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：：毒蕈碱乙酰胆碱受体(machr)是g蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和外周神经系统两者中的作用。已经克隆出五种machr亚型：m1至m5。m1machr主要在皮层、海马、纹状体和丘脑突触后表达；m2machr主要位于脑干和丘脑中，尽管也位于皮层、海马和纹状体中，在此它们驻留在胆碱能突触末端(langmead等人，2008brjpharmacol)。然而，m2machr也在心脏组织(在此它们介导心脏的迷走神经支配)以及在平滑肌和外分泌腺外周表达。m3machr在cns中以相对低的水平表达，但在平滑肌和腺体组织如汗液和唾液腺中广泛表达(langmead等人，2008brjpharmacol)。中枢神经系统中的毒蕈碱受体，特别是m1machr，在介导较高认知加工中起关键作用。与认知障碍相关的疾病，诸如阿尔茨海默病，伴随着基底前脑中胆碱能神经元的丢失(whitehouse等人，1982science)。在也以认知障碍为特征的精神分裂症中，machr密度在精神分裂症受试者的前额叶皮层、海马和尾状核壳中降低(dean等人，2002molpsychiatry)。此外，在动物模型中，中枢胆碱能途径的阻断或病变导致深度认知缺陷，并且已经显示非选择性machr拮抗剂在精神病患者中诱导拟精神病效果。胆碱能替代疗法主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物在临床上显示出对症状性认知下降的功效，但是产生由外周m2和m3machr的刺激引起的剂量限制性副作用，包括胃肠动力扰乱、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。进一步的发现努力的目标是鉴定直接m1machr激动剂靶向认知功能的增加。这样的努力产生由诸如占喏美林(xanomeline)、af267b、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)和西维美林(cevimeline)的化合物示例的一系列激动剂的鉴定。已经显示这些化合物中的许多在啮齿动物和/或非人类灵长类动物的认知临床前模型中非常有效。已经显示米拉美林对啮齿动物中东莨菪碱诱导的工作和空间记忆缺陷的功效；沙可美林在绒猴的视觉对象辨别任务中展示出功效，并且占喏美林逆转在被动回避范例中machr拮抗剂诱导的认知表现缺陷。阿尔茨海默病(ad)是影响老年人，导致深度记忆丧失和认知功能障碍的最常见的神经退行性病症(2006年全球有2660万例)。该疾病的病因很复杂，但其特征在于两个标志脑部后遗症：主要由淀粉样蛋白-β肽(aβ)组成的淀粉样蛋白斑块的聚集体，以及由过度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结。aβ的积聚被认为是ad进展中的中心特征，因此，ad治疗的许多推定疗法目前靶向aβ产生的抑制。aβ源自膜结合的淀粉样前体蛋白(app)的蛋白水解裂解。app通过两种途径加工：非淀粉样途径和淀粉样途径。γ-分泌酶使app裂解最常见两种途径，但在前一种中，app被α-分泌酶裂解以产生可溶性appα。裂解位点在aβ序列内，从而妨碍其形成。然而，在淀粉样途径中，app被β-分泌酶裂解产生可溶性appβ以及aβ。体外研究已经显示machr激动剂可以促进app朝向可溶性非淀粉样途径的加工。体内研究显示，machr激动剂af267b改变了3xtgad转基因小鼠中的疾病样病理学，该小鼠是阿尔茨海默病的不同组分的模型(caccamo等人，2006neuron)。最后，已经显示machr激动剂西维美林提供阿尔茨海默病患者的脑脊液aβ水平的少量但显著的降低，因此展示潜在的疾病修饰功效(nitsch等人，2000neurol)。另外，临床前研究提出，machr激动剂在一系列临床前范例中展示非典型抗精神病药样概况。machr激动剂占喏美林逆转许多多巴胺驱动行为，包括大鼠中苯丙胺诱导的运动、阿朴吗啡诱导的小鼠爬升、多巴胺激动剂驱动的单侧6-oh-da病变大鼠转动和苯丙胺诱导的猴子马达不安(无eps责任)。还显示其抑制a10，但不抑制a9、多巴胺细胞放电和条件回避，并诱导前额叶皮层和伏隔核中的c-fos表达，但不诱导在大鼠纹状体中的c-fos表达。这些数据都提示非典型的抗精神病药样概况(mirza等人，1999cnsdrugrev)。毒蕈碱受体也涉及成瘾的神经生物学。可卡因和其他成瘾物质的加强效果由中脑边缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在多巴胺能神经传递的调节中发挥重要作用。例如，m(4)(-/-)小鼠展示出由暴露于可卡因引起的显著增强的奖励驱动行为(schmidt等人，psychopharmacology(2011)8月；216(3)：367-78)。此外，已经展示占喏美林阻断可卡因在这些模型中的效果。占喏美林、沙贝美林、米拉美林和西维美林都进入用于治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的不同临床开发阶段。使用占喏美林的ii期临床研究展示其对包括与阿尔茨海默病相关的行为障碍和幻觉的各种认知症状域的功效(bodick等人，1997archneurol)。该化合物也在精神分裂症的小型ii期研究中进行了评估，并且与安慰剂对照相比时提供阳性和阴性症状的显著减少(shekhar等人，2008amjpsych)。然而，在所有临床研究中，占喏美林和其他有关machr激动剂在包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(过度出汗)、多涎(过度流涎)、晕厥和心动过缓的胆碱能副作用方面展示出不可接受的安全限度。毒蕈碱受体包括在中枢和外周疼痛中。疼痛可以分为三种不同类型：急性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。急性疼痛在保持机体安全而免受可能产生组织损伤的刺激中起到重要的保护功能，然而需要管理术后疼痛。炎性疼痛可能由于包括组织损伤、自身免疫应答和病原体侵入的许多原因而发生，并且由导致神经元炎症和疼痛的诸如神经肽和前列腺素的炎性介体的作用触发。神经性疼痛与非痛性刺激的异常疼痛感觉相关。神经性疼痛与诸如脊髓损伤、多发性硬化症、糖尿病(糖尿病性神经病)、病毒感染(诸如hiv或疱疹)的许多不同的疾病/创伤相关。其由于该疾病或化学疗法的副作用而在癌症中也很常见。已经显示，毒蕈碱受体的激活通过激活脊髓中的受体和脑中的更高疼痛中心而在许多疼痛状态中镇痛。已经显示，通过乙酰胆碱酯酶抑制剂实现内源性乙酰胆碱水平增加，用激动剂或别构调节剂直接激活毒蕈碱受体具有镇痛活性。相反，用拮抗剂或使用敲除小鼠阻断毒蕈碱受体会增加疼痛敏感性。d.f.fiorino和m.garcia-guzman，2012综述了m1受体在疼痛中的作用的证据。最近，已经鉴定出少量化合物，相对于外周表达的machr亚型而言，它们展示出对m1machr亚型的改善的选择性(bridges等人，2008bioorgmedchemlett；johnson等人，2010bioorgmedchemlett；budzik等人，2010acsmedchemlett)。尽管对m3machr亚型的选择性水平增加，但是这些化合物中的一些对该亚型和m2machr亚型两者都保持显著的激动剂活性。在此，我们描述了一系列相对于m2和m3受体亚型而言对m1和/或m4machr出乎意料地展示出高选择性水平的化合物。发明本发明提供具有作为毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂的活性的化合物。更具体地讲，本发明提供相对于m2和m3受体亚型而言对m1或m4受体表现出选择性的化合物。因此，在第一实施方案(实施方案1.1)中，本发明提供一种式(1)的化合物：或其盐，其中：p为0、1或2；q为0、1或2；y为n、o、s或c；x1和x2为饱和烃基，它们一起含有总共4至9个碳原子并且连接在一起使得部分：形成单环或双环环系；r1为c1-6非芳族烃基，其任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自o、n和s的杂原子及其氧化形式置换；r2为氰基或c1-6非芳族烃基，其任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自o、n和s的杂原子及其氧化形式置换；r3选自氢；卤素；氰基；羟基；c1-3烷氧基；和c1-5非芳族烃基，其任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自o、n和s的杂原子及其氧化形式置换；r4为h或c1-6非芳族烃基，其任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自o、n和s的杂原子及其氧化形式置换；r5为氟；并且r6为氟。1.2根据实施方案1.1所述的化合物，其中r1为含有0、1或2个碳-碳多键的c1-6非芳族烃基，其中所述烃基任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自o、n和s的杂原子及其氧化形式置换。1.3根据实施方案1.1和1.2中任一项所述的化合物，其中r1选自c1-6烷基；c2-5烯基；c2-6炔基；和由c3-6环烷基或c5-6环烯基组成或含有c3-6环烷基或c5-6环烯基的c1-6非芳族烃基；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基中的每一个任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基中的每一个的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自o、n和s的杂原子及其氧化形式置换。1.4根据实施方案1.1至1.3中任一项所述的化合物，其中r1为c1-4烷基。1.5根据实施方案1.4所述的化合物，其中r1选自：·甲基；·乙基；·丙基；·异丙基；·丁基。1.6根据实施方案1.1至1.5中任一项所述的化合物，其中r2选自氰基；c1-6烷基；c2-5烯基；c2-6炔基；和由c3-6环烷基或c5-6环烯基组成或含有c3-6环烷基或c5-6环烯基的c1-6非芳族烃基；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基中的每一个任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基中的每一个的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自o、n和s的杂原子及其氧化形式置换。1.7根据实施方案1.1至1.6中任一项所述的化合物，其中r2为c1-4烷基。1.8根据实施方案1.7所述的化合物，其中r2选自：·甲基；·乙基；·丙基；·异丙基；·丁基。1.9根据实施方案1.1至1.8中任一项所述的化合物，其中r1和r2独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。1.10根据实施方案1.1所述的化合物，其中r3为h或含有0、1或2个碳-碳多键的c1-6非芳族烃基，其中所述烃基任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自o、n和s的杂原子及其氧化形式置换。1.11根据实施方案1，10中任一项所述的化合物，其中r3选自h；c1-6烷基；c2-5烯基；c2-6炔基；和由c3-6环烷基或c5-6环烯基组成或含有c3-6环烷基或c5-6环烯基的c1-6非芳族烃基；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基中的每一个任选地被1至6个氟原子取代并且其中所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基中的每一个的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选地被选自o、n和s的杂原子及其氧化形式置换。1.12根据实施方案1.1至1.11中任一项所述的化合物，其中r3选自氢、卤素、氰基、羟基、c1-3烷氧基和c1-4烷基。1.13根据实施方案1.12所述的化合物，其中r3选自氢、氟、甲基和甲氧基。1.14根据实施方案1.13所述的化合物，其中r3选自氢、氟和甲氧基。1.15根据实施方案1.14所述的化合物，其中r3选自氢和氟。1.16根据实施方案1.15所述的化合物，其中r3为氢。1.17根据实施方案1.16所述的化合物，其中r3为氟。1.18根据实施方案1.1至1.17中任一项所述的化合物，其中r4为h或任选地被一个或多个氟原子取代的非环状c1-4烃基。1.19根据实施方案1.18所述的化合物，其中r4为h或任选地被一个或多个氟原子取代的非环状c1-3烃基。1.20根据实施方案1.19所述的化合物，其中r4为h或c1-3烷基基团或c1-2炔基基团。1.21根据实施方案1.20所述的化合物，其中r4选自氢、甲基、氟代甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。1.22根据实施方案1.21所述的化合物，其中r4为甲基。1.23根据实施方案1.21所述的化合物，其中r4为h。1.24根据实施方案1.1至1.23中任一项所述的化合物，其中p为0或1。1.25根据实施方案1.35所述的化合物，其中p为0。1.26根据实施方案1.35所述的化合物，其中p为1。1.27根据实施方案1.1至1.26中任一项所述的化合物，其中q为0或1。1.28根据实施方案1.27所述的化合物，其中q为0。1.29根据实施方案1.27所述的化合物，其中q为1。1.30根据实施方案1.1至1.29中任一项所述的化合物，其中y为n、o或ch2。1.31根据实施方案1.30所述的化合物，其中y为n。1.32根据实施方案1.30所述的化合物，其中y为o。1.33根据实施方案1.30所述的化合物，其中y为s。1.34根据权利要求1.1至1.33中任一项所述的化合物，其中由所述部分形成的所述双环环系选自：(a)哌啶；(b)氮杂环庚烷；(a)氮杂双环-辛烷或氮杂双环-壬烷环系；(b)2-氮杂-螺[3.4]辛烷或6-氮杂-螺[3.4]辛烷环系；以及(c)环戊烷并吡咯烷环系。1.34根据实施方案1.1至1.33中任一项所述的化合物，其中x1和x2一起含有4至7个碳原子。1.35根据权利要求1.1至1.34中任一项所述的化合物，其中由所述部分形成的所述双环环系为桥连的双环环系。1.36根据实施方案1.35所述的化合物，其中所述桥连的双环环系为氮杂双环-辛烷或氮杂双环-壬烷环系。1.37根据实施方案1.36所述的化合物，其中所述桥连的双环环系选自8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷环系、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷环系和6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷环系。1.38根据权利要求1.1至1.34中任一项所述的化合物，其中由所述部分形成的所述双环环系为螺环环系。1.39根据实施方案1.38所述的化合物，其中所述螺环环系为2-氮杂-螺[3.4]辛烷或6-氮杂-螺[3.4]辛烷环系。1.40根据权利要求1.1至1.34中任一项所述的化合物，其中由所述部分形成的所述双环环系为稠合的双环环系。1.41根据实施方案1.40所述的化合物，其中所述稠合的双环环系是环戊烷并吡咯烷环系。1.42根据权利要求1.1至1.41中任一项所述的化合物，其中由所述部分形成的所述双环环系选自下面的环系：1.43根据实施方案1.1所述的化合物，其具有式(2)：其中r1、r2、r3、r4、r5、y和p如实施方案1.1至1.34中任一项所定义；s为0或1，且t为0或1。1.44根据实施方案1.43所述的化合物，其s和t总计为1。1.45根据实施方案1.44所述的化合物，其中s为0且t为1。1.46根据实施方案1.44所述的化合物，其中s为1且t为0。1.47根据实施方案1.1所述的化合物，其具有式(3)：其中r1、r2、r3、r4、r5、y和p如实施方案1.1至1.34中任一项所定义；q为1、2或3，且r为0或1，条件是q和r总计为2或3。1.48根据实施方案1.47所述的化合物，其中(i)r为0，且q为2；(ii)r为0，且q为3；或(iii)r为1，且q为1。1.49根据实施方案1.1所述的化合物，其具有式(4)：其中r1、r2、r3、r4、r5、y和p如实施方案1.1至1.34中任一项所定义；且u、v、w和x各自为0、1或2，条件是u+v+w+x总计为至少1并且不超过5。1.50根据实施方案1.49所述的化合物，其中u、v、w和x各自为1。1.51根据实施方案1.1所述的化合物，其如实施例1-1至4-1中的任一个所定义。1.52根据实施方案1.1至1.50中任一项所述的化合物，其分子量小于550，例如小于500，或小于450。1.53根据实施方案1.1至1.52中任一项所述的化合物，其以盐的形式。1.54根据实施方案1.53所述的化合物，其中所述盐为酸加成盐。1.55根据实施方案1.53或实施方案1.54所述的化合物，其中所述盐为药学上可接受的盐。定义在本申请中，除非另外指明，否则下列定义适用。与式(1)至(4)的化合物的用途有关的术语“治疗”用于描述任何形式的干预，其中化合物施用给患有所考虑的疾病或病症或处于患上所考虑的疾病或病症的风险之中或者可能处于患上所考虑的疾病或病症的风险之中的受试者。因此，术语“治疗”涵盖预防(预防性)治疗和治疗，其中展示疾病或病症的可测量或可检测的症状。如本文所用的术语“有效治疗量”(例如与治疗疾病或病况的方法有关)是指有效产生所需治疗效果的化合物的量。例如，如果病况是疼痛，则有效治疗量是足以提供所需疼痛缓解水平的量。所需疼痛缓解水平可以是例如完全消除疼痛或降低疼痛的严重程度。术语“非芳族烃基”(如在“c1-5非芳族烃基”或“无环c1-5非芳族烃基”中)是指由碳原子和氢原子组成的基团，并且其不含芳族环。烃基可以是完全饱和的或者可以含有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键或者双键和三键的混合。烃基可以是直链或支链基团，或者可以由环状基团组成或包含环状基团。因此，术语非芳族烃包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基等。除非另外指明，否则术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”和“环烯基”以其常规含义使用(例如，如iupacgoldbook中所定义)。本文所用的术语“环烷基”在容许特定数目的碳原子的情况下包括单环环烷基基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及双环和三环基团。双环环烷基基团包括桥连环系，诸如双环庚烷、双环辛烷和金刚烷。在上述r1、r2、r3和r4的定义中，在阐明的情况下，非芳族烃基的一个或两个，而不是全部，碳原子可以任选被选自o、n和s的杂原子及其氧化形式置换。应当理解，当碳原子被杂原子置换时，杂原子的化合价比碳低意味着与将键合到已经被置换的碳原子的原子相比，较少的原子将键合到杂原子。因此，例如，用氧(化合价为2)置换ch2基团中的碳原子(化合价为4)将意味着所得分子将含有少于两个氢原子并且用氮(化合价为3)置换ch2基团中的碳原子(化合价为4)将意味着所得分子将含有少于一个氢原子。杂原子置换碳原子的实例包括用氧或硫置换-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以得到醚-ch2-o-ch2-或硫醚-ch2-s-ch2-，用氮置换基团ch2-c≡c-h中的碳原子以得到腈(氰基)基团ch2-c≡n，用c＝o置换基团-ch2-ch2-ch2-中的碳原子以得到酮-ch2-c(o)-ch2-，用s＝o或so2置换基团-ch2-ch2-ch2-中的碳原子以得到亚砜-ch2-s(o)-ch2-或砜-ch2-s(o)2-ch2-，用c(o)nh置换-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以得到酰胺-ch2-ch2-c(o)-nh-，用氮置换-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以得到胺-ch2-nh-ch2-，以及用c(o)o置换-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以得到酯(或羧酸)-ch2-ch2-c(o)-o-。在每个这样的置换中，必须保留烃基的至少一个碳原子。盐式(1)至(4)的许多化合物可以以盐的形式存在，例如酸加成盐或在某些情况下有机和无机碱的盐，诸如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐都在本发明的范围内，并且对式(1)至(4)的化合物的提及包括如实施方案1.53至1.55中定义的化合物的盐形式。盐通常是酸加成盐。本发明的盐可以由含有碱性或酸性部分的母化合物通过诸如以下文献中描述的方法的常规化学方法合成：pharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse，p.heinrichstahl(编者)、camilleg.wermuth(编者)，isbn：3-90639-026-8，hardcover，388页，2002年8月。通常，此类盐可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与水中或有机溶剂中或者二者的混合物中的适当碱或酸反应来制备；通常使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。可以用广泛多种无机和有机的酸形成酸加成盐(如实施方案1.54中所定义)。落在实施方案1.54中的酸加成盐的实例包括用选自以下酸形成的一元盐或二元盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如，l-抗坏血酸)、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑磺酸、樟脑磺酸、(+)-(1s)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二硫酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、葡糖醛酸(例如，d-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如，l-谷氨酸)、α-氧戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如，氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如，(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-l-苹果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-l-酒石酸、硫代氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。在式(1)的化合物含有胺官能团的情况下，这些可以例如根据本领域技术人员熟知的方法通过与烷基化剂反应而形成季铵盐(实施方案1.72)。这样的季铵化合物在式(1)的范围内。本发明的化合物可以根据形成盐的酸的pka而作为一元盐或二元盐存在。本发明化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在berge等人，1977，″pharmaceuticallyacceptablesalts，″j.pharm.sci.，第66卷，第1-19页中论述。然而，药学上不可接受的盐也可以制备成中间体形式，然后可以将其转化成药学上可接受的盐。可能例如在本发明化合物的纯化或分离中有用的这样的药学上不可接受的盐形式也形成本发明的部分。立体异构体立体异构体是具有相同分子式和键合原子序列但这些原子仅在空间中的三维取向上不同的异构分子。立体异构体可以是例如几何异构体或光学异构体。几何异构体对于几何异构体而言，异构是由于原子或基团关于双键的不同取向产生，如关于碳-碳双键的顺式和反式(z和e)异构体，或关于酰胺键的顺式和反式异构体，或者关于碳氮双键(例如，在肟中)的顺式和反式异构，或者关于存在有限旋转的键的旋转异构或关于诸如环烷烃环的环的顺式和反式异构。因此，在另一实施方案(实施方案1.73)中，本发明提供根据实施方案1.1至1.72中任一项所述的化合物的几何异构体。光学异构体当所述式的化合物含有一个或多个手性中心并且可以以两种或更多种光学异构体的形式存在时，对所述化合物的提及包括其所有光学异构形式(例如，对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，作为个别的光学异构体；或两种或更多种光学异构体的混合物(例如，外消旋混合物)，除非上下文另有要求。因此，在另一实施方案(实施方案1.74)中，本发明提供根据实施方案1.1至1.73中任一项所述的化合物，其含有手性中心。光学异构体可以通过它们的光学活性来表征和鉴定(即，+和-异构体，或d和l异构体)，或者它们可以使用由cahn、ingold和prelog开发的“r和s”命名法来根据它们的绝对立体化学表征，参见advancedorganicchemistry，jerrymarch，第4版，johnwiley和sons，newyork，1992，第109-114页，还参见cahn、ingold和prelog，angew.chem.int.ed.engl.，1966，5，385-415。光学异构体可以通过多种技术进行分离，所述技术包括手性色谱法(在手性支撑体上的色谱分析)，并且此类技术为本领域技术人员所熟知的。作为手性色谱法的替代，光学异构体可以通过用诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-对甲苯甲酰-l-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸的手性酸形成非对映异构体盐，通过优先结晶分离非对映异构体，然后解离盐以得到游离碱的个别对映体来分离。当本发明的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在时，一对对映异构体中的一种对映异构体可以表现出优于另一种对映异构体的优势，例如就生物活性而言。因此，在某些情况下，可能期望使用仅一对对映异构体中的一种或者仅多种非对映异构体中的一种作为治疗剂。因此，在另一实施方案(实施方案1.75)中，本发明提供含有具有一个或多个手性中心的根据实施方案1.74所述的化合物的组合物，其中至少55％(例如，至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的实施方案1.73的化合物作为单一光学异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)存在。在一个通用实施方案(实施方案1.76)中，总量为99％或更多(例如，基本上全部)的实施方案1.74的化合物(或使用的化合物)作为单一光学异构体存在。例如，在一个实施方案(实施方案1.77)中，所述化合物作为单一对映异构体存在。在另一实施方案(实施方案1.78)中，所述化合物作为单一非对映异构体存在。本发明还提供光学异构体的混合物，其可以是外消旋或非外消旋的。因此，本发明提供：1.79根据实施方案1.74所述的化合物，其以光学异构体的外消旋混合物的形式。1.80根据实施方案1.74所述的化合物，其以光学异构体的非外消旋混合物的形式。同位素如在实施方案1.1至1.80中任一项所定义的本发明化合物可以含有一处或多处同位素取代，并且对特定元素的提及在其范围内包括所述元素的所有同位素。例如，对氢的提及在其范围内包括1h、2h(d)和3h(t)。类似地，对碳和氧的提及在其范围内分别包括12c、13c和14c以及16o和18o。以类似的方式，除非上下文另外指示，否则对特定官能团的提及在其范围内还包括同位素变型。例如，对诸如乙基基团的烷基基团的提及还涵盖其中基团中的一个或多个氢原子以氘或氚同位素形式的变型，例如，如在其中全部五个氢原子均以氘同位素形式的乙基基团中(全氘化乙基基团)。同位素可以是放射性或非放射性的。在本发明的一个实施方案(实施方案1.81)中，根据实施方案1.1至1.80中任一项所述的化合物不含放射性同位素。这样的化合物优选用于治疗性用途。然而，在另一实施方案(实施方案1.82)中，根据实施方案1.1至1.80中任一项所述的化合物可以含有一种或多种放射性同位素。含有这样的放射性同位素的化合物可以用于诊断背景中。溶剂合物如在实施方案1.1至1.82中任一项所定义的式(1)的化合物可以形成溶剂合物。优选的溶剂合物为通过将非毒性药学上可接受的溶剂(下文称为溶剂化溶剂)分子并入本发明化合物的固态结构(例如，晶体结构)中形成的溶剂合物。这样的溶剂的实例包括水、醇(诸如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可以通过用溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物使本发明的化合物重结晶来制备溶剂合物。在任何给定情况下是否已形成溶剂合物可以通过使用熟知且标准的技术使化合物的晶体经受分析来确定，所述技术诸如为热重分析(tga)、差示扫描量热法(dsc)和x-射线结晶法。溶剂合物可以是化学计量或非化学计量的溶剂合物。特别优选的溶剂合物为水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。因此，在另外的实施方案1.83和1.84中，本发明提供：1.83根据实施方案1.1至1.82中任一项所述的化合物，其以溶剂合物的形式。1.84根据实施方案1.83所述的化合物，其中所述溶剂合物为水合物。关于溶剂合物和用于制备和表征它们的方法的更详细的讨论，参见bryn等人，solid-statechemistryofdrugs，第2版，westlafayette，in，usa的ssci，inc出版，1999，isbn0-967-06710-3。或者，本发明化合物可以是无水的，而不是作为水合物存在。因此，在另一实施方案(实施方案1.85)中，本发明提供以无水形式(例如，无水结晶形式)的如实施方案1.1至1.83中任一项所定义的化合物。晶体和无定形形式根据实施方案1.1至1.83中任一项所述的化合物可以以结晶或非结晶(例如，无定形)状态存在。化合物是否以结晶状态存在可以通过诸如x-射线粉末衍射(xrpd)的标准技术容易地确定。可以使用多种技术表征晶体以及其晶体结构，所述技术包括单晶x射线晶体照相术、x射线粉末衍射(xrpd)、差示扫描量热法(dsc)和红外光谱法，例如傅里叶变换红外光谱法(ftir)。在不同湿度条件下晶体的行为可以通过重力蒸汽吸附研究并还可以通过xrpd进行分析。化合物晶体结构的确定可以通过可以根据常规方法进行的x射线晶体照相术来执行，所述常规方法诸如为本文描述的以及在fundamentalsofcrystallography，c.giacovazzo，h.l.monaco，d.viterbo，f.scordari，g.gilli，g.zanotti和m.catti，(internationalunionofcrystallography/oxforduniversitypress.1992isbn0-19-855578-4(p/b)，0-19-85579-2(h/b))中描述的那些方法。这种技术涉及单晶的x射线衍射的分析和解释。在无定形固体中，通常以结晶形式存在的三维结构并不存在，并且在无定形形式中分子相对于彼此的位置基本上是随机的，参见例如hancock等人，j.pharm.sci.(1997)，86，1)。因此，在另外的实施方案中，本发明提供：1.86根据实施方案1.1至1.85中任一项所述的化合物，其以结晶形式。1.87根据实施方案1.1至1.85中任一项所述的化合物，其为：(a)50％至100％结晶，并且更具体为至少50％结晶，或至少60％结晶，或至少70％结晶，或至少80％结晶，或至少90％结晶，或至少95％结晶，或至少98％结晶，或至少99％结晶，或至少99.5％结晶，或至少99.9％结晶，例如100％结晶。1.88根据实施方案1.1至1.85中任一项所述的化合物，其以无定形形式。前药如实施方案1.1至1.88中任一项所定义的式(1)的化合物可以以前药的形式呈现。“前药”意指例如体内转化成如实施方案1.1至1.88中任一项所定义的式(1)的生物活性化合物的任何化合物。例如，一些前药为活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-c(＝o)or)裂解，以产生活性药物。这样的酯可以通过例如母化合物中存在的任何羟基基团在适当时与保护之前母化合物中存在的任何其他反应性基团的酯化，接着根据需要脱保护而形成。同样，一些前药酶促激活以产生活性化合物，或在进一步的化学反应之后产生活性化合物的化合物(例如，如在adept、gdept、lidept等中)。例如，前药可以为糖衍生物或其他糖苷缀合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。因此，在另一实施方案(实施方案1.89)中，本发明提供如实施方案1.1至1.82中任一项所定义的化合物的前药，其中所述化合物含有可在生理条件下转化以形成羟基基团或氨基基团的官能团。配合物和包合物实施方案1.1至1.89的式(1)还涵盖的是实施方案1.1至1.89的化合物的配合物(例如，具有如环糊精的化合物的包合配合物或包合物，或具有金属的配合物)。因此，在另一实施方案(实施方案1.90)中，本发明提供以配合物或包合物形式的根据实施方案1.1至1.89中任一项所述的化合物。生物活性和治疗用途本发明的化合物具有作为毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂的活性。所述化合物的毒蕈碱活性可以使用下面实施例a中所述的phospho-erk1/2测定来确定。本发明化合物的显著优点在于相对于m2和m3受体亚型而言它们对m1和/或m4受体具有高度选择性。本发明化合物既不是m2和m3受体亚型的激动剂，也不是m2和m3受体亚型的拮抗剂。例如，尽管本发明化合物在实施例a中描述的功能测定中相对于m1和/或m4受体通常具有至少6(优选至少6.5)的pec50值和大于80(优选大于95)的emax值，当在实施例a的功能测定中针对m2和m3亚型进行测试时，它们可以具有小于5的pec50值和小于20％的emax值。本发明的一些化合物对m1和m4受体均具有活性，并且一些化合物对m4受体具有活性。因此，在实施方案2.1至2.15中，本发明提供：2.1根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其适用于医学。2.2根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其作为毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂使用。2.3根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，在本文实施例a的测定或与其基本类似的测定中，所述化合物是对m1受体具有大于6.9的pec50和至少80的emax的毒蕈碱m1受体激动剂。2.4根据实施方案2.3所述的化合物，其是pec50大于7.0的毒蕈碱m1受体激动剂。2.5根据实施方案2.3或实施方案2.4所述的化合物，其对m1受体具有至少90的emax。2.6根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，在本文实施例a的测定或与其基本类似的测定中，所述化合物是对毒蕈碱m1和m4受体具有在6.0至7.8范围内的pec50和至少70的emax的毒蕈碱m1和m4受体激动剂。2.7根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其是pec50大于7.0的毒蕈碱m4受体激动剂。2.8根据实施方案2.6或实施方案2.7所述的化合物，其对m4受体具有至少90的emax。2.9根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，在本文实施例a的测定或与其基本类似的测定中，所述化合物是对毒蕈碱m4受体具有在6.0至7.8范围内的pec50和至少70的emax的毒蕈碱m4受体激动剂。2.10根据实施方案2.3至2.9中任一项所述的化合物，与毒蕈碱m2和m3受体相比，其对m1和m4受体具有选择性。2.11根据实施方案2.9所述的化合物，与毒蕈碱m2和m3受体相比，其对m4受体具有选择性。2.12根据实施方案2.3至2.5中任一项所述的化合物，与毒蕈碱m2、m3和m4受体相比，其对m1受体具有选择性。2.13根据实施方案2.7或2.9中任一项所述的化合物，与毒蕈碱m1、m2和m3受体相比，其对m4受体具有选择性。2.14根据实施方案2.3至2.13中任一项所述的化合物，其对毒蕈碱m2和m3受体亚型具有小5的pec50和小于50的emax。2.15根据实施方案2.14所述的化合物，其对毒蕈碱m2和m3受体亚型具有小4.5的pec50和/或小于30的emax。2.16根据实施方案1.1至1.90和实施方案2.3至2.15中任一项所述的化合物，其用于治疗由毒蕈碱m1和/或m4受体介导的疾病或病况。凭借其毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂活性，本发明化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症和其他精神病症、认知病症和由毒蕈碱m1和/或m4受体介导的其他疾病，并且也可以用于治疗各种类型的疼痛。因此，在实施方案2.17至2.38中，本发明提供：2.17根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其用于治疗认知病症或精神病症。2.18根据实施方案2.17所述的化合物，其中所述认知病症或精神病症包括选自下列的病况，由所述病况产生或与所述病况相关：认知障碍，轻度认知障碍，额颞叶痴呆，血管性痴呆，路易体痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆，弗里德里希氏共济失调症(friederich’sataxia)，唐氏综合征(down′ssyndrome)，亨廷顿舞蹈病(huntington′schorea)，运动过度，躁狂症，图雷特综合征(tourette’ssyndrome)，阿尔茨海默病，进行性核上性麻痹，包括注意力、定向、学习、记忆(即，记忆障碍、遗忘症、遗忘性障碍、短暂性完全遗忘综合征和年龄相关的记忆障碍)和语言功能的认知功能障碍；由于中风、亨廷顿舞蹈病、匹克病(pickdisease)、与艾滋病有关的痴呆或其他痴呆状态如多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆、与甲状腺机能亢进有关的痴呆以及与诸如小脑萎缩和肌萎缩性侧索硬化症的其他退行性病症相关的痴呆引起的认知障碍；其他急性或亚急性病况，其可能导致认知衰退，诸如谵妄或抑郁(精神错乱状态)创伤、头部创伤、年龄有关的认知衰退、中风、神经变性、药物诱导状态、神经毒剂、年龄有关的认知障碍、自闭症有关的认知障碍、唐氏综合征、与精神病有关的认知缺陷和电休克后治疗有关的认知病症；由下列引起的认知病症：包括尼古丁、大麻、苯丙胺、可卡因的药物滥用或药物戒断，注意力缺陷多动障碍(adhd)和运动障碍如帕金森病、精神抑制药诱导的帕金森综合征和迟发性运动障碍，精神分裂症，精神分裂症样疾病，精神病性抑郁症，躁狂症，急性躁狂症，偏执狂、致幻和妄想症，人格障碍，强迫症，分裂性病症，妄想症，由恶性肿瘤、代谢病症、内分泌疾病或发作性睡病引起的精神病，由药物滥用或药物戒断引起的精神病、双极性病症和分裂情感性障碍。2.19根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其用于治疗阿尔茨海默病。2.20根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其用于治疗精神分裂症。2.21一种治疗受试者(例如，哺乳动物受试者，诸如人类，例如需要此类治疗的人类)的认知病症的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物。2.22根据实施方案2.21所述的方法，其中所述认知病症包括如实施方案2.18中所定义的病况、由所述病况产生或与所述病况相关。2.23根据实施方案2.22所述的方法，其中所述认知病症由阿尔茨海默病产生或与阿尔茨海默病相关。2.24根据实施方案2.22所述的方法，其中所述认知病症为精神分裂症。2.25根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于制造用于治疗认知病症的药物的用途。2.26根据实施方案2.25所述的用途，其中所述认知病症包括如实施方案2.18中所定义的病况、由所述病况产生或与所述病况相关。2.27根据实施方案2.26所述的用途，其中所述认知病症由阿尔茨海默病产生或与阿尔茨海默病相关。2.28根据实施方案2.26所述的用途，其中所述认知病症为精神分裂症。2.29根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹神经痛，一般性神经痛，内脏痛，骨关节炎疼痛，带状疱疹后神经痛，糖尿病性神经病，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头颈痛，严重或难治性疼痛，伤害性疼痛，爆发性疼痛，手术后疼痛或癌症疼痛的严重程度。2.30一种治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹神经痛，一般性神经痛，内脏痛，骨关节炎疼痛，带状疱疹后神经痛，糖尿病性神经病，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头颈痛，严重或难治性疼痛，伤害性疼痛，爆发性疼痛，手术后疼痛或癌症疼痛的严重程度的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物。2.31根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物，其用于治疗外周病症如青光眼中眼内压降低和治疗包括修格兰氏综合征(sjogren′ssyndrome)的干眼症和干口症。2.32一种治疗外周病症如青光眼中眼内压降低和治疗包括修格兰氏综合征的干眼症和干口症的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至实施方案1.90中任一项所述的化合物。2.33根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹神经痛，一般性神经痛，内脏痛，骨关节炎疼痛，带状疱疹后神经痛，糖尿病性神经病，神经根痛，坐骨神经痛，背痛，头颈痛，严重或难治性疼痛，伤害性疼痛，爆发性疼痛，手术后疼痛或癌症疼痛的严重程度或用于治疗外周病症如青光眼中眼内压降低和治疗包括修格兰氏综合征的干眼症和干口症。2.34根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于治疗皮肤病变的用途，所述皮肤病变例如由寻常型天疱疮、疱疹样皮炎、类天疱疮和其他起泡皮肤病况引起。2.35根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于治疗、预防、改善或逆转与改变的胃肠功能和运动相关的病况的用途，所述病况诸如为功能性消化不良、肠道易激综合征、胃食管酸反流(ger)和食管运动障碍、胃轻瘫和慢性腹泻的症状。2.36根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于治疗嗅觉障碍的用途，所述嗅觉障碍诸如为bosma-henkin-christiansen综合征、化学中毒(例如，硒和银)、垂体功能减退症、卡尔曼综合征(kallmannsyndrome)、颅骨骨折、肿瘤疗法和甲状腺肥大。2.37根据实施方案1.1至1.90中任一项的化合物用于治疗成瘾的用途。2.38根据实施方案1.1至1.90中任一项所述的化合物用于治疗运动病症的用途，所述运动病症诸如为帕金森病、adhd、亨廷顿病、图雷特综合征和与多巴胺能功能障碍作为驱动疾病的潜在致病因素相关的其他综合征。制备式(1)的化合物的方法式(1)的化合物可以根据本领域技术人员熟知且如本文所述的合成方法制备。因此，在另一实施方案(实施方案3.1)中，本发明提供一种用于制备如实施方案1.1至1.90中任一项所定义的化合物的方法，所述方法包括：(a)使式(10)的化合物与式(11)的化合物：在还原胺化条件下反应；其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、x1、x2、p和q如实施方案1.1至1.90中任一项所定义；或(b)使式(12)的化合物：与式cl-c(＝o)-ch2-r4的化合物在碱存在下反应；或(c)使式(10)的化合物与式(13)的化合物：在亲核取代条件下反应；其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、x1、x2、p和q如实施方案1.1至1.90中任一项所定义；以及任选地：(d)使式(14)的化合物：与式nh2or1的化合物反应；或(e)使式(15)的化合物：与式nh2r2的化合物在碱存在下反应；或(f)使式(15)的化合物：与nacn反应；或(g)使式(1)的一种化合物转化成式(1)的另一种化合物。在方法变体(a)中，使哌啶杂环(10)与取代的酮(11)在还原胺化条件下反应。还原胺化反应通常在环境温度至温和加热(例如，至约20℃至约70℃的温度)下使用硼氢化物还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠在溶剂如含有乙酸的二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中或与氯化锌组合的氰基硼氢化钠或与异丙醇钛组合的三乙酰氧基硼氢化钠进行。方法变体(b)通常在非质子溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中在非干扰性碱如三乙胺存在下进行。所述反应可以在室温下进行。在方法变体(c)中，使哌啶杂环(10)与磺酸酯(13，r＝甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)在亲核取代反应中反应，所述亲核取代反应通常在温和加热(例如，至约40℃至约70℃的温度)下在无溶剂情况下纯净地或在合适溶剂如四氢呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺中进行。方法变体(d)通常在非质子溶剂如甲醇中在非干扰性碱如乙酸钠存在下进行。所述反应可以在室温下进行。方法变体(e)通常在非质子溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中在非干扰性碱如碳酸钾存在下进行。所述反应通常在环境温度至适度加热(例如，至约20℃至约120℃的温度)下进行。方法变体(f)通常在非质子溶剂如dmso或二甲基甲酰胺中进行。所述反应通常在环境温度至适度加热(例如，至约20℃至约120℃的温度)下进行。式(12)的中间体化合物可以通过以下方案1中所示的一系列反应来制备。方案1在反应方案1中，使哌啶(10)与boc保护的酮(16)在还原胺化条件下反应。还原胺化反应通常在温和加热(例如，至约40℃至约70℃的温度)下在与氯化锌组合的氰基硼氢化钠或与异丙醇钛组合的三乙酰氧基硼氢化钠的存在下在溶剂如含有乙酸的二氯甲烷或二氯乙烷中反应，以得到中间体哌啶化合物(17)，然后通过用酸(例如，在二氯甲烷中的三氟乙酸)处理除去boc基团而使中间体哌啶化合物(17)脱保护，得到化合物(12)。式(14)的化合物可以通过以下方案2中所示的反应顺序制备。方案2在方案2中，使4-氰基哌啶衍生物(18)与酮(11)在上述类型的还原胺化条件下反应，得到中间体4-氰基哌啶化合物(19)，中间体4-氰基哌啶化合物(19)经历格氏试剂(grignardreagent)的选择性加成，得到酮(14)。式(15)的化合物也可以通过以下方案3中所示的反应顺序制备。方案3在反应方案3中，使哌啶酯(20，r”＝乙基或甲基)与取代的酮(11)在上述类型的还原胺化条件下反应，得到中间体酯化合物(21)，然后在温和条件下使用氢氧化锂或氢氧化钠使中间体酯化合物(21)选择性地水解，得到化合物(22)。使羧酸(22)与式nh2or1的化合物在典型的酰胺偶联条件下反应，得到酰胺(23)。所述反应可以在通常用于形成酰胺键的一类试剂存在下进行。这样的试剂的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺(dcc)(sheehan等人，j.amer.chemsoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(在本文中称为edc或edac)(sheehan等人，j.org.chem.，1961，26，2525)、基于脲阳离子的偶联剂如o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n’，n’-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)和基于鏻的偶联剂如1-苯并三唑基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸鏻(pybop)(castro等人，tetrahedronletters，1990，31，205)。基于碳二亚胺的偶联剂有利地与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)(l.a.carpino，j.amer.chem.soc.，1993，115，4397)或1-羟基苯并三唑(hobt)(konig等人，chem.ber.，103，708，2024-2034)组合使用。优选的酰胺偶联剂是hatu。偶联反应通常在非水性非质子溶剂如乙腈、二噁烷、二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮中，或在任选地与一种或多种可混溶的共溶剂一起的水性溶剂中进行。所述反应可以在室温下进行，或者当反应物在适当的高温下反应性较低时，反应在例如高达约100℃如50℃至80℃的温度下进行。反应可以任选地在非干扰性碱如叔胺如三乙胺或n，n-二异丙基乙胺存在下进行。作为替代，可以使用羧酸的反应性衍生物，例如酸酐或酰氯。使酰氯典型地与式nh2or1的化合物在碱如碳酸氢钠存在下反应。酰氯可以使用标准方法制备，例如通过在催化量的二甲基甲酰胺存在下用草酰氯处理酸来制备。用氯化剂如亚硫酰氯处理酰胺(23)得到n-烷氧基哌啶-4-羧亚胺酰氯(15)。一旦形成，式(1)、(2)、(3)或(4)的一种化合物或其受保护的衍生物则可以通过本领域技术人员熟知的方法转化成式(1)、(2)、(3)或(4)的另一种化合物。用于将一种官能团转化成另一种官能团的合成工序的实例在标准教科书如advancedorganicchemistryandorganicsyntheses(参见上面的参考文献)或fiesers’reagentsfororganicsynthesis，第1-17卷，johnwiley，maryfieser编(isbn：0-471-58283-2)中列出。在上面描述的很多反应中，可能需要保护一个或多个基团，以防止在分子的不希望的位置上发生反应。保护基团的实例以及保护官能团和脱保护官能团的方法可以在protectivegroupsinorganicsynthesis(t.greene和p.wuts；第3版；johnwiley和sons，1999)中找到。通过前述方法制备的化合物可以通过本领域技术人员熟知的多种方法中的任一种来分离和纯化，并且这些方法的实例包括重结晶和色谱技术如柱色谱法(例如，快速色谱法)和hplc。药物制剂虽然可以单独施用活性化合物，但是优选的是将其提供为药物组合物(例如，制剂)。因此，在本发明的另一实施方案(实施方案4.1)中，提供一种药物组合物，其包含至少一种如实施方案1.1至1.90中任一项所定义的式(1)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案(实施方案4.2)中，所述组合物是片剂组合物。在另一实施方案(实施方案4.3)中，所述组合物是胶囊组合物。一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自例如载体(例如，固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂(例如，固体稀释剂，诸如填料或填充剂；以及液体稀释剂，例如溶剂和共溶剂)、成粒剂、粘结剂(binder)、流动助剂、包衣剂、释放控制剂(例如，释放阻滞或延迟聚合物或蜡)、粘合剂(bindingagent)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌和抗菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中常规使用的任何其他赋形剂。本文使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与受试者(例如，人类受试者)的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种赋形剂在与制剂的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。含有式(1)的化合物的药物组合物可以根据已知技术进行配制，参见例如，remington’spharmaceuticalsciences，mackpublishingcompany，easton，pa，usa。药物组合物可以是适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼、耳、直肠内、阴道内或经皮施用的任何形式。适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片(caplet)、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、膜片(wafer)或贴剂如口腔贴剂。片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物如微晶纤维素(mcc)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和淀粉如玉米淀粉。片剂还可以含有此类标准成分如粘合剂和成粒剂如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如，可溶胀的交联聚合物，诸如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如，硬脂酸酯)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如，bht)、缓冲剂(例如，磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)以及泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。此类赋形剂是熟知的并且在此不需要详细讨论。片剂可以设计成在与胃液接触后释放药物(即释片剂)或者持续长时间段或在胃肠道的特定区域内以受控的方式释放药物(控释片剂)。药物组合物通常包含约1％(w/w)至约95％(w/w)的活性成分和99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如如上所定义)或这些赋形剂的组合。优选地，组合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分和80％(w/w)至10％的药物赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如以单位剂量形式，例如以安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、糖衣丸、粉剂、片剂或胶囊的形式。片剂和胶囊可以含有例如0-20％崩解剂、0-5％润滑剂、0-5％流动助剂和/或0-99％(w/w)填料/或填充剂(取决于药物剂量)。它们还可以含有0-10％(w/w)聚合物粘结剂、0-5％(w/w)抗氧化剂、0-5％(w/w)色素。缓释片剂此外将通常含有0-99％(w/w)控释(例如，延迟)聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)色素和/或0-2％(w/w)增塑剂。胃肠外制剂通常含有0-20％(w/w)缓冲剂、0-50％(w/w)共溶剂和/或0-99％(w/w)注射用水(wfi)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌肉内储藏(depot)的制剂还可以含有0-99％(w/w)油。所述药物制剂可以以在单个包装、通常泡罩包装内含有整个治疗过程的“患者包”形式提供给患者。式(1)的化合物通常以单位剂量形式提供，因此通常将含有足够的化合物以提供所需生物活性水平。例如，制剂可以含有1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围为0.1毫克至2克的活性成分(更通常为10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)或1微克至20毫克(例如，1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。对于口服组合物，单位剂型可以含有1毫克至2克，更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。活性化合物将以足以实现所需治疗效果的量(有效量)施用给需要其的患者(例如，人类或动物患者)。化合物的精确施用量可以由监督医师根据标准工序来确定。实施例本发明现在将通过参考以下实施例中所述的特定实施方案进行阐述，但不限于这些实施方案。实施例1-1至4-1已经制备了下表1中所示的实施例1-1至4-1的化合物。其nmr和lcms性质以及其制备方法列于表3中。每个实施例的起始材料列于表2中。表1一般工序在不包括制备途径的情况下，相关中间体是市售的。商业试剂在无需进一步纯化的情况下利用。室温(rt)是指大约20℃至27℃。在bruker、varian或jeol仪器上在400mhz下记录1hnmr谱。化学位移值以百万分率(ppm)表示，即(δ)值。以下缩写用于nmr信号的多重性：s＝单峰，br＝宽峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝双重峰的三重组，tt＝三重峰的三重组，qd＝双重峰的四重组，ddd＝双重峰的双重组的双重组，ddt＝三重峰的双重组的双重组，m＝多重峰。偶合常数列为j值，以hz测量。校正nmr和质谱结果考虑背景峰。色谱是指使用60-120目硅胶执行的柱色谱，并在氮气压力(快速色谱)条件下执行。用于监测反应的tlc是指使用指定的流动相和硅胶f254(merck)作为固定相的tlc运行。微波介导的反应在biotageinitiator或cemdiscover微波反应器中执行。典型地使用如对于每种化合物指定的电喷雾条件在以下条件下进行lcms实验：lcms方法a知b仪器：watersalliance2795、waters2996pda检测器、micromasszq；管柱：watersx-bridgec-18，2.5微米，2.1×20mm，或phenomenexgemini-nxc-18，3微米，2.0×30mm；梯度[时间(分钟)/溶剂在c中的d(％)]：方法a：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2，或方法b：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶剂：溶剂c＝2.5lh2o+2.5ml氨溶液；溶剂d＝2.5lmecn+135mlh2o+2.5ml氨溶液)；注入体积3μl；uv检测230nm至400nm；柱温45℃；流速1.5毫升/分钟。lcms方法c：仪器：watersacquityhclass、光电二极管阵列、sq检测器；管柱：behc18，1.7微米，2.1×50mm；梯度[时间(分钟)/溶剂在a中的b(％)]：0.00/5、0.40/5、0.8/35、1.20/55、2.50/100、3.30/1004.00/5；溶剂：溶剂a＝在h2o中的5mm乙酸铵和0.1％甲酸；溶剂b＝在mecn中的0.1％甲酸；注入体积2μl；uv检测200nm至400nm；质量检测100amu至1200amu(+ve电喷雾)；在环境温度下的管柱；流速0.5ml/min。lcms方法d：仪器：waters2695、光电二极管阵列、zq-2000检测器；管柱：x-bridgec18，5微米，150×4.6mm；梯度[时间(分钟)/溶剂在a中的b(％)]：0.00/10、5.00/90、7.00/100、11.00/100、11.01/1012.00/10；溶剂：溶剂a＝在h2o中的0.1％氨；溶剂b＝在mecn中的0.1％氨；注入体积10μl；uv检测200nm至400nm；质量检测60amu至1000amu(+ve电喷雾)；在环境温度下的管柱；流速1.0ml/min。lcms方法e：仪器：waters2695、光电二极管阵列、zq-2000检测器；管柱：x-bridgec18，5微米，150×4.6mm；梯度[时间(分钟)/溶剂在a中的b(％)]：0.00/100、7.00/50、9.00/0、11.00/0、11.01/100、12.00/100；溶剂：溶剂a＝在h2o中的0.1％氨；溶剂b＝在mecn中的0.1％氨；注入体积10μl；uv检测200nm至400nm；质量检测60amu至1000amu(+ve电喷雾)；在环境温度下的管柱；流速1.0毫升/分钟。lcms方法f仪器：watersacquityhclass、光电二极管阵列、sq检测器；管柱：behc18，1.7微米，2.1×50mm；梯度[时间(分钟)/溶剂在a中的b(％)]：0.00/5、0.40/5、0.8/35、1.20/55、2.70/95、3.30/5、4.00/5；溶剂：溶剂a＝在h2o中的5mm乙酸铵和0.1％甲酸；溶剂b＝在mecn中的0.1％甲酸；注入体积2μl；uv检测200nm至400nm；质量检测100amu至1200amu(+ve电喷雾)；在环境温度下的管柱；流速0.5毫升/分钟。lcms方法g仪器：hp1100，具有g1315adad，micromasszq；管柱：watersx-bridgec-18，2.1×20mm，或者phenomenexgemini-nxc-18，3微米，2.0×30mm；梯度[时间(分钟)/溶剂在c中的d(％)]：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶剂：溶剂c＝2.5lh2o+2.5ml28％氨水溶液；溶剂d＝2.5lmecn+135mlh2o+2.5ml28％氨水溶液)；注入体积1μl；uv检测230nm至400nm；质量检测130amu至800amu(+ve和-ve电喷雾)；管柱温度45℃；流速1.5ml/min。实验部分中的lcms数据以如下格式提供：质量离子、保留时间、uv活性。缩写d＝天dce＝二氯乙烷dcm＝二氯甲烷dea＝二乙胺dipea＝二异丙基乙胺dmf＝二甲基甲酰胺dmso＝二甲亚砜dppa＝二苯基磷酰基叠氮化物es＝电喷雾电离et3n＝三乙胺etoac＝乙酸乙酯h＝小时hplc＝高效液相色谱lc＝液相色谱lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂mecn＝乙腈meoh＝甲醇min＝分钟ms＝质谱n2＝氮气nmr＝核磁共振光谱rt＝室温sat.＝饱和sol.＝溶液stab＝三乙酰氧基硼氢化钠tbaf＝四丁基氟化铵thf＝四氢呋喃tlc＝薄层色谱前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有其通常的含义：正、仲、异和叔。中间体的合成：途径1如通过制备中间体1：4-(4-乙酰基哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯所示例的制备酮的典型工序将氮杂环庚烷-4-酮.hcl(5.0g，44mmol)和三乙胺(19.0ml，133mmol)溶解于dcm(60ml)中并将该溶液冷却至0℃，接着滴加氯甲酸乙酯(6.3ml，66mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌3小时，然后在h2o(200ml)和etoac(70ml)之间分配。将水层进一步用etoac(2×70ml)提取，将合并的有机物用na2so4干燥并真空除去溶剂。粗化合物通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的0％至0.5％meoh)纯化，得到棕色胶状的4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(7.8g，95％)。lcms(方法c)：m/z186(m+h)+(es+)，在0.87min下，uv活性将4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(5.0g，27mmol)、哌啶-4-甲腈(3.0g，27mmol)、zncl2(1.1g，8mmol)和三乙胺(19.0ml，136mmol)溶解于meoh(60ml)中并将反应混合物在50℃下搅拌1小时。然后将混合物冷却至0℃，然后加入nabh3cn(6.8g，108mmol)并在50℃下再搅拌7小时。真空除去溶剂，且将残余物在h2o(200ml)和etoac(80ml)之间分配。将水层用etoac(2×80ml)提取，且将合并的有机物干燥(na2so4)并真空浓缩。粗物质通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的0％-2.0％meoh)纯化，得到无色胶状的4-(4-氰基哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(4.0g，53％)。lcms(方法d)：m/z280(m+h)+(es+)，在5.13min下，uv活性将4-(4-氰基哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(300mg，0.11mmol)溶解于thf(5ml)中并冷却至0℃。滴加甲基溴化镁(3m，在乙醚中)(1.5ml，4.46mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用etoac(30ml)提取。将水层用etoac(2×30ml)进一步提取，且将合并的有机物干燥(na2so4)并真空浓缩。粗化合物通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的2.0％至5.0％meoh)纯化，得到无色胶状的4-(4-氰基哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(210mg，66％)。标题化合物的数据在表2中途径2如通过制备异戊基溴化镁所示例的制备格氏试剂的典型工序向活化镁屑(1.2g，49.7mmol)和碘(催化剂)中加入无水thf(5ml)。向混合物中滴加1-溴-3-甲基丁烷(5.0g，33.1mmol)，并用加热枪引发反应。所得反应混合物用无水thf(35ml)稀释并将反应物在60℃下再搅拌2小时。粗混合物直接用于下一步。途径3如通过制备中间体11：(4s)-4-(4-乙酰基哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯所示例的制备酮的典型工序在0℃下将(4r)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(2.0g，10.7mmol)和三乙胺(3.0ml，21.2mmol)溶解于dcm(20ml)中，且向溶液中加入甲磺酰氯(1.2ml，16.0mmol)，并将所得反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在h2o(150ml)和etoac(80ml)之间分配，将水层用etoac(2×80ml)进一步提取并将合并的有机物干燥(na2so4)，且真空除去溶剂。残余物通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的0％至0.5％meoh)纯化，得到作为黄色液体的(4r)-4-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(2.5g，84％)。lcms(方法d)：m/z266(m+h)+(es+)，在5.18min下，uv活性将哌啶-4-甲腈(1.0g，9.1mmol)溶解于thf(20ml)中，然后加入k2co3(3.8g，27.3mmol)。将所得反应混合物冷却至0℃，且滴加(4r)-4-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(2.0g，7.5mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌50小时。真空除去溶剂，将残余物在h2o(200ml)和etoac(110ml)之间分配，且将水层用etoac(2×110ml)进一步提取。将合并的有机物干燥(na2so4)，并且残余物通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的4％至8％meoh)纯化，得到黄色胶状的(4s)-4-(4-氰基哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(1.6g，76％)。lcms(方法c)：m/z280(m+h)+(es+)，在1.49min下，uv活性将(4s)-4-(4-氰基哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(400mg，1.4mmol)溶解于thf(10ml)中并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。滴加甲基溴化镁(3m溶液，在乙醚中)(2.0ml，5.9mmol)，并将所得反应混合物在25℃下搅拌4小时。真空除去溶剂并且将残余物在h2o(60ml)和etoac(40ml)之间分配。将水层用etoac(2×40ml)进一步提取，且将合并的有机物干燥(na2so4)并且残余物通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的2％至5％meoh)纯化，得到无色胶状的(4s)-4-(4-乙酰基哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯中间体11(300mg，71％)。标题化合物的数据在表2中。途径4如通过制备中间体16：2-(4-乙酰基哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯所示例的制备酮的典型工序将2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(1.0g，4.4mmol)溶解于dcm(10ml)中并滴加三氟乙酸(0.7ml，8.9mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌16小时，并且真空除去溶剂。残余物通过用乙醚(3×5ml)湿磨纯化，得到作为灰白色固体的6-氮杂螺[3.4]辛-2-酮.tfa(600mg，56％)。lcms(方法d)：m/z126(m+h)+(es+)，在3.37min下，uv活性在0℃下向在dcm(10ml)中的6-氮杂螺[3.4]辛-2-酮。tfa(1.0g，8.0mmol)和三乙胺(2.8ml，20.0mmol)中滴加氯甲酸乙酯(1.1ml，12.0mmol)，并将所得反应混合物在25℃下搅拌3小时。然后将混合物在h2o(80ml)和etoac(50ml)之间分配，将水层用etoac(2×50ml)进一步提取并将合并的有机物干燥(na2so4)。真空除去溶剂，并且粗残余物通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的0％至0.5％meoh)纯化，得到作为米白色固体的2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.40g，89％)。lcms(方法c)：m/z198(m+h)+(es+)，在1.75min下，uv活性将2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.00g，5.1mmol)、哌啶-4-甲腈(0.61g，5.6mmol)、zncl2(0.21g，0.2mmol)和三乙胺(3.6ml，25.3mmol)溶解于meoh(15ml)中并将反应混合物在50℃下搅拌1小时。然后将混合物冷却至0℃，且逐份加入nabh3cn(1.30g，20.3mmol)，然后在50℃下再搅拌7小时。然后真空除去溶剂，且将所得残余物在h2o(100ml)和etoac(60ml)之间分配。将水层用etoac(2×60ml)提取，且合并的有机物经na2so4干燥。残余物通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的0.5％至4.0％meoh)纯化，得到黄色胶状的2-(4-氰基哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.40g，81％)。lcms(方法c)：m/z293(m+h)+(es+)，在1.53min下，uv活性将2-(4-氰基哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(200mg，0.69mmol)溶解于thf(5ml)中并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后滴加甲基溴化镁(1.4m溶液，在乙醚中)(2.0ml，2.85mmol)，并将所得反应混合物在25℃下搅拌4小时。真空除去溶剂并且将残余物在h2o(40ml)和etoac(25ml)之间分配。将水层用etoac(2×25ml)提取，且合并的有机物经na2so4干燥。残余物通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的1.0％至3.0％meoh)纯化，得到黄色胶状的2-(4-乙酰基哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(150mg，71％)。标题化合物的数据在表2中。途径5用于制备羧酸中间体21：1-[1-(乙氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基]哌啶-4-羧酸的工序在0℃下将氮杂环庚烷-4-酮.hcl(5.0g，44mmol)和三乙胺(19.0ml，133mmol)溶解于dcm(60ml)中，接着滴加滴加氯甲酸乙酯(6.3ml，66mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌3小时，并且将混合物在h2o(200ml)和etoac(70ml)之间分配。将水层用etoac(2×70ml)进一步提取，且将合并的有机物干燥(na2so4)并且真空除去溶剂。粗化合物通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的0％至0.5％meoh)纯化，得到棕色胶状的4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(7.8g，95％)。lcms(方法c)：m/z186(m+h)+(es+)，在0.87min下，uv活性将4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(3.0g，16.2mmol)、哌啶-4-羧酸乙酯(2.5g，16.2mmol)和三乙胺(8.1g，81.0mmol)溶解于meoh(50ml)中，将反应混合物用氮气脱气30分钟。加入zncl2(110mg，0.8mmol)且将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，逐份加入nacnbh3(5.1g，81.0mmol)，且将混合物在室温下搅拌8小时。将混合物用水(500ml)稀释，用dcm(3×150ml)提取且合并的有机物经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，在dcm中的0％至1％meoh)纯化，得到黄色胶状的4-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(2.5g，47％)。lcms(方法f)：m/z328(m+h)+(es+)，在2.52min下，uv活性将4-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(2.3g，7.0mmol)、lioh(0.34g，14.1mmol)和h2o(15ml)溶解于thf(15ml)中且将所得反应混合物在80℃下搅拌16小时。真空除去溶剂，且将残余物在h2o(80ml)和etoac(50ml)之间分配。将水层用etoac(2×50ml)提取，且合并的有机物经na2so4干燥。粗残余物通过柱色谱法(普通二氧化硅，筛目尺寸：60-120，在dcm中的6％至10％meoh)纯化，得到作为白色固体的1-[1-(乙氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基]哌啶-4-羧酸，中间体21(1.4g，70％)。标题化合物的数据在表2中。一般合成工序途径a如通过制备实施例1-1：4-{4-[n-甲氧基乙酰亚胺基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯所示例的制备肟的典型工序在室温下向4-(4-乙酰基哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(200mg，0.68mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入o-甲基羟胺盐酸盐(85mg，1.01mmol)和乙酸钠(83mg，1.01mmol)，并将所得反应混合物搅拌8小时。真空除去溶剂，将残余物在h2o(50ml)和etoac(30ml)之间分配，且将水层用etoac(2×30ml)进一步提取。将合并的有机物干燥(na2so4)并真空除去溶剂。粗化合物通过prephplc[反相hplc(x-bridge，c-18，250×19mm，5μm，19ml/min，梯度：40％至45％(15min)、100％(2.0min)、然后40％(4.0min)，在mecn/水中的0.1％nh3]纯化，得到4-{4-[m甲氧基乙酰亚胺基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯，无色胶状的异构体-1(5mg，2.3％)和无色胶状的异构体-2(25mg，11.0％)。标题化合物的数据在表3中。途径b用于制备实施例3-1的4-{4-[n＇-甲氧基-n-(2-甲基丙基)脒基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的工序将1-(1-(乙氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基)哌啶-4-羧酸(1.0g，33.5mmol)和hatu(1.4g，36.8mmol)溶解于mecn(20ml)中，且将反应物在室温搅拌15分钟。加入o-甲基羟胺盐酸盐(308mg，36.8mmol)和dipea(1.27g，99.5mmol)且将混合物在室温下再搅拌4小时。将混合物用水(150ml)淬灭，用dcm(3×60ml)提取，且合并的有机物经na2so4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，在dcm中的0％至8％meoh)纯化，得到黄色胶状的4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(400mg，36％)。lcms(方法c)：m/z328(m+h)+(es+)，在1.47min下，uv活性将4-[4-(甲氧基氨基甲酰基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(250mg，0.76mmol)溶解于meoh中，且在0℃下加入亚硫酰氯(135mg，1.14mmol)。然后将混合物在室温下搅拌3小时，冷却至0℃并用饱和nahco3溶液碱化。将混合物用水(60ml)稀释，用dcm(3×20ml)提取，且将合并的有机物经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，在dcm中的0％至2.5％meoh)纯化，得到黄色胶状的4-{4-[氯(甲氧基亚氨基)甲基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(100mg，38％)。lcms(方法c)：m/z346(m+h)+(es+)，在1.70min下，uv活性将4-{4-[(e)-氯(甲氧基亚氨基)甲基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、k2co3和2-甲基丙-1-胺溶解于dmf中，且使混合物在90℃下搅拌3小时。然后将反应混合物用水(60ml)稀释，用dcm(3×20ml)提取且将合并的有机物经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，在dcm中的0％至4％meoh)纯化，得到棕色胶状的4-{4-[n′-甲氧基-n-(2-甲基丙基)脒基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯，实施例3-1(25mg，32％)。标题化合物的数据在表3中。途径c用于制备实施例4-1：4-(4-{氰基[(丙-2-基氧基)亚氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的工序向1-(1-(乙氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基)哌啶-4-羧酸(0.72g，2.41mmol)在dmf(10ml)中的溶液中加入hatu(1.37g，3.61mmol)、o-异丙基羟胺.hcl(0.30g，2.65mmol)和dipea(1.26ml，7.23mmol)，且将所得混合物在室温下搅拌65小时。真空除去溶剂，且将残余物用dcm稀释并用nahco3和盐水洗涤。有机物经mgso4干燥并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(25gsnap料筒，在dcm中的0％至9％meoh)上纯化，产生所需产物：黄色胶状的4-{4-[(丙-2-基氧基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(101mg，12％)。lcms(方法b)：m/z356(m+h)+(es+)，在2.58min下，无uv活性。向4-{4-[(丙-2-基氧基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(96mg，0.27mmol)在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中加入三氯氧磷(45mg，0.29mmol)且将混合物加热至85℃历时16小时。然后使混合物冷却至室温，然后用冰淬灭。然后将混合物用饱和nahco3水溶液稀释且用dcm(2×20ml)提取。将合并的有机物用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，产生琥珀色胶状的4-(4-{氯[(丙-2-基氧基)亚氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(99mg，100％)，其直接进入下一步。向4-(4-{氯[(丙-2-基氧基)亚氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(99mg，0.27mmol)在无水dmso(2ml)中的搅拌溶液中加入氰化钠(26mg，0.54mmol)且将溶液在n2下加热至95℃历时7小时，然后加入另外的氰化钠(26mg，0.54mmol)且在95℃下加热48小时。然后加入另一份氰化钠(26mg，0.54mmol)，且将混合物加热至110℃历时16小时。然后使混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用dcm稀释并用5％碳酸钾(水溶液)(20ml×1)和盐水(20ml×1)洗涤。有机层经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(在dcm中的0％至5％meoh)上纯化，产生无色油状的4-(4-{氰基[(丙-2-基氧基)亚氨基]甲基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯，实施例4-1(5.0mg，5％)。标题化合物的数据在表3中。表2-起始材料和中间体生物活性实施例aphospho-erk1/2测定功能测定使用alphascreensurefirephospho-erk1/2测定(crouch和osmond，comb.chem.highthroughputscreen，2008)执行。erk1/2磷酸化是gq/11和gi/o蛋白偶联受体激活的下游结果，使其非常适合评估m1、m3受体(gq/11偶联的)和m2、m4受体(gi/o偶联的)，而不是使用针对不同受体亚型的不同测定格式。将稳定表达人类毒蕈碱m1、m2、m3或m4受体的cho细胞铺板(25k/孔)到mem-α+10％透析的fbs中的96孔组织培养板上。一旦粘附，就使细胞血清饥饿过夜。通过向细胞中加入5μl激动剂执行激动剂刺激5分钟(37℃)。除去培养基并加入50μl的裂解缓冲液。15分钟后，将4μl样品转移至384孔板并加入7μl的检测混合物。将平板在黑暗中在温和搅拌下温育2小时，然后在pherastar平板读数器上读数。pec50和emax数值由每种受体亚型的所得数据计算。对于所有实施例，存在顺式和反式肟异构体并且已经将其分离，除非另有说明，否则绝对构造尚未被定义，并且已经基于其在lcms分析迹线上的保留时间执行了不同异构体的分配。当使用外消旋原料时，分离的异构体仍然是外消旋混合物。对于一些实施例，在环丁烷环上存在另外两种非对映异构体；除非另有说明，否则在可能的情况下，这些对映异构体已被分离，并且基于其在lcms分析迹线上的保留时间进行分配。表3中报道了活性异构体的分析数据。几种弱活性化合物的数据也包括在表4中以突出绝对立体化学的优选性。结果列于下表4中。实施例b药物制剂(i)片剂制剂含有式(1)的化合物的片剂组合物通过混合50mg的化合物与197mg的作为稀释剂的乳糖(bp)和3mg作为润滑剂的硬脂酸镁混合并以已知方式压制以形成片剂来制备。(ii)胶囊制剂胶囊制剂通过混合100mg的式(1)的化合物与100mg乳糖和任选1重量％的硬脂酸镁并将所得混合物填充到标准不透明硬明胶胶囊中来制备。等效方案以上实施例是出于说明本发明的目的而呈现，并且不应解释为对本发明的范围进行任何限制。将易于显而易见的是，可对以上描述的和实施例中说明的本发明的具体实施方案做出许多修改和改变，而不脱离本发明的原理。所有所述修改和变更旨在由本申请所涵盖。当前第1页12当前第1页12