合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-噻吩基。14.根据声明1至8中任一项的缀合物，其中在c2’和c3’之间存在双键，且r12为c1-5饱和脂族烷基。15.根据声明14的化合物，其中r12为甲基、乙基或丙基。16.根据声明1至8中任一项的缀合物，其中在c2’和c3’之间存在双键，且r12为c3-6饱和环烷基。17.根据声明16的缀合物，其中r12为环丙基。18.根据声明1至8中任一项的缀合物，其中在c2’和c3’之间存在双键，且r12为以下式的基团：19.根据声明18的缀合物，其中r12基团中碳原子的总数不超过4。20.根据声明19的缀合物，其中r12基团中碳原子的总数不超过3。21.根据声明18至20中任一项的缀合物，其中r21、r22和r23中的一者为h，其它两个基团选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基。22.根据声明18至20中任一项的缀合物，其中r21、r22和r23中的两者为h，其它基团选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基。23.根据声明1至8中任一项的缀合物，其中在c2’和c3’之间存在双键，且r12为以下式的基团：24.根据声明23的缀合物，其中r12为基团：25.根据声明1至8中任一项的缀合物，其中在c2’和c3’之间存在双键，且r12为以下式的基团：26.根据声明25的缀合物，其中r24选自h、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。27.根据声明26的缀合物，其中r24选自h和甲基。28.根据声明1至8中任一项的缀合物，其中c2’和c3’之间存在单键,r12为且r26a和r26b均为h。29.根据声明1至8中任一项的缀合物，其中c2’和c3’之间存在单键，r12为且r26a和r26b均为甲基。30.根据声明1至8中任一项的缀合物，其中c2’和c3’之间存在单键，r12为r26a和r26b中的一者为h，且另一者选自c1-4饱和烷基、c2-3烯基，其中烷基和烯基被任选取代。[式i]31.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中c2和c3之间存在双键，且r2为c5-7芳基。32.根据声明31的缀合物，其中r2为苯基。33.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中c2和c3之间存在双键，且r1为c8-10芳基。34.根据声明31至33的化合物，其中r2具有1至3个取代基。35.根据声明31至34中任一项的缀合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-噻吩基。36.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中c2和c3之间存在双键，且r2为c1-5饱和脂族烷基。37.根据声明36的缀合物，其中r2为甲基、乙基或丙基。38.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中c2和c3之间存在双键，且r2为c3-6饱和环烷基。39.根据声明38的缀合物，其中r2为环丙基。40.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中c2和c3之间存在双键，且r2为以下式的基团：41.根据声明40的缀合物，其中r2基团中碳原子的总数不超过4。42.根据声明41的缀合物，其中r2基团中碳原子的总数不超过3。43.根据声明40至42中任一项的缀合物，其中r11、r12和r13中一者为h，其它两个基团选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基。44.根据声明40至42中任一项的缀合物，其中r11、r12和r13中的两者为h，其它基团选自h、c1-3饱和烷基、c2-3烯基、c2-3炔基和环丙基。45.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中c2和c3之间存在双键，且r2为以下式的基团：46.根据声明45的缀合物，其中r2为基团：47.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中c2和c3之间存在双键，且r2为以下式的基团：48.根据声明47的缀合物，其中r14选自h、甲基、乙基,乙烯基和乙炔基。49.根据声明47的缀合物，其中r14选自h和甲基。50.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中c2和c3之间存在单键，r2为且r16a和r16b均为h。51.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中c2和c3之间存在单键，r2为且r16a和r16b均为甲基。52.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中c2和c3之间存在单键，r2为r16a和r16b中一者为h且另一者选自c1-4饱和烷基、c2-3烯基，其中烷基和烯基被任选取代。53.根据声明1至52中任一项的缀合物，其中r11a为oh。54.根据声明1至53中任一项的缀合物，其中r21为oh。55.根据声明1至53中任一项的缀合物，其中r21为ome。56.根据声明1至55中任一项的缀合物，其中r20为h。57.根据声明1至55中任一项的缀合物，其中r20为rc。58.根据声明57的缀合物，其中rc选自：alloc、fmoc、boc和troc。59.根据声明57的缀合物，其中rc选自：teoc、psec、cbz和pnz。60.根据声明57的缀合物，其中rc为基团：其中，星号表示连接至n10位置的点，g2为末端基团，l3为共价键或可切割接头，l1、l2为共价键或与oc(＝o)一起形成自分解接头。61.根据声明60的缀合物，其中g2为ac或moc，或选自：alloc、fmoc、boc、troc、teoc、psec、cbz和pnz。62.根据声明1至53中任一项的缀合物，其中r20和r21一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键。[式ii]63.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中r22为式iiia，且a为苯基。64.根据声明1至30和声明63中任一项的缀合物，其中r22为式iia，且q1为单键。65.根据声明63的缀合物，其中q2为单键。66.根据声明63的缀合物，其中q2为-z-(ch2)n-，z为o或s，且n为1或2。67.根据声明1至30和声明63中任一项的缀合物，其中r22为式iiia，且q1为-ch＝ch-。68.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中r22为式iiib，且rc1,rc2和rc3各自独立地选自h和甲基。69.根据声明68的缀合物，其中rc1、rc2和rc3全部为h。70.根据声明的缀合物68，其中rc1、rc2和rc3全部为甲基。71.根据声明1至30和声明63至70中任一项的缀合物，其中r22为式iiia或式iiib，且x选自o-rl2’、s-rl2’、co2-rl2’、-n-c(＝o)-rl2’和nh-rl2’。72.根据声明71的缀合物，其中x为nh-rl2’。73.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中r22为式iiic，且q为nrn-rl2’。74.根据声明73的缀合物，其中rn为h或甲基。75.根据声明1至30中任一项的缀合物，其中r22为式iiic，且q为o-rl2’或s-rl2’。76.根据声明1至30和声明63至75中任一项的缀合物，其中r11为oh。77.根据声明1至30和声明63至75中任一项的缀合物，其中r11为ome。78.根据声明1至30和声明63至77中任一项的缀合物，其中r10为h。79.根据声明1至30和声明63至75中任一项的缀合物，其中r10和r11一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键。80.根据声明1至30和声明63至79中任一项的缀合物，其中r31为oh。81.根据声明1至30和声明63至79中任一项的缀合物，其中r31为ome。82.根据声明1至30和声明63至81中任一项的缀合物，其中r30为h。83.根据声明1至30和声明63至79中任一项的缀合物，其中r30和r31一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键。84.根据声明1至83中任一项的缀合物，其中r6’、r7’、r9’和y’与r6、r7、r9和y相同。85.根据声明中任一项的缀合物1至84，其中l-rl1’或l-rl2’为以下基团：其中，星号表示连接至pbd的点,ab为抗体,l1为可切割接头，a为连接l1至抗体的连接基团，l2为共价键或与oc(＝o)一起形成自分解接头。86.根据声明85的缀合物，其中l1可被酶切割。87.根据声明85或声明86的缀合物，其中l1包含连续的氨基酸序列的氨基酸。88.根据声明87的缀合物，其中l1包含二肽，且二肽-nh-x1-x2-co-中的基团-x1-x2-选自：-phe-lys-,-val-ala-,-val-lys-,-ala-lys-,-val-cit-,-phe-cit-,-leu-cit-,-ile-cit-,-phe-arg-,-trp-cit-。89.根据声明88的缀合物，其中二肽-nh-x1-x2-co-中的基团-x1-x2-选自:-phe-lys-,-val-ala-,-val-lys-,-ala-lys-,-val-cit-。90.根据声明89的缀合物，其中二肽-nh-x1-x2-co-中的基团-x1-x2-为-phe-lys-、-val-ala-或-val-cit-。91.根据声明88至90中任一项的缀合物，其中基团x2-co-连接至l2。92.根据声明88至91中任一项的缀合物，其中基团nh-x1-连接至a。93.根据声明88至92中任一项的缀合物，其中l2与oc(＝o)一起形成自分解接头。94.根据声明93的缀合物，其中c(＝o)o和l2一起形成以下基团：其中，星号表示连接至pbd的点，波浪线表示连接至接头l1的点，y为nh、o、c(＝o)nh或c(＝o)o，且n为0至3。95.根据声明94的缀合物，其中y为nh。96.根据声明94或声明95的缀合物，其中n为0。97.根据声明95的缀合物，其中l1和l2与oc(＝o)一起包含选自以下的基团：其中，星号表示连接至pbd的点，且波浪线表示连接至接头l1剩余部分的点或连接至a的点。98.根据声明97的缀合物，其中波浪线表示连接至a的点。99.根据声明85至98中任一项的缀合物，其中a为：(i)其中星号表示连接至l1的点，波浪线表示连接至抗体的点，且n为0至6；或(ii)其中星号表示连接至l1的点，波浪线表示连接至抗体的点，n为0或1，且m为0至30。100.根据声明1的缀合物，其为：式conja:式conjb:式conjc:式conjd:式conje:式conjf:式conjg:或式conjh:101.根据声明1至100中任一项的缀合物，其中该抗体包含非半胱氨酸的氨基酸对链间半胱氨酸残基的氨基酸取代，且药物在链间半胱氨酸残基处与抗体缀合。102.根据声明101的缀合物，其中该抗体包含：含有seqidno.110或其片段、seqidno.120或其片段、seqidno.130或其片段或seqidno.140或其片段的氨基酸序列的重链。103.根据声明102的缀合物，其中药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸、seqidno.120中14位的半胱氨酸、seqidno:120中103位的半胱氨酸、seqidno.130中14位的半胱氨酸或seqidno.140中14位的半胱氨酸。104.根据声明102或103的缀合物，其中该抗体包含：轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或其片段，其中105位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代；或轻链，其包含氨基酸序列seqidno.160或其片段，其中102位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。105.根据声明101的缀合物，其中该抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.110，和轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151、seqidno.152、seqidno.153、seqidno.161、seqidno.162或seqidno.163；任选地，其中药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸。106.根据声明101至100的缀合物，其中该抗体包含：含有氨基酸序列seqidno.110或其片段的重链，其中seqidno:110中103位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列seqidno.120或其片段的重链，其中seqidno.120中14位和103位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列seqidno.130或其片段的重链，其中seqidno:130中14位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代；或含有氨基酸序列seqidno.140或其片段的重链，其中seqidno:140中14位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。107.根据声明106的缀合物，其中该抗体包含含有氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160的轻链。108.根据声明101的缀合物，其中该抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.111；和轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160。109.根据声明101的缀合物，其中该抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.112；和轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160。110.根据声明107至109中任一项的缀合物，其中药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸或seqidno:160中102位的半胱氨酸。111.根据声明101的缀合物，其中该抗体包含：含有氨基酸序列seqidno.110或其片段的重链，其中seqidno:110中109位和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列seqidno.120或其片段的重链，其中seqidno:120中103位、106位和109位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列seqidno.120或其片段的重链，其中seqidno:120中14、106和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列seqidno.130或其片段的重链，其中seqidno:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；或含有氨基酸序列seqidno.140或其片段的重链，其中seqidno:140中106和109位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。112.根据声明111的缀合物，seqidno:120中102位的半胱氨酸如果存在，其也被非半胱氨酸的氨基酸取代。113.根据声明111或112的缀合物，其中药物缀合至seqidno:110中103位的半胱氨酸、seqidno.120中14位的半胱氨酸、seqidno:120中103位的半胱氨酸、seqidno.130中14位的半胱氨酸或seqidno.140中14位的半胱氨酸。114.根据声明111至113中任一项的缀合物，其中该抗体包含：轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或其片段，其中105位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代；或轻链，其包含氨基酸序列seqidno.160或其片段，其中102位的半胱氨酸如果存在，其被非半胱氨酸的氨基酸取代。115.根据声明101的缀合物，其中该抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.113；和轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151、seqidno.152、seqidno.153、seqidno.161、seqidno.162或seqidno.163；任选地其中药物缀合至seqidno.113中103位的半胱氨酸。116.根据声明101的缀合物，其中该抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.114；和轻链，其包含氨基酸序列seqidno.151、seqidno.152、seqidno.153、seqidno.161、seqidno.162或seqidno.163；任选地其中药物缀合至seqidno.114中103位的半胱氨酸。117.根据声明101的缀合物，其中该抗体包含：含有氨基酸序列seqidno.110或其片段的重链，其中seqidno:110中103、109和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列seqidno.120或其片段的重链，其中seqidno:120中14、103、106和109位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列seqidno.130或其片段的重链，其中seqidno:130中14、111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；或者含有氨基酸序列seqidno.140或其片段的重链，其中seqidno:140中14、106和109位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代。118.根据声明117的缀合物，其中该抗体包含含有氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160的轻链。119.根据声明101的缀合物，其中该抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.115；和轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160。120.根据声明101的缀合物，其中该抗体包含：重链，其包含氨基酸序列seqidno.116；和轻链，其包含氨基酸序列seqidno.150或seqidno.160。121.根据声明118的缀合物，其中药物缀合至seqidno:150中105位的半胱氨酸、seqidno:160中102位的半胱氨酸。122.根据声明1至100中任一项的缀合物，其中该抗体包含在按照kabat的euindex编号系统为234位和/或按照kabat的euindex编号系统为235位的残基具有氨基酸取代的重链。123.根据声明122的缀合物，其中该抗体包含在按照kabat的euindex编号系统为234位和按照kabat的euindex编号系统为235位的残基具有氨基酸取代的重链。124.根据声明122的缀合物，其中该抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，且其中117位的亮氨酸和/或118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。125.根据声明124的缀合物，其中该抗体包含：含有seqidno.110的氨基酸序列的重链，且其中117位的亮氨酸和118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。126.根据声明122的缀合物，其中该抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，且其中164位的亮氨酸和/或165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。127.根据声明126的缀合物，其中该抗体包含：含有seqidno.130的氨基酸序列的重链，且其中164位的亮氨酸和165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。128.根据声明122的缀合物，其中该抗体包含：含有seqidno.140的氨基酸序列的重链，且其中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。129.根据声明102至121中任一项的缀合物，其中：seqidno:110中117位的亮氨酸和/或seqidno:110中118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代；seqidno:130中164位的亮氨酸和/或seqidno:130中165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代；或seqidno:140中115位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。130.根据声明129的缀合物，其中：seqidno:110中117位的亮氨酸和seqidno:110中118位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代；或seqidno:130中164位的亮氨酸和seqidno:130中165位的亮氨酸被非亮氨酸的氨基酸所取代。131.根据声明122至130中任一项的缀合物，其中被取代的氨基酸被丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸替换。132.根据声明122至131中任一项的缀合物，其中被取代的氨基酸被丙氨酸替换。133.根据声明1至132中任一项的缀合物，其中该抗体包含vh结构域，该vh结构域具有序列seqidno.1、3、5、7、8、9、10、21、22、23、24、25、26或27中的任一个。134.根据声明133的缀合物，其中该抗体还包含vl结构域，该vl结构域具有序列seqidno.2、4、6、11、12、13、14、15、16、17、18、31、32、33、34、35、36或37中的任一个。135.根据前述声明中任一项的缀合物，其中该抗体包含具有序列seqidno.3的vh结构域，且任选还包含具有序列seqidno.4的vl结构域。136.根据前述声明中任一项的缀合物，其中该抗体包含具有序列seqidno.1的vh结构域，且任选还包含具有序列seqidno.2的vl结构域。137.根据前述声明中任一项的缀合物，其中该抗体为完整抗体。138.根据前述声明中任一项的缀合物，其中该抗体为人源化的、去免疫化的或表面重建的。139.根据前述声明中任一项的缀合物，其中在以单次剂量递送时，该缀合物在大鼠中的最大耐受剂量为至少2.0mg/kg。140.根据前述声明中任一项的缀合物，其中药物(d)对抗体(ab)的载药量(p)为2或4。141.根据声明1至140中任一项的缀合物，其用于治疗。142.根据声明1至140中任一项的缀合物，其用于在受试者中治疗增殖性疾病。143.根据声明142的缀合物，其中该疾病为癌症。144.药物组合物，其包含根据声明1至140中任一项的缀合物，以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。145.根据声明144的药物组合物，其还包含治疗有效量的化疗剂。146.根据声明1至140中任一项的缀合物在制备用于在受试者中治疗增殖性疾病的药物中的用途。147.治疗癌症的方法，包括向患者给药根据声明144的药物组合物。148.根据声明147的方法，其中向该患者给药化疗剂与所述缀合物的组合。序列seqidno.1(j591vh)：evqlqqsgpelkkpgtsvriscktsgytfteytihwvkqshgkslewigninpnnggttynqkfedkatltvdkssstaymelrsltsedsavyycaagwnfdywgqgttltvssseqidno.2(j591vl)：divmtqshkfmstsvgdrvsiickasqdvgtavdwyqqkpgqspklliywastrhtgvpdrftgsgsgtdftltitnvqsedladyfcqqynsypltfgagtmldlkseqidno.3(j591vhdelm)：evqlvqsgpevkkpgatvkiscktsgytfteytihwvkqapgkglewigninpnnggttynqkfedkatltvdkstdtaymelsslrsedtavyycaagwnfdywgqgtlltvssseqidno.4(j591vkdelm)：diqmtqspsslstsvgdrvtltckasqdvgtavdwyqqkpgpspklliywastrhtgipsrfsgsgsgtdftltisslqpedfadyycqqynsypltfgpgtkvdikseqidno.5(j415vh)：evkleesggglvqpggsmklscvasgftfsnywmnwvrqspekglewvaeirsqsnnfathyaesvkgrviisrddskssvylqmnnlraedtgiyyctrrwnnfwgqgttltvssseqidno.6(j415vl)：nivmtqfpksmsisvgervtltckasenvgtyvswyqqkpeqspkmliygasnrftgvpdrftgsgsatdfiltissvqtedlvdyycgqsytfpytfgggtklemkseqidno.7(j415-2vhdelm)：evkleesggglvqpggsmkiscvasgftfsnywmnwvrqtpekglewvalirsqsnnfathyaesvkgrviisrddskssvylqmnslraedtavyyctrrwnnfwgqgttvtvssseqidno.8(j415-3vhdelm)：evkleesggglvqpggsmkiscvasgftfsnywmnwvrqtpekglewvaeirsqsnnfathyaesvkgrviisrddskssvylqmnslraedtavyyctrrwnnfwgqgttvtvssseqidno.9(j415vhdelm一致序列)：evkleesggglvqpggsmkiscvasgftfsnywmnwvrqtpekglewvaeirsqsnnfathyaesvkgrviisrddskssvylqmnslraedtavyyctrrwnnfwgqgttvtvssseqidno.10(j415vh-muvh一致序列)：evkleesggglvqpggsmklscvasgftfsnywmnwvrqspekglewvaeirlqsdnfathyaesvkgrviisrddskssvylqmnnlraedtgiyycttggyggrrswnafwgqgtlvtvssseqidno.11(j415-2vldelm)：nivmtqspksmsasagermtltckasenvgtyvswyqqkptqspkmliygasnrftgvpdrfsgsgsgtdfiltassvqaedpvdyycgqsytfpytfgggtklemkseqidno.12(j415-3vldelm)：nivmtqspksmsasagermtltckasenvgtyvswyqqkptqspkmliygasnrftgvpdrfsgsgsgtdfiltassvqaedlvdyycgqsytfpytfgggtklemkseqidno.13(j415-4vldelm)：nivmtqspksmsasagermtltckasenvgtyvswyqqkptqspkmliygasnrftgvpdrfsgsgsgtdfiltissvqaedlvdyycgqsytfpytfgggtklemkseqidno.14(j415-6vldelm)：nivmtqfpksmsasagermtltckasenvgtyvswyqqkpeqspkmliygasnrftgvpdrfsgsgsgtdfiltissvqaedlvdyycgqsytfpytfgggtklemkseqidno.15(j415-7vldelm)：nivmtqfpksmsasagervtltckasenvgtyvswyqqkptqspkmliygasnrftgvpdrfsgsgsgtdfiltissvqaedlvdyycgqsytfpytfgggtklemkseqidno.16(j415-8vldelm)：nivmtqfpksmsasagermtltckasensgtyvswyqqkpeqspkmliygasnrftgvpdrfsgsgsgtdfiltissvqaedlvdyycgqsytfpytfgggtklemkseqidno.17(j415vl一致序列)：nivmtqfpksmsasagermtltckasenvgtyvswyqqkptqspkmliygasnrftgvpdrfsgsgsgtdfiltissvqaedlvdyycgqsytfpytfgggtklemkseqidno.18(j415vl-muvl1一致序列)：divmtqspsslavsagekvtlsckasesllnvgnqktyvawyqqkpgqspklliygastresgvpdrftgsgsgtdfiltissvqaedlavyycgnsysfpltfgggtklelkseqidno.19(j591delm重链)：evqlvqsgpevkkpgatvkiscktsgytfteytihwvkqapgkglewigninpnnggttynqkfedkatltvdkstdtaymelsslrsedtavyycaagwnfdywgqgtlltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.20(j591delm轻链)：diqmtqspsslstsvgdrvtltckasqdvgtavdwyqqkpgpspklliywastrhtgipsrfsgsgsgtdftltisslqpedfadyycqqynsypltfgpgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgecseqidno.21(j415rha)：evqlvesggglvqpggslklscaasgftfsnywmnwvrqasgkglewvgeirsqsnnfathyaesvkgrftisrddskntaylqmnslktedtavyyctrrwnnfwgqgttvtvssseqidno.22(j415rhb)：evklvesggglvqpggslklscaasgftfsnywmnwvrqasgkglewvaeirsqsnnfathyaesvkgrviisrddskntvylqmnslrtedtavyyctrrwnnfwgqgttvtvssseqidno.23(j415rhc)：evqlvesggglvqpggslklscaasgftfsnywmnwvrqasgkglewvaeirsqsnnfathyaesvkgrviisrddskntvylqmnslrtedtavyyctrrwnnfwgqgttvtvssseqidno.24(j415rhd)：evklvesggglvqpggslklscaasgftfsnywmnwvrqasgkglewvgeirsqsnnfathyaesvkgrviisrddskntvylqmnslrtedtavyyctrrwnnfwgqgttvtvssseqidno.25(j415rhe)：evklvesggglvqpggslklscaasgftfsnywmnwvrqasgkglewvgeirsqsnnfathyaesvkgrftisrddskntvylqmnslrtedtavyyctrrwnnfwgqgttvtvssseqidno.26(j415rhf)：evklvesggglvqpggslklscaasgftfsnywmnwvrqasgkglewvaeirsqsnnfathyaesvkgrftisrddskntvylqmnslrtedtavyyctrrwnnfwgqgttvtvssseqidno.27(j415rhg)：evklvesggglvqpggslklscaasgftfsnywmnwvrqasgkglewvaeirsqsnnfathyaesvkgrviisrddskntaylqmnslrtedtavyyctrrwnnfwgqgttvtvssseqidno.31(j415rka)：diqmtqspssvsasvgdrvtitckasenvgtyvswyqqkpgtapklliygasnrftgvpsrfsgsgsatdftltinnlqpedfatyycgqsytfpytfgqgtkveikseqidno.32(j415rkb)：diqmtqspssvsasvgdrvtitckasenvgtyvswyqqkpgtapkmliygasnrftgvpsrfsgsgsatdftltinnlqpedfatyycgqsytfpytfgqgtkveikseqidno.33(j415rkc)：nivmtqspssvsasvgdrvtitckasenvgtyvswyqqkpgtapkmliygasnrftgvpdrftgsgsatdfiltinnlqpedfatyycgqsytfpytfgqgtkveikseqidno.34(j415rkd)：diqmtqspssvsasvgdrvtitckasenvgtyvswyqqkpgtapkmliygasnrftgvpdrftgsgsatdfiltinnlqpedfatyycgqsytfpytfgqgtkveikseqidno.35(j415rke)：nivmtqspssvsasvgdrvtitckasenvgtyvswyqqkpgtapklliygasnrftgvpdrftgsgsatdfiltinnlqpedfatyycgqsytfpytfgqgtkveikseqidno.36(j415rkf)：nivmtqspssvsasvgdrvtitckasenvgtyvswyqqkpgtapkmliygasnrftgvpsrfsgsgsatdfiltinnlqpedfatyycgqsytfpytfgqgtkveikseqidno.37(j415rkg)：nivmtqspssvsasvgdrvtitckasenvgtyvswyqqkpgtapkmliygasnrftgvpdrftgsgsatdftltinnlqpedfatyycgqsytfpytfgqgtkveikseqidno.110(igg1hc恒定区)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1101(lgg1hc恒定区，l117a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapealggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1102(igg1hc恒定区，l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapelaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1103(igg1hc恒定区，l117a&l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1104(lgg1hc恒定区，l117g&l118g)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapeggggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1105(igg1hc恒定区，l117v&l118v)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapevvggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1106(igg1hc恒定区，l117i&l118i)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapeiiggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.111(igg1hc恒定区，hjc→s)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1111(igg1hc恒定区，hjc→s，l117a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtcppcpapealggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1112(lgg1hc恒定区，hjc→s，l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtcppcpapelaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1113(igg1hc恒定区，hjc→s，l117a&l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1114(igg1hc恒定区，hjc→s，l117g&l118g)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtcppcpapeggggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1115(igg1hc恒定区，hjc→s，l117v&l118v)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtcppcpapevvggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1116(igg1hc恒定区，hjc→s，l117i&l118i)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtcppcpapeiiggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.112(igg1hc恒定区，hjc→v)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1121(igg1hc恒定区，hjc→v，l117a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtcppcpapealggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1122(igg1hc恒定区，hjc→v，l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtcppcpapelaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1123(igg1hc恒定区，hjc→v，l117a&l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1124(igg1hc恒定区，hjc→v，l117g&l118g)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtcppcpapeggggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1125(igg1hc恒定区，hjc→v，l117v&l118v)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtcppcpapevvggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1126(igg1hc恒定区，hjc→v，l117i&l118i)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtcppcpapeiiggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.113(igg1hc恒定区，bjc→s)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtsppspapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1131(igg1hc恒定区，bjc→s，l117a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtsppspapealggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1132(igg1hc恒定区，bjc→s，l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtsppspapelaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcwvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1133(igg1hc恒定区，bjc→s，l117a&l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtsppspapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1134(igg1hc恒定区，bjc→s，l117g&l118g)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtsppspapeggggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1135(igg1hc恒定区，bjc→s，l117v&l118v)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtsppspapevvggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1136(igg1hc恒定区，bjc→s，l117i&l118i)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtsppspapeiiggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.114(igg1hc恒定区，bjc→v)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtvppvpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1141(igg1hc恒定区，bjc→v，l117a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtvppvpapealggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1142(igg1hc恒定区，bjc→v，l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtvppvpapelaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1143(igg1hc恒定区，bjc→v，l117a&l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtvppvpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1144(igg1hc恒定区，bjc→v，l117g&l118g)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtvppvpapeggggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1145(igg1hc恒定区，bjc→v，l117v&l118v)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtvppvpapevvggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1146(igg1hc恒定区，bjc→v，l117i&l118i)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtvppvpapeiiggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.115(igg1hc恒定区，djc→s)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtsppspapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1151(igg1hc恒定区，djc→s，l117a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtsppspapealggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1152(igg1hc恒定区，djc→s，l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtsppspapelaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1153(igg1hc恒定区，djc→s，l117a&l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtsppspapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1154(igg1hc恒定区，djc→s，l117g&l118g)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtsppspapeggggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1155(igg1hc恒定区，djc→s，l117v&l118v)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtsppspapevvggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1156(igg1hc恒定区，djc→s，l117i&l118i)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkssdkthtsppspapeiiggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.116(igg1hc恒定区，djc→v)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtvppvpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1161(igg1hc恒定区，djc→v，l117a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtvppvpapealggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1162(igg1hc恒定区，djc→v，l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtvppvpapelaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1163(igg1hc恒定区，djc→v，l117a&l118a)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtvppvpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1164(igg1hc恒定区，djc→v，l117g&l118g)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtvppvpapeggggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1165(igg1hc恒定区，djc→v，l117v&l118v)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtvppvpapevvggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.1166(igg1hc恒定区，djc→v，l117i&l118i)astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepksvdkthtvppvpapeiiggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.120(igg2hc恒定区)astkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgkseqidno.130(igg3hc恒定区)astkgpsvfplapcsrstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtytcnvnhkpsntkvdkrvelktplgdtthtcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewessgqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnifscsvmhealhnhftqkslslspgkseqidno.131(igg3hc恒定区，l164a)astkgpsvfplapcsrstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtytcnvnhkpsntkvdkrvelktplgdtthtcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpapealggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewessgqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnifscsvmhealhnhftqkslslspgkseqidno.132(igg3hc恒定区，l165a)astkgpsvfplapcsrstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtytcnvnhkpsntkvdkrvelktplgdtthtcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpapelaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnvvyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewessgqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnifscsvmhealhnhftqkslslspgkseqidno.133(igg3hc恒定区，l164a&l165a)astkgpsvfplapcsrstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtytcnvnhkpsntkvdkrvelktplgdtthtcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewessgqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnifscsvmhealhnhftqkslslspgkseqidno.134(igg3hc恒定区，l164g&l165g)astkgpsvfplapcsrstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtytcnvnhkpsntkvdkrvelktplgdtthtcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpapeggggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewessgqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnifscsvmhealhnhftqkslslspgkseqidno.135(igg3hc恒定区，l164v&l165v)astkgpsvfplapcsrstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtytcnvnhkpsntkvdkrvelktplgdtthtcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpapevvggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewessgqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnifscsvmhealhnhftqkslslspgkseqidno.136(igg3hc恒定区，l164i&l165i)astkgpsvfplapcsrstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtytcnvnhkpsntkvdkrvelktplgdtthtcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpapeiiggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewessgqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnifscsvmhealhnhftqkslslspgkseqidno.140(igg4hc恒定区)astkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcpscpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgkseqidno.141(igg4hc恒定区，l115a)astkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcpscpapefaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgkseqidno.142(igg4hc恒定区，l115g)astkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcpscpapefgggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgkseqidno.143(igg4hc恒定区，l115v)astkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcpscpapefvggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgkseqidno.144(igg4hc恒定区，l115i)astkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcpscpapefiggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgkseqidno.150(κlc恒定区)vaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgecseqidno.151(κlc恒定区，c105s)vaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgesseqidno.152(κlc恒定区，c105v))vaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgevseqidno.153(κlc恒定区，c105del))vaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgeseqidno.160(λlc恒定区)kaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecsseqidno.161(λlc恒定区，c102s)kaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptessseqidno.162(λlc恒定区，c102v)kaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptevsseqidno.163(λlc恒定区，c102&s103dei)kaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvapte序列表<110>医学免疫有限公司(medimmunelimited)<120>位点特异性抗体-药物缀合物<130>rka/lp7185689<150>gb1506393.6<151>2015-04-15<160>1166<170>patentinversion3.3<210>1<211>115<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j591vh<400>1gluvalglnleuglnglnserglyprogluleulyslysproglythr151015servalargilesercyslysthrserglytyrthrphethrglutyr202530thrilehistrpvallysglnserhisglylysserleuglutrpile354045glyasnileasnproasnasnglyglythrthrtyrasnglnlysphe505560gluasplysalathrleuthrvalasplysserserserthralatyr65707580metgluleuargserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095alaalaglytrpasnpheasptyrtrpglyglnglythrthrleuthr100105110valserser115<210>2<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j591vl<400>2aspilevalmetthrglnserhislysphemetserthrservalgly151015aspargvalserileilecyslysalaserglnaspvalglythrala202530valasptrptyrglnglnlysproglyglnserprolysleuleuile354045tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproaspargphethrgly505560serglyserglythraspphethrleuthrilethrasnvalglnser65707580gluaspleualaasptyrphecysglnglntyrasnsertyrproleu859095thrpheglyalaglythrmetleuaspleulys100105<210>3<211>115<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j591vhdeim<400>3gluvalglnleuvalglnserglyprogluvallyslysproglyala151015thrvallysilesercyslysthrserglytyrthrphethrglutyr202530thrilehistrpvallysglnalaproglylysglyleuglutrpile354045glyasnileasnproasnasnglyglythrthrtyrasnglnlysphe505560gluasplysalathrleuthrvalasplysserthraspthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaalaglytrpasnpheasptyrtrpglyglnglythrleuleuthr100105110valserser115<210>4<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j591vkdeim<400>4aspileglnmetthrglnserproserserleuserthrservalgly151015aspargvalthrleuthrcyslysalaserglnaspvalglythrala202530valasptrptyrglnglnlysproglyproserprolysleuleuile354045tyrtrpalaserthrarghisthrglyileproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealaasptyrtyrcysglnglntyrasnsertyrproleu859095thrpheglyproglythrlysvalaspilelys100105<210>5<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415vh<400>5gluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015sermetlysleusercysvalalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnserproglulysglyleuglutrpval354045alagluileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargvalileileserargaspaspserlysserser65707580valtyrleuglnmetasnasnleuargalagluaspthrglyiletyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrleu100105110thrvalserser115<210>6<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415vl<400>6asnilevalmetthrglnpheprolyssermetserileservalgly151015gluargvalthrleuthrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysprogluglnserprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphethrgly505560serglyseralathrasppheileleuthrileserservalglnthr65707580gluaspleuvalasptyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglyglythrlysleuglumetlys100105<210>7<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415-2vhdeim<400>7gluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015sermetlysilesercysvalalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnthrproglulysglyleuglutrpval354045alaleuileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargvalileileserargaspaspserlysserser65707580valtyrleuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrval100105110thrvalserser115<210>8<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415-3vhdeim<400>8gluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015sermetlysilesercysvalalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnthrproglulysglyleuglutrpval354045alagluileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargvalileileserargaspaspserlysserser65707580valtyrleuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrval100105110thrvalserser115<210>9<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415vhdeim一致序列<400>9gluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015sermetlysilesercysvalalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnthrproglulysglyleuglutrpval354045alagluileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargvalileileserargaspaspserlysserser65707580valtyrleuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrval100105110thrvalserser115<210>10<211>123<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415vh-muvh一致序列<400>10gluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015sermetlysleusercysvalalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnserproglulysglyleuglutrpval354045alagluileargleuglnseraspasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargvalileileserargaspaspserlysserser65707580valtyrleuglnmetasnasnleuargalagluaspthrglyiletyr859095tyrcysthrthrglyglytyrglyglyargargsertrpasnalaphe100105110trpglyglnglythrleuvalthrvalserser115120<210>11<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415-2vldeim<400>11asnilevalmetthrglnserprolyssermetseralaseralagly151015gluargmetthrleuthrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysprothrglnserprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphesergly505560serglyserglythrasppheileleuthralaserservalglnala65707580gluaspprovalasptyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglyglythrlysleuglumetlys100105<210>12<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415-3vldeim<400>12asnilevalmetthrglnserprolyssermetseralaseralagly151015gluargmetthrleuthrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysprothrglnserprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphesergly505560serglyserglythrasppheileleuthralaserservalglnala65707580gluaspleuvalasptyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglyglythrlysleuglumetlys100105<210>13<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415-4vldeim<400>13asnilevalmetthrglnserprolyssermetseralaseralagly151015gluargmetthrleuthrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysprothrglnserprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphesergly505560serglyserglythrasppheileleuthrileserservalglnala65707580gluaspleuvalasptyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglyglythrlysleuglumetlys100105<210>14<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415-6vldeim<400>14asnilevalmetthrglnpheprolyssermetseralaseralagly151015gluargmetthrleuthrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysprogluglnserprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphesergly505560serglyserglythrasppheileleuthrileserservalglnala65707580gluaspleuvalasptyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglyglythrlysleuglumetlys100105<210>15<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415-7vldeim<400>15asnilevalmetthrglnpheprolyssermetseralaseralagly151015gluargvalthrleuthrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysprothrglnserprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphesergly505560serglyserglythrasppheileleuthrileserservalglnala65707580gluaspleuvalasptyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglyglythrlysleuglumetlys100105<210>16<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415-8vldeim<400>16asnilevalmetthrglnpheprolyssermetseralaseralagly151015gluargmetthrleuthrcyslysalasergluasnserglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysprogluglnserprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphesergly505560serglyserglythrasppheileleuthrileserservalglnala65707580gluaspleuvalasptyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglyglythrlysleuglumetlys100105<210>17<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415vl一致序列<400>17asnilevalmetthrglnpheprolyssermetseralaseralagly151015gluargmetthrleuthrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysprothrglnserprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphesergly505560serglyserglythrasppheileleuthrileserservalglnala65707580gluaspleuvalasptyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglyglythrlysleuglumetlys100105<210>18<211>113<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415vl-muvl1一致序列<400>18aspilevalmetthrglnserproserserleualavalseralagly151015glulysvalthrleusercyslysalasergluserleuleuasnval202530glyasnglnlysthrtyrvalalatrptyrglnglnlysproglygln354045serprolysleuleuiletyrglyalaserthrarggluserglyval505560proaspargphethrglyserglyserglythrasppheileleuthr65707580ileserservalglnalagluaspleualavaltyrtyrcysglyasn859095sertyrserpheproleuthrpheglyglyglythrlysleugluleu100105110lys<210>19<211>445<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j591deim重链<400>19gluvalglnleuvalglnserglyprogluvallyslysproglyala151015thrvallysilesercyslysthrserglytyrthrphethrglutyr202530thrilehistrpvallysglnalaproglylysglyleuglutrpile354045glyasnileasnproasnasnglyglythrthrtyrasnglnlysphe505560gluasplysalathrleuthrvalasplysserthraspthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaalaglytrpasnpheasptyrtrpglyglnglythrleuleuthr100105110valserseralaserthrlysglyproservalpheproleualapro115120125serserlysserthrserglyglythralaalaleuglycysleuval130135140lysasptyrpheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyala145150155160leuthrserglyvalhisthrpheproalavalleuglnsersergly165170175leutyrserleuserservalvalthrvalproserserserleugly180185190thrglnthrtyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlys195200205valasplyslysvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcys210215220proprocysproalaprogluleuleuglyglyproservalpheleu225230235240pheproprolysprolysaspthrleumetileserargthrproglu245250255valthrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallys260265270pheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlys275280285proargglugluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleu290295300thrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslys305310315320valserasnlysalaleuproalaproileglulysthrileserlys325330335alalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleuproproser340345350argaspgluleuthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallys355360365glyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasnglygln370375380progluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspgly385390395400serphepheleutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpgln405410415glnglyasnvalphesercysservalmethisglualaleuhisasn420425430histyrthrglnlysserleuserleuserproglylys435440445<210>20<211>214<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j591deim轻链<400>20aspileglnmetthrglnserproserserleuserthrservalgly151015aspargvalthrleuthrcyslysalaserglnaspvalglythrala202530valasptrptyrglnglnlysproglyproserprolysleuleuile354045tyrtrpalaserthrarghisthrglyileproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealaasptyrtyrcysglnglntyrasnsertyrproleu859095thrpheglyproglythrlysvalaspilelysargthrvalalaala100105110proservalpheilepheproproseraspgluglnleulyssergly115120125thralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrproarggluala130135140lysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnserglyasnsergln145150155160gluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyrserleuser165170175serthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshislysvaltyr180185190alacysgluvalthrhisglnglyleuserserprovalthrlysser195200205pheasnargglyglucys210<210>21<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rha<400>21gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnalaserglylysglyleuglutrpval354045glygluileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr65707580alatyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrval100105110thrvalserser115<210>22<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rhb<400>22gluvallysleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnalaserglylysglyleuglutrpval354045alagluileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargvalileileserargaspaspserlysasnthr65707580valtyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspthralavaltyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrval100105110thrvalserser115<210>23<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rhc<400>23gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnalaserglylysglyleuglutrpval354045alagluileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargvalileileserargaspaspserlysasnthr65707580valtyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspthralavaltyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrval100105110thrvalserser115<210>24<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rhd<400>24gluvallysleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnalaserglylysglyleuglutrpval354045glygluileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargvalileileserargaspaspserlysasnthr65707580valtyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspthralavaltyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrval100105110thrvalserser115<210>25<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rhe<400>25gluvallysleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnalaserglylysglyleuglutrpval354045glygluileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr65707580valtyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspthralavaltyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrval100105110thrvalserser115<210>26<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rhf<400>26gluvallysleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnalaserglylysglyleuglutrpval354045alagluileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr65707580valtyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspthralavaltyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrval100105110thrvalserser115<210>27<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rhg<400>27gluvallysleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleulysleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpmetasntrpvalargglnalaserglylysglyleuglutrpval354045alagluileargserglnserasnasnphealathrhistyralaglu505560servallysglyargvalileileserargaspaspserlysasnthr65707580alatyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspthralavaltyr859095tyrcysthrargargtrpasnasnphetrpglyglnglythrthrval100105110thrvalserser115<210>28<400>28000<210>29<400>29000<210>30<400>30000<210>31<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rka<400>31aspileglnmetthrglnserproserservalseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysproglythralaprolysleuleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproserargphesergly505560serglyseralathraspphethrleuthrileasnasnleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>32<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rkb<400>32aspileglnmetthrglnserproserservalseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysproglythralaprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproserargphesergly505560serglyseralathraspphethrleuthrileasnasnleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>33<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rkc<400>33asnilevalmetthrglnserproserservalseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysproglythralaprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphethrgly505560serglyseralathrasppheileleuthrileasnasnleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>34<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rkd<400>34aspileglnmetthrglnserproserservalseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysproglythralaprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphethrgly505560serglyseralathrasppheileleuthrileasnasnleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>35<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rke<400>35asnilevalmetthrglnserproserservalseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysproglythralaprolysleuleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphethrgly505560serglyseralathrasppheileleuthrileasnasnleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>36<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rkf<400>36asnilevalmetthrglnserproserservalseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysproglythralaprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproserargphesergly505560serglyseralathrasppheileleuthrileasnasnleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>37<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的j415rkg<400>37asnilevalmetthrglnserproserservalseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysalasergluasnvalglythrtyr202530valsertrptyrglnglnlysproglythralaprolysmetleuile354045tyrglyalaserasnargphethrglyvalproaspargphethrgly505560serglyseralathraspphethrleuthrileasnasnleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglyglnsertyrthrpheprotyr859095thrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>38<400>38000<210>39<400>39000<210>40<400>40000<210>41<400>41000<210>42<400>42000<210>43<400>43000<210>44<400>44000<210>45<400>45000<210>46<400>46000<210>47<400>47000<210>48<400>48000<210>49<400>49000<210>50<400>50000<210>51<400>51000<210>52<400>52000<210>53<400>53000<210>54<400>54000<210>55<400>55000<210>56<400>56000<210>57<400>57000<210>58<400>58000<210>59<400>59000<210>60<400>60000<210>61<400>61000<210>62<400>62000<210>63<400>63000<210>64<400>64000<210>65<400>65000<210>66<400>66000<210>67<400>67000<210>68<400>68000<210>69<400>69000<210>70<400>70000<210>71<400>71000<210>72<400>72000<210>73<400>73000<210>74<400>74000<210>75<400>75000<210>76<400>76000<210>77<400>77000<210>78<400>78000<210>79<400>79000<210>80<400>80000<210>81<400>81000<210>82<400>82000<210>83<400>83000<210>84<400>84000<210>85<400>85000<210>86<400>86000<210>87<400>87000<210>88<400>88000<210>89<400>89000<210>90<400>90000<210>91<400>91000<210>92<400>92000<210>93<400>93000<210>94<400>94000<210>95<400>95000<210>96<400>96000<210>97<400>97000<210>98<400>98000<210>99<400>99000<210>100<400>100000<210>101<400>101000<210>102<400>102000<210>103<400>103000<210>104<400>104000<210>105<400>105000<210>106<400>106000<210>107<400>107000<210>108<400>108000<210>109<400>109000<210>110<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区<400>110alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>111<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->s<400>111alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>112<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->v<400>112alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>113<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->s<400>113alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrserproproser100105110proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>114<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->v<400>114alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>115<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->s<400>115alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrserproproser100105110proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>116<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->v<400>116alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaprogluleuleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>117<400>117000<210>118<400>118000<210>119<400>119000<210>120<211>326<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg2hc恒定区<400>120alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserasnpheglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasplys859095thrvalgluarglyscyscysvalglucysproprocysproalapro100105110provalalaglyproservalpheleupheproprolysprolysasp115120125thrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalasp130135140valserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrvalaspgly145150155160valgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglnpheasn165170175serthrpheargvalvalservalleuthrvalvalhisglnasptrp180185190leuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyleupro195200205alaproileglulysthrileserlysthrlysglyglnproargglu210215220proglnvaltyrthrleuproproserarggluglumetthrlysasn225230235240glnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspile245250255alavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthr260265270thrproprometleuaspseraspglyserphepheleutyrserlys275280285leuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercys290295300servalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleu305310315320serleuserproglylys325<210>121<400>121000<210>122<400>122000<210>123<400>123000<210>124<400>124000<210>125<400>125000<210>126<400>126000<210>127<400>127000<210>128<400>128000<210>129<400>129000<210>130<211>377<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg3hc恒定区<400>130alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluleulysthrproleuglyaspthrthrhisthrcyspro100105110argcysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproarg115120125cysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproargcys130135140progluprolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro145150155160alaprogluleuleuglyglyproservalpheleupheproprolys165170175prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval180185190valvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyr195200205valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu210215220glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis225230235240glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys245250255alaleuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglygln260265270proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet275280285thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro290295300seraspilealavalglutrpgluserserglyglnprogluasnasn305310315320tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu325330335tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnile340345350phesercysservalmethisglualaleuhisasnhisphethrgln355360365lysserleuserleuserproglylys370375<210>131<211>377<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg3hc恒定区,l164a<400>131alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluleulysthrproleuglyaspthrthrhisthrcyspro100105110argcysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproarg115120125cysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproargcys130135140progluprolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro145150155160alaproglualaleuglyglyproservalpheleupheproprolys165170175prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval180185190valvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyr195200205valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu210215220glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis225230235240glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys245250255alaleuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglygln260265270proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet275280285thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro290295300seraspilealavalglutrpgluserserglyglnprogluasnasn305310315320tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu325330335tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnile340345350phesercysservalmethisglualaleuhisasnhisphethrgln355360365lysserleuserleuserproglylys370375<210>132<211>377<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg3hc恒定区,l165a<400>132alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluleulysthrproleuglyaspthrthrhisthrcyspro100105110argcysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproarg115120125cysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproargcys130135140progluprolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro145150155160alaprogluleualaglyglyproservalpheleupheproprolys165170175prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval180185190valvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyr195200205valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu210215220glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis225230235240glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys245250255alaleuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglygln260265270proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet275280285thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro290295300seraspilealavalglutrpgluserserglyglnprogluasnasn305310315320tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu325330335tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnile340345350phesercysservalmethisglualaleuhisasnhisphethrgln355360365lysserleuserleuserproglylys370375<210>133<211>377<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg3hc恒定区,l164a&l165a<400>133alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluleulysthrproleuglyaspthrthrhisthrcyspro100105110argcysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproarg115120125cysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproargcys130135140progluprolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro145150155160alaproglualaalaglyglyproservalpheleupheproprolys165170175prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval180185190valvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyr195200205valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu210215220glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis225230235240glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys245250255alaleuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglygln260265270proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet275280285thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro290295300seraspilealavalglutrpgluserserglyglnprogluasnasn305310315320tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu325330335tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnile340345350phesercysservalmethisglualaleuhisasnhisphethrgln355360365lysserleuserleuserproglylys370375<210>134<211>377<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg3hc恒定区,l164g&l165g<400>134alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluleulysthrproleuglyaspthrthrhisthrcyspro100105110argcysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproarg115120125cysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproargcys130135140progluprolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro145150155160alaprogluglyglyglyglyproservalpheleupheproprolys165170175prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval180185190valvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyr195200205valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu210215220glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis225230235240glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys245250255alaleuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglygln260265270proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet275280285thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro290295300seraspilealavalglutrpgluserserglyglnprogluasnasn305310315320tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu325330335tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnile340345350phesercysservalmethisglualaleuhisasnhisphethrgln355360365lysserleuserleuserproglylys370375<210>135<211>377<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg3hc恒定区,l164v&l165v<400>135alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluleulysthrproleuglyaspthrthrhisthrcyspro100105110argcysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproarg115120125cysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproargcys130135140progluprolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro145150155160alaprogluvalvalglyglyproservalpheleupheproprolys165170175prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval180185190valvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyr195200205valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu210215220glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis225230235240glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys245250255alaleuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglygln260265270proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet275280285thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro290295300seraspilealavalglutrpgluserserglyglnprogluasnasn305310315320tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu325330335tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnile340345350phesercysservalmethisglualaleuhisasnhisphethrgln355360365lysserleuserleuserproglylys370375<210>136<211>377<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg3hc恒定区,l164i&l165i<400>136alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluleulysthrproleuglyaspthrthrhisthrcyspro100105110argcysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproarg115120125cysprogluprolyssercysaspthrproproprocysproargcys130135140progluprolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro145150155160alaprogluileileglyglyproservalpheleupheproprolys165170175prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval180185190valvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyr195200205valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu210215220glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis225230235240glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys245250255alaleuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglygln260265270proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet275280285thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro290295300seraspilealavalglutrpgluserserglyglnprogluasnasn305310315320tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu325330335tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnile340345350phesercysservalmethisglualaleuhisasnhisphethrgln355360365lysserleuserleuserproglylys370375<210>137<400>137000<210>138<400>138000<210>139<400>139000<210>140<211>327<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg4hc恒定区<400>140alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrlysthr65707580tyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluserlystyrglyproprocysprosercysproalapro100105110glupheleuglyglyproservalpheleupheproprolysprolys115120125aspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalval130135140aspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrvalasp145150155160glyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglnphe165170175asnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasp180185190trpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyleu195200205proserserileglulysthrileserlysalalysglyglnproarg210215220gluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthrlys225230235240asnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproserasp245250255ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys260265270thrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrser275280285argleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalpheser290295300cysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysser305310315320leuserleuserleuglylys325<210>141<211>327<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg4hc恒定区,l115a<400>141alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrlysthr65707580tyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluserlystyrglyproprocysprosercysproalapro100105110gluphealaglyglyproservalpheleupheproprolysprolys115120125aspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalval130135140aspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrvalasp145150155160glyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglnphe165170175asnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasp180185190trpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyleu195200205proserserileglulysthrileserlysalalysglyglnproarg210215220gluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthrlys225230235240asnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproserasp245250255ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys260265270thrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrser275280285argleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalpheser290295300cysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysser305310315320leuserleuserleuglylys325<210>142<211>327<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg4hc恒定区,l115g<400>142alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrlysthr65707580tyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluserlystyrglyproprocysprosercysproalapro100105110glupheglyglyglyproservalpheleupheproprolysprolys115120125aspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalval130135140aspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrvalasp145150155160glyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglnphe165170175asnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasp180185190trpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyleu195200205proserserileglulysthrileserlysalalysglyglnproarg210215220gluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthrlys225230235240asnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproserasp245250255ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys260265270thrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrser275280285argleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalpheser290295300cysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysser305310315320leuserleuserleuglylys325<210>143<211>327<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg4hc恒定区,l115v<400>143alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrlysthr65707580tyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluserlystyrglyproprocysprosercysproalapro100105110gluphevalglyglyproservalpheleupheproprolysprolys115120125aspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalval130135140aspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrvalasp145150155160glyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglnphe165170175asnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasp180185190trpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyleu195200205proserserileglulysthrileserlysalalysglyglnproarg210215220gluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthrlys225230235240asnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproserasp245250255ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys260265270thrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrser275280285argleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalpheser290295300cysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysser305310315320leuserleuserleuglylys325<210>144<211>327<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg4hc恒定区,l115i<400>144alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrlysthr65707580tyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluserlystyrglyproprocysprosercysproalapro100105110glupheileglyglyproservalpheleupheproprolysprolys115120125aspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalval130135140aspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrvalasp145150155160glyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglnphe165170175asnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasp180185190trpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyleu195200205proserserileglulysthrileserlysalalysglyglnproarg210215220gluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthrlys225230235240asnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproserasp245250255ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys260265270thrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrser275280285argleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalpheser290295300cysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysser305310315320leuserleuserleuglylys325<210>145<400>145000<210>146<400>146000<210>147<400>147000<210>148<400>148000<210>149<400>149000<210>150<211>105<212>prt<213>人工序列<220><223>kappalc恒定区<400>150valalaalaproservalpheilepheproproseraspgluglnleu151015lysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrpro202530argglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnsergly354045asnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyr505560serleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshis65707580lysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserproval859095thrlysserpheasnargglyglucys100105<210>151<211>105<212>prt<213>人工序列<220><223>kappalc恒定区,c105s<400>151valalaalaproservalpheilepheproproseraspgluglnleu151015lysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrpro202530argglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnsergly354045asnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyr505560serleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshis65707580lysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserproval859095thrlysserpheasnargglygluser100105<210>152<211>105<212>prt<213>人工序列<220><223>kappalc恒定区,c105v<400>152valalaalaproservalpheilepheproproseraspgluglnleu151015lysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrpro202530argglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnsergly354045asnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyr505560serleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshis65707580lysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserproval859095thrlysserpheasnargglygluval100105<210>153<211>104<212>prt<213>人工序列<220><223>kappalc恒定区,c105del<400>153valalaalaproservalpheilepheproproseraspgluglnleu151015lysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrpro202530argglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnsergly354045asnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyr505560serleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshis65707580lysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserproval859095thrlysserpheasnargglyglu100<210>154<400>154000<210>155<400>155000<210>156<400>156000<210>157<400>157000<210>158<400>158000<210>159<400>159000<210>160<211>103<212>prt<213>人工序列<220><223>lambdalc恒定区<400>160lysalaalaproservalthrleupheproproserserglugluleu151015glnalaasnlysalathrleuvalcysleuileseraspphetyrpro202530glyalavalthrvalalatrplysalaaspserserprovallysala354045glyvalgluthrthrthrproserlysglnserasnasnlystyrala505560alasersertyrleuserleuthrprogluglntrplysserhisarg65707580sertyrsercysglnvalthrhisgluglyserthrvalglulysthr859095valalaprothrglucysser100<210>161<211>103<212>prt<213>人工序列<220><223>lambdalc恒定区,c102s<400>161lysalaalaproservalthrleupheproproserserglugluleu151015glnalaasnlysalathrleuvalcysleuileseraspphetyrpro202530glyalavalthrvalalatrplysalaaspserserprovallysala354045glyvalgluthrthrthrproserlysglnserasnasnlystyrala505560alasersertyrleuserleuthrprogluglntrplysserhisarg65707580sertyrsercysglnvalthrhisgluglyserthrvalglulysthr859095valalaprothrgluserser100<210>162<211>103<212>prt<213>人工序列<220><223>lambdalc恒定区,c102v<400>162lysalaalaproservalthrleupheproproserserglugluleu151015glnalaasnlysalathrleuvalcysleuileseraspphetyrpro202530glyalavalthrvalalatrplysalaaspserserprovallysala354045glyvalgluthrthrthrproserlysglnserasnasnlystyrala505560alasersertyrleuserleuthrprogluglntrplysserhisarg65707580sertyrsercysglnvalthrhisgluglyserthrvalglulysthr859095valalaprothrgluvalser100<210>163<211>101<212>prt<213>人工序列<220><223>lambdalc恒定区,c102&s103del<400>163lysalaalaproservalthrleupheproproserserglugluleu151015glnalaasnlysalathrleuvalcysleuileseraspphetyrpro202530glyalavalthrvalalatrplysalaaspserserprovallysala354045glyvalgluthrthrthrproserlysglnserasnasnlystyrala505560alasersertyrleuserleuthrprogluglntrplysserhisarg65707580sertyrsercysglnvalthrhisgluglyserthrvalglulysthr859095valalaprothrglu100<210>164<400>164000<210>165<400>165000<210>166<400>166000<210>167<400>167000<210>168<400>168000<210>169<400>169000<210>170<400>170000<210>171<400>171000<210>172<400>172000<210>173<400>173000<210>174<400>174000<210>175<400>175000<210>176<400>176000<210>177<400>177000<210>178<400>178000<210>179<400>179000<210>180<400>180000<210>181<400>181000<210>182<400>182000<210>183<400>183000<210>184<400>184000<210>185<400>185000<210>186<400>186000<210>187<400>187000<210>188<400>188000<210>189<400>189000<210>190<400>190000<210>191<400>191000<210>192<400>192000<210>193<400>193000<210>194<400>194000<210>195<400>195000<210>196<400>196000<210>197<400>197000<210>198<400>198000<210>199<400>199000<210>200<400>200000<210>201<400>201000<210>202<400>202000<210>203<400>203000<210>204<400>204000<210>205<400>205000<210>206<400>206000<210>207<400>207000<210>208<400>208000<210>209<400>209000<210>210<400>210000<210>211<400>211000<210>212<400>212000<210>213<400>213000<210>214<400>214000<210>215<400>215000<210>216<400>216000<210>217<400>217000<210>218<400>218000<210>219<400>219000<210>220<400>220000<210>221<400>221000<210>222<400>222000<210>223<400>223000<210>224<400>224000<210>225<400>225000<210>226<400>226000<210>227<400>227000<210>228<400>228000<210>229<400>229000<210>230<400>230000<210>231<400>231000<210>232<400>232000<210>233<400>233000<210>234<400>234000<210>235<400>235000<210>236<400>236000<210>237<400>237000<210>238<400>238000<210>239<400>239000<210>240<400>240000<210>241<400>241000<210>242<400>242000<210>243<400>243000<210>244<400>244000<210>245<400>245000<210>246<400>246000<210>247<400>247000<210>248<400>248000<210>249<400>249000<210>250<400>250000<210>251<400>251000<210>252<400>252000<210>253<400>253000<210>254<400>254000<210>255<400>255000<210>256<400>256000<210>257<400>257000<210>258<400>258000<210>259<400>259000<210>260<400>260000<210>261<400>261000<210>262<400>262000<210>263<400>263000<210>264<400>264000<210>265<400>265000<210>266<400>266000<210>267<400>267000<210>268<400>268000<210>269<400>269000<210>270<400>270000<210>271<400>271000<210>272<400>272000<210>273<400>273000<210>274<400>274000<210>275<400>275000<210>276<400>276000<210>277<400>277000<210>278<400>278000<210>279<400>279000<210>280<400>280000<210>281<400>281000<210>282<400>282000<210>283<400>283000<210>284<400>284000<210>285<400>285000<210>286<400>286000<210>287<400>287000<210>288<400>288000<210>289<400>289000<210>290<400>290000<210>291<400>291000<210>292<400>292000<210>293<400>293000<210>294<400>294000<210>295<400>295000<210>296<400>296000<210>297<400>297000<210>298<400>298000<210>299<400>299000<210>300<400>300000<210>301<400>301000<210>302<400>302000<210>303<400>303000<210>304<400>304000<210>305<400>305000<210>306<400>306000<210>307<400>307000<210>308<400>308000<210>309<400>309000<210>310<400>310000<210>311<400>311000<210>312<400>312000<210>313<400>313000<210>314<400>314000<210>315<400>315000<210>316<400>316000<210>317<400>317000<210>318<400>318000<210>319<400>319000<210>320<400>320000<210>321<400>321000<210>322<400>322000<210>323<400>323000<210>324<400>324000<210>325<400>325000<210>326<400>326000<210>327<400>327000<210>328<400>328000<210>329<400>329000<210>330<400>330000<210>331<400>331000<210>332<400>332000<210>333<400>333000<210>334<400>334000<210>335<400>335000<210>336<400>336000<210>337<400>337000<210>338<400>338000<210>339<400>339000<210>340<400>340000<210>341<400>341000<210>342<400>342000<210>343<400>343000<210>344<400>344000<210>345<400>345000<210>346<400>346000<210>347<400>347000<210>348<400>348000<210>349<400>349000<210>350<400>350000<210>351<400>351000<210>352<400>352000<210>353<400>353000<210>354<400>354000<210>355<400>355000<210>356<400>356000<210>357<400>357000<210>358<400>358000<210>359<400>359000<210>360<400>360000<210>361<400>361000<210>362<400>362000<210>363<400>363000<210>364<400>364000<210>365<400>365000<210>366<400>366000<210>367<400>367000<210>368<400>368000<210>369<400>369000<210>370<400>370000<210>371<400>371000<210>372<400>372000<210>373<400>373000<210>374<400>374000<210>375<400>375000<210>376<400>376000<210>377<400>377000<210>378<400>378000<210>379<400>379000<210>380<400>380000<210>381<400>381000<210>382<400>382000<210>383<400>383000<210>384<400>384000<210>385<400>385000<210>386<400>386000<210>387<400>387000<210>388<400>388000<210>389<400>389000<210>390<400>390000<210>391<400>391000<210>392<400>392000<210>393<400>393000<210>394<400>394000<210>395<400>395000<210>396<400>396000<210>397<400>397000<210>398<400>398000<210>399<400>399000<210>400<400>400000<210>401<400>401000<210>402<400>402000<210>403<400>403000<210>404<400>404000<210>405<400>405000<210>406<400>406000<210>407<400>407000<210>408<400>408000<210>409<400>409000<210>410<400>410000<210>411<400>411000<210>412<400>412000<210>413<400>413000<210>414<400>414000<210>415<400>415000<210>416<400>416000<210>417<400>417000<210>418<400>418000<210>419<400>419000<210>420<400>420000<210>421<400>421000<210>422<400>422000<210>423<400>423000<210>424<400>424000<210>425<400>425000<210>426<400>426000<210>427<400>427000<210>428<400>428000<210>429<400>429000<210>430<400>430000<210>431<400>431000<210>432<400>432000<210>433<400>433000<210>434<400>434000<210>435<400>435000<210>436<400>436000<210>437<400>437000<210>438<400>438000<210>439<400>439000<210>440<400>440000<210>441<400>441000<210>442<400>442000<210>443<400>443000<210>444<400>444000<210>445<400>445000<210>446<400>446000<210>447<400>447000<210>448<400>448000<210>449<400>449000<210>450<400>450000<210>451<400>451000<210>452<400>452000<210>453<400>453000<210>454<400>454000<210>455<400>455000<210>456<400>456000<210>457<400>457000<210>458<400>458000<210>459<400>459000<210>460<400>460000<210>461<400>461000<210>462<400>462000<210>463<400>463000<210>464<400>464000<210>465<400>465000<210>466<400>466000<210>467<400>467000<210>468<400>468000<210>469<400>469000<210>470<400>470000<210>471<400>471000<210>472<400>472000<210>473<400>473000<210>474<400>474000<210>475<400>475000<210>476<400>476000<210>477<400>477000<210>478<400>478000<210>479<400>479000<210>480<400>480000<210>481<400>481000<210>482<400>482000<210>483<400>483000<210>484<400>484000<210>485<400>485000<210>486<400>486000<210>487<400>487000<210>488<400>488000<210>489<400>489000<210>490<400>490000<210>491<400>491000<210>492<400>492000<210>493<400>493000<210>494<400>494000<210>495<400>495000<210>496<400>496000<210>497<400>497000<210>498<400>498000<210>499<400>499000<210>500<400>500000<210>501<400>501000<210>502<400>502000<210>503<400>503000<210>504<400>504000<210>505<400>505000<210>506<400>506000<210>507<400>507000<210>508<400>508000<210>509<400>509000<210>510<400>510000<210>511<400>511000<210>512<400>512000<210>513<400>513000<210>514<400>514000<210>515<400>515000<210>516<400>516000<210>517<400>517000<210>518<400>518000<210>519<400>519000<210>520<400>520000<210>521<400>521000<210>522<400>522000<210>523<400>523000<210>524<400>524000<210>525<400>525000<210>526<400>526000<210>527<400>527000<210>528<400>528000<210>529<400>529000<210>530<400>530000<210>531<400>531000<210>532<400>532000<210>533<400>533000<210>534<400>534000<210>535<400>535000<210>536<400>536000<210>537<400>537000<210>538<400>538000<210>539<400>539000<210>540<400>540000<210>541<400>541000<210>542<400>542000<210>543<400>543000<210>544<400>544000<210>545<400>545000<210>546<400>546000<210>547<400>547000<210>548<400>548000<210>549<400>549000<210>550<400>550000<210>551<400>551000<210>552<400>552000<210>553<400>553000<210>554<400>554000<210>555<400>555000<210>556<400>556000<210>557<400>557000<210>558<400>558000<210>559<400>559000<210>560<400>560000<210>561<400>561000<210>562<400>562000<210>563<400>563000<210>564<400>564000<210>565<400>565000<210>566<400>566000<210>567<400>567000<210>568<400>568000<210>569<400>569000<210>570<400>570000<210>571<400>571000<210>572<400>572000<210>573<400>573000<210>574<400>574000<210>575<400>575000<210>576<400>576000<210>577<400>577000<210>578<400>578000<210>579<400>579000<210>580<400>580000<210>581<400>581000<210>582<400>582000<210>583<400>583000<210>584<400>584000<210>585<400>585000<210>586<400>586000<210>587<400>587000<210>588<400>588000<210>589<400>589000<210>590<400>590000<210>591<400>591000<210>592<400>592000<210>593<400>593000<210>594<400>594000<210>595<400>595000<210>596<400>596000<210>597<400>597000<210>598<400>598000<210>599<400>599000<210>600<400>600000<210>601<400>601000<210>602<400>602000<210>603<400>603000<210>604<400>604000<210>605<400>605000<210>606<400>606000<210>607<400>607000<210>608<400>608000<210>609<400>609000<210>610<400>610000<210>611<400>611000<210>612<400>612000<210>613<400>613000<210>614<400>614000<210>615<400>615000<210>616<400>616000<210>617<400>617000<210>618<400>618000<210>619<400>619000<210>620<400>620000<210>621<400>621000<210>622<400>622000<210>623<400>623000<210>624<400>624000<210>625<400>625000<210>626<400>626000<210>627<400>627000<210>628<400>628000<210>629<400>629000<210>630<400>630000<210>631<400>631000<210>632<400>632000<210>633<400>633000<210>634<400>634000<210>635<400>635000<210>636<400>636000<210>637<400>637000<210>638<400>638000<210>639<400>639000<210>640<400>640000<210>641<400>641000<210>642<400>642000<210>643<400>643000<210>644<400>644000<210>645<400>645000<210>646<400>646000<210>647<400>647000<210>648<400>648000<210>649<400>649000<210>650<400>650000<210>651<400>651000<210>652<400>652000<210>653<400>653000<210>654<400>654000<210>655<400>655000<210>656<400>656000<210>657<400>657000<210>658<400>658000<210>659<400>659000<210>660<400>660000<210>661<400>661000<210>662<400>662000<210>663<400>663000<210>664<400>664000<210>665<400>665000<210>666<400>666000<210>667<400>667000<210>668<400>668000<210>669<400>669000<210>670<400>670000<210>671<400>671000<210>672<400>672000<210>673<400>673000<210>674<400>674000<210>675<400>675000<210>676<400>676000<210>677<400>677000<210>678<400>678000<210>679<400>679000<210>680<400>680000<210>681<400>681000<210>682<400>682000<210>683<400>683000<210>684<400>684000<210>685<400>685000<210>686<400>686000<210>687<400>687000<210>688<400>688000<210>689<400>689000<210>690<400>690000<210>691<400>691000<210>692<400>692000<210>693<400>693000<210>694<400>694000<210>695<400>695000<210>696<400>696000<210>697<400>697000<210>698<400>698000<210>699<400>699000<210>700<400>700000<210>701<400>701000<210>702<400>702000<210>703<400>703000<210>704<400>704000<210>705<400>705000<210>706<400>706000<210>707<400>707000<210>708<400>708000<210>709<400>709000<210>710<400>710000<210>711<400>711000<210>712<400>712000<210>713<400>713000<210>714<400>714000<210>715<400>715000<210>716<400>716000<210>717<400>717000<210>718<400>718000<210>719<400>719000<210>720<400>720000<210>721<400>721000<210>722<400>722000<210>723<400>723000<210>724<400>724000<210>725<400>725000<210>726<400>726000<210>727<400>727000<210>728<400>728000<210>729<400>729000<210>730<400>730000<210>731<400>731000<210>732<400>732000<210>733<400>733000<210>734<400>734000<210>735<400>735000<210>736<400>736000<210>737<400>737000<210>738<400>738000<210>739<400>739000<210>740<400>740000<210>741<400>741000<210>742<400>742000<210>743<400>743000<210>744<400>744000<210>745<400>745000<210>746<400>746000<210>747<400>747000<210>748<400>748000<210>749<400>749000<210>750<400>750000<210>751<400>751000<210>752<400>752000<210>753<400>753000<210>754<400>754000<210>755<400>755000<210>756<400>756000<210>757<400>757000<210>758<400>758000<210>759<400>759000<210>760<400>760000<210>761<400>761000<210>762<400>762000<210>763<400>763000<210>764<400>764000<210>765<400>765000<210>766<400>766000<210>767<400>767000<210>768<400>768000<210>769<400>769000<210>770<400>770000<210>771<400>771000<210>772<400>772000<210>773<400>773000<210>774<400>774000<210>775<400>775000<210>776<400>776000<210>777<400>777000<210>778<400>778000<210>779<400>779000<210>780<400>780000<210>781<400>781000<210>782<400>782000<210>783<400>783000<210>784<400>784000<210>785<400>785000<210>786<400>786000<210>787<400>787000<210>788<400>788000<210>789<400>789000<210>790<400>790000<210>791<400>791000<210>792<400>792000<210>793<400>793000<210>794<400>794000<210>795<400>795000<210>796<400>796000<210>797<400>797000<210>798<400>798000<210>799<400>799000<210>800<400>800000<210>801<400>801000<210>802<400>802000<210>803<400>803000<210>804<400>804000<210>805<400>805000<210>806<400>806000<210>807<400>807000<210>808<400>808000<210>809<400>809000<210>810<400>810000<210>811<400>811000<210>812<400>812000<210>813<400>813000<210>814<400>814000<210>815<400>815000<210>816<400>816000<210>817<400>817000<210>818<400>818000<210>819<400>819000<210>820<400>820000<210>821<400>821000<210>822<400>822000<210>823<400>823000<210>824<400>824000<210>825<400>825000<210>826<400>826000<210>827<400>827000<210>828<400>828000<210>829<400>829000<210>830<400>830000<210>831<400>831000<210>832<400>832000<210>833<400>833000<210>834<400>834000<210>835<400>835000<210>836<400>836000<210>837<400>837000<210>838<400>838000<210>839<400>839000<210>840<400>840000<210>841<400>841000<210>842<400>842000<210>843<400>843000<210>844<400>844000<210>845<400>845000<210>846<400>846000<210>847<400>847000<210>848<400>848000<210>849<400>849000<210>850<400>850000<210>851<400>851000<210>852<400>852000<210>853<400>853000<210>854<400>854000<210>855<400>855000<210>856<400>856000<210>857<400>857000<210>858<400>858000<210>859<400>859000<210>860<400>860000<210>861<400>861000<210>862<400>862000<210>863<400>863000<210>864<400>864000<210>865<400>865000<210>866<400>866000<210>867<400>867000<210>868<400>868000<210>869<400>869000<210>870<400>870000<210>871<400>871000<210>872<400>872000<210>873<400>873000<210>874<400>874000<210>875<400>875000<210>876<400>876000<210>877<400>877000<210>878<400>878000<210>879<400>879000<210>880<400>880000<210>881<400>881000<210>882<400>882000<210>883<400>883000<210>884<400>884000<210>885<400>885000<210>886<400>886000<210>887<400>887000<210>888<400>888000<210>889<400>889000<210>890<400>890000<210>891<400>891000<210>892<400>892000<210>893<400>893000<210>894<400>894000<210>895<400>895000<210>896<400>896000<210>897<400>897000<210>898<400>898000<210>899<400>899000<210>900<400>900000<210>901<400>901000<210>902<400>902000<210>903<400>903000<210>904<400>904000<210>905<400>905000<210>906<400>906000<210>907<400>907000<210>908<400>908000<210>909<400>909000<210>910<400>910000<210>911<400>911000<210>912<400>912000<210>913<400>913000<210>914<400>914000<210>915<400>915000<210>916<400>916000<210>917<400>917000<210>918<400>918000<210>919<400>919000<210>920<400>920000<210>921<400>921000<210>922<400>922000<210>923<400>923000<210>924<400>924000<210>925<400>925000<210>926<400>926000<210>927<400>927000<210>928<400>928000<210>929<400>929000<210>930<400>930000<210>931<400>931000<210>932<400>932000<210>933<400>933000<210>934<400>934000<210>935<400>935000<210>936<400>936000<210>937<400>937000<210>938<400>938000<210>939<400>939000<210>940<400>940000<210>941<400>941000<210>942<400>942000<210>943<400>943000<210>944<400>944000<210>945<400>945000<210>946<400>946000<210>947<400>947000<210>948<400>948000<210>949<400>949000<210>950<400>950000<210>951<400>951000<210>952<400>952000<210>953<400>953000<210>954<400>954000<210>955<400>955000<210>956<400>956000<210>957<400>957000<210>958<400>958000<210>959<400>959000<210>960<400>960000<210>961<400>961000<210>962<400>962000<210>963<400>963000<210>964<400>964000<210>965<400>965000<210>966<400>966000<210>967<400>967000<210>968<400>968000<210>969<400>969000<210>970<400>970000<210>971<400>971000<210>972<400>972000<210>973<400>973000<210>974<400>974000<210>975<400>975000<210>976<400>976000<210>977<400>977000<210>978<400>978000<210>979<400>979000<210>980<400>980000<210>981<400>981000<210>982<400>982000<210>983<400>983000<210>984<400>984000<210>985<400>985000<210>986<400>986000<210>987<400>987000<210>988<400>988000<210>989<400>989000<210>990<400>990000<210>991<400>991000<210>992<400>992000<210>993<400>993000<210>994<400>994000<210>995<400>995000<210>996<400>996000<210>997<400>997000<210>998<400>998000<210>999<400>999000<210>1000<400>1000000<210>1001<400>1001000<210>1002<400>1002000<210>1003<400>1003000<210>1004<400>1004000<210>1005<400>1005000<210>1006<400>1006000<210>1007<400>1007000<210>1008<400>1008000<210>1009<400>1009000<210>1010<400>1010000<210>1011<400>1011000<210>1012<400>1012000<210>1013<400>1013000<210>1014<400>1014000<210>1015<400>1015000<210>1016<400>1016000<210>1017<400>1017000<210>1018<400>1018000<210>1019<400>1019000<210>1020<400>1020000<210>1021<400>1021000<210>1022<400>1022000<210>1023<400>1023000<210>1024<400>1024000<210>1025<400>1025000<210>1026<400>1026000<210>1027<400>1027000<210>1028<400>1028000<210>1029<400>1029000<210>1030<400>1030000<210>1031<400>1031000<210>1032<400>1032000<210>1033<400>1033000<210>1034<400>1034000<210>1035<400>1035000<210>1036<400>1036000<210>1037<400>1037000<210>1038<400>1038000<210>1039<400>1039000<210>1040<400>1040000<210>1041<400>1041000<210>1042<400>1042000<210>1043<400>1043000<210>1044<400>1044000<210>1045<400>1045000<210>1046<400>1046000<210>1047<400>1047000<210>1048<400>1048000<210>1049<400>1049000<210>1050<400>1050000<210>1051<400>1051000<210>1052<400>1052000<210>1053<400>1053000<210>1054<400>1054000<210>1055<400>1055000<210>1056<400>1056000<210>1057<400>1057000<210>1058<400>1058000<210>1059<400>1059000<210>1060<400>1060000<210>1061<400>1061000<210>1062<400>1062000<210>1063<400>1063000<210>1064<400>1064000<210>1065<400>1065000<210>1066<400>1066000<210>1067<400>1067000<210>1068<400>1068000<210>1069<400>1069000<210>1070<400>1070000<210>1071<400>1071000<210>1072<400>1072000<210>1073<400>1073000<210>1074<400>1074000<210>1075<400>1075000<210>1076<400>1076000<210>1077<400>1077000<210>1078<400>1078000<210>1079<400>1079000<210>1080<400>1080000<210>1081<400>1081000<210>1082<400>1082000<210>1083<400>1083000<210>1084<400>1084000<210>1085<400>1085000<210>1086<400>1086000<210>1087<400>1087000<210>1088<400>1088000<210>1089<400>1089000<210>1090<400>1090000<210>1091<400>1091000<210>1092<400>1092000<210>1093<400>1093000<210>1094<400>1094000<210>1095<400>1095000<210>1096<400>1096000<210>1097<400>1097000<210>1098<400>1098000<210>1099<400>1099000<210>1100<400>1100000<210>1101<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,l117a<400>1101alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaproglualaleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1102<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,l118a<400>1102alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluleualaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1103<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,l117a&l118a<400>1103alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaproglualaalaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1104<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,l117g&l118g<400>1104alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluglyglyglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1105<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,l117v&l118v<400>1105alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluvalvalglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1106<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,l117i&l118i<400>1106alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluileileglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1107<400>1107000<210>1108<400>1108000<210>1109<400>1109000<210>1110<400>1110000<210>1111<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->s,l117a<400>1111alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaproglualaleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1112<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->s,l118a<400>1112alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluleualaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1113<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->s,l117a&l118a<400>1113alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaproglualaalaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1114<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->s,l117g&l118g<400>1114alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluglyglyglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1115<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->s,l117v&l118v<400>1115alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluvalvalglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1116<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->s,l117i&l118i<400>1116alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluileileglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1117<400>1117000<210>1118<400>1118000<210>1119<400>1119000<210>1120<400>1120000<210>1121<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->v,l117a<400>1121alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaproglualaleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1122<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->v,l118a<400>1122alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluleualaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1123<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->v,l117a&l118a<400>1123alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaproglualaalaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1124<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->v,l117g&l118g<400>1124alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluglyglyglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1125<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->v,l117v&l118v<400>1125alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluvalvalglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1126<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,hjc->v,l117i&l118i<400>1126alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrcysproprocys100105110proalaprogluileileglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1127<400>1127000<210>1128<400>1128000<210>1129<400>1129000<210>1130<400>1130000<210>1131<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->s,l117a<400>1131alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrserproproser100105110proalaproglualaleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1132<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->s,l118a<400>1132alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrserproproser100105110proalaprogluleualaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1133<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->s,l117a&l118a<400>1133alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrserproproser100105110proalaproglualaalaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1134<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->s,l117g&l118g<400>1134alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrserproproser100105110proalaprogluglyglyglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1135<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->s,l117v&l118v<400>1135alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrserproproser100105110proalaprogluvalvalglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1136<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->s,l117i&l118i<400>1136alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrserproproser100105110proalaprogluileileglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1137<400>1137000<210>1138<400>1138000<210>1139<400>1139000<210>1140<400>1140000<210>1141<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->v,l117a<400>1141alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaproglualaleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1142<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->v,l118a<400>1142alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaprogluleualaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1143<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->v,l117a&l118a<400>1143alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaproglualaalaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1144<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->v,l117g&l118g<400>1144alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaprogluglyglyglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1145<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->v,l117v&l118v<400>1145alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaprogluvalvalglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1146<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,bjc->v,l117i&l118i<400>1146alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolyssercysasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaprogluileileglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1147<400>1147000<210>1148<400>1148000<210>1149<400>1149000<210>1150<400>1150000<210>1151<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->s,l117a<400>1151alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrserproproser100105110proalaproglualaleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1152<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->s,l118a<400>1152alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrserproproser100105110proalaprogluleualaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1153<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->s,l117a&l118a<400>1153alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrserproproser100105110proalaproglualaalaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1154<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->s,l117g&l118g<400>1154alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrserproproser100105110proalaprogluglyglyglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1155<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->s,l117v&l118v<400>1155alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrserproproser100105110proalaprogluvalvalglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1156<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->s,l117i&l118i<400>1156alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysserserasplysthrhisthrserproproser100105110proalaprogluileileglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1157<400>1157000<210>1158<400>1158000<210>1159<400>1159000<210>1160<400>1160000<210>1161<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->v,l117a<400>1161alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaproglualaleuglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1162<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->v,l118a<400>1162alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaprogluleualaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1163<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->v,l117a&l118a<400>1163alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaproglualaalaglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1164<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->v,l117g&l118g<400>1164alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaprogluglyglyglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1165<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->v,l117v&l118v<400>1165alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaprogluvalvalglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330<210>1166<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的igg1hc恒定区,djc->v,l117i&l118i<400>1166alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluprolysservalasplysthrhisthrvalproproval100105110proalaprogluileileglyglyproservalpheleuphepropro115120125lysprolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcys130135140valvalvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrp145150155160tyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglu165170175gluglntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleu180185190hisglnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasn195200205lysalaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysgly210215220glnproarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglu225230235240metthrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyr245250255proseraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasn260265270asntyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphephe275280285leutyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasn290295300valphesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthr305310315320glnlysserleuserleuserproglylys325330当前第1页12