本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种复方阿莫西林固体分散剂，同时还涉及一种复方阿莫西林固体分散剂的制备方法。
背景技术：
阿莫西林 (Amoxicillin) 又称羟氨苄青霉素，为半合成的耐酸广谱青霉素类抗生素。该药抗菌谱广，杀菌力强，作用迅速，对主要的革兰氏阳性菌及一些阴性菌如链球菌、巴氏杆菌、不产青霉素酶的葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、奇异变形杆菌等均敏感，可广泛用于治疗各种动物的尿道、呼吸道及皮肤的敏感菌感染。目前，已使用于猪、牛及家禽的敏感菌感染。
阿莫西林在水中稳定性很差，每小时降解1－5％；阿莫西林在水中微溶，在 100ml水中其溶解度仅为 0.1 克，其溶出度不足 80％；同时传统的阿莫西林味苦，还具有胃肠道刺激性，解决稳定性、溶解度和溶出度的问题，适口性好，成为了阿莫西林制剂研究面临的难题。目前阿莫西林剂型有片剂、散剂、注射液、混悬剂等，但是大多剂型需要多次给药来维持足够长的有效药物浓度，而反复给药会使给药成本增加，并且造成动物应激反应。而混悬剂虽然可以达到良好的药物利用率，然而，液体制剂中由于水的存在，其制剂的稳定性始终存在不足，注射剂存在使用不方便和成本过高的问题。阿莫西林的吸收部位在胃肠道的上端，为了克服其胃刺激性及酸不稳定性，因此其最佳剂型应该是一种肠溶制剂，该制剂在胃中有部分释放，通常10％～50％，这样既可以避免药物对胃部的刺激，又可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的。随着胃的蠕动，余下部分药物可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜的pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。因此，制备出一种具有适口性好、稳定性好以及具有双释放功能的阿莫西林口服制剂将会大大提高该药物的食用舒适性。
固体分散技术是将药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固体载体中的一项新型制剂技术。
溶菌酶 (lysozyme)，又称胞壁质酶 (muramidase) 或 N- 乙酰胞壁质聚糖水解酶(N-acetylmuramide lycanohydrlase)，是一种广泛存在于乳汁、唾液、眼泪、鸡蛋清和鱼卵中的天然酶，具有高效抑菌、杀菌、抗病毒的生物活性。 它能够分解杀灭诸如葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性菌。可作为一种杀菌和营养添加剂，在医药、食品及生物化学领域广泛应用，市场前景广阔。由于该酶在抗病毒、杀菌消炎等药理药效方面较突出的高效性和广泛性，成为生物医药领域研究的热点。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的不足提供一种能够提高动物福利、疗效好的兽用盐酸多西环素固体分散剂。
本发明的另一个目的是提供上述兽用盐酸多西环素固体分散剂的制备方法。
本发明的技术方案是：一种复方阿莫西林固体分散剂，其组分及重量百分比为：阿莫西林5～20%，1～5%舒巴坦钠，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇S-100 1.0～2.0%，亚硫酸氢钠0.2～0.5%，聚维酮2～5%，余量为无水葡萄糖。
优选的，上述组分及重量百分比为：阿莫西林10%，舒巴坦钠2%，溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇S-100 1.5%，亚硫酸氢钠0.4%，聚维酮3%，余量为无水葡萄糖。
一种复方阿莫西林固体分散剂的制备方法，包括如下步骤：
（ 1）将尤特奇S-100溶解在乙醇中，搅拌30～60分钟后呈现清亮溶液 ；
（ 2）加入亚硫酸氢钠、阿莫西林和舒巴坦钠，至高速剪切匀质机中剪切30分钟；
（ 3）再转入真空干燥箱中，温度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎过80目筛，得载体核心层；
（ 4）接着分别投入处方量的聚维酮、溶菌酶、秦皮乙素和无水葡萄糖，混合均匀后用适量纯水制粒；
（ 5） 60℃干燥，整粒，即得复方阿莫西林固体分散剂。
优选的，上述乙醇的重量为尤特奇S-100的10～100倍。
优选的，上述乙醇的重量为尤特奇S-100的20倍。
优选的，上述纯水的用量占所述复方阿莫西林固体分散剂总重量的2%～5%比例。
优选的，上述纯水的用量占所述复方阿莫西林固体分散剂总重量的3%比例。
由于阿莫西林味苦，适口性不好；另一方面，阿莫西林在胃中不稳定，易降解且对胃黏膜具有刺激性，在给药过程中会造成畜禽的厌食、恶心、呕吐等不良症状。本发明采用固体分散技术的阿莫西林水溶性增加，生物利用度提高，同时掩盖了阿莫西林的苦味和刺激性，增加了适口性，创造性的发明了双释放体系，该制剂在胃中有部分释放，通常10％～50％，这样既可以避免药物对胃部的刺激，又可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的。随着胃的蠕动，余下部分药物可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜的pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。
秦皮乙素本身是一种抗菌药，对痢疾杆菌有抑制作用，可用于治疗急性菌痢，并有平喘、祛痰作用。同时作为佐剂，增强免疫应答的机制是通过改变抗原的物理形状，延长抗原在机体内保留时间；刺激单核吞噬细胞对抗原的递呈能力；刺激淋巴细胞分化，增加扩大免疫应答能力。
溶菌酶是生物体内重要的非特异性免疫因子，具有抗菌、抗病毒、增强免疫力和促进创伤组织修复等多重功能。从溶菌酶实际应用效果来看，往往要比实验室抑菌效果好很多。其主要原因是：溶菌酶具有良好的生物相容性，不但直接水解致病细菌细胞壁，而且和动物体内的其他多元生物物质联合作用，抑杀细菌，中和毒素，增强体质，促进生长；其次，动物机体内环境恰好满足溶菌酶的最佳作用条件。而在实验室里，还不具备理想的体现溶菌酶动物体内作用的模拟实验。
本发明选择阿莫西林和溶菌酶完美结合，能达到低剂量高疗效的效果，包被阿莫西林，减少胃酸对阿莫西林的破坏，同时在肠道内形成缓释吸收，使血药浓度长期维持在治疗量；包被阿莫西林，有效的降低药物的苦味，增加了产品的适口性。同时减少胃酸对阿莫西林的破坏，在水中溶解快、性质稳定，降解速度慢。一般的阿莫西林在水中约4小时后就失效，而本品在水中24小时仍保持有85%的活性。同时在肠道内形成缓释吸收，使血药浓度长期维持在治疗量，同时具有调解免疫功能，恢复巨噬细胞免疫活性。
本发明创造性的运用溶菌酶包被和固体分散技术相结合，显著提高了阿莫西林的稳定性，提高生物利用度，达到双释放的效果，没有胃肠道刺激性，适口性好，同时降低了毒副作用。
相比现有技术，本发明的有益效果在于 ：
(1)采用固体分散技术以利用载体的包蔽作用，延缓阿莫西林的水解和氧化，提高药物稳定性；双释放体系，既可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的，又避免了一般肠溶制剂局部释药浓度过高的弊端；掩盖药物不良气味和刺激性；分散性好，大大加速药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、高效的制剂；
(2)溶菌酶处理的固体分散剂，由于溶菌酶包被的增效作用，阿莫西林的抗菌活性提高4倍，适口性口感好，没有味苦的感觉，并十分利于胃肠道保护及营养吸收，解决抗生素不被胃酸破坏、保护率98%，对胃肠黏膜无破坏作用，同时固体分散，药效维持时间长，提高药物的吸收和生物利用度，具有调解免疫功能，恢复巨噬细胞免疫活性； (3)以阿莫西林、秦皮乙素和溶菌酶为主要成分的复方制剂，克服了现有单方制剂复方制剂效果差、用量大、残留高的缺点；阿莫西林与秦皮乙素两种药物联合使用，能够大幅提高药物敏感性，与单一用药相比，大幅减少用药量和用药次数，提高药物疗效的同时，降低了抗生素的使用剂量，减少了药物对动物的毒副作用和药物使用过程可能发生的潜在药物残留风险，在兽药领域有良好的应用前景；
(4) 添加舒巴坦钠能有效抑制β-内酰胺酶的活性，解决了阿莫西林的抗药性问题；配合秦皮乙素的增效作用，并有平喘、祛痰作用；
(5)相对于注射剂，成本高，使用不方便，固体分散剂可以拌料或饮水使用，使用简单，利于规模化养殖。
具体实施方式
下面结合具体实施例来说明本发明的具体实施方式，但以下实施例只是用来详细说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
一种复方阿莫西林固体分散剂，组分及对应重量百分比为：阿莫西林5%，舒巴坦钠1%，溶菌酶0.5%，秦皮乙素0.5%，尤特奇S-100 1.0%，亚硫酸氢钠0.2%，聚维酮2%，余量为无水葡萄糖。
所述复方阿莫西林固体分散剂的制备方法，具体步骤为：全量尤特奇S-100溶解在10倍重量的乙醇中，搅拌30分钟后呈现清亮溶液，加入亚硫酸氢钠、阿莫西林和舒巴坦钠，至高速剪切匀质机中剪切30分钟后，转入真空干燥箱中，温度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎过80目筛，得载体核心层。接着分别投入处方量的聚维酮、溶菌酶、秦皮乙素和无水葡萄糖，混合均匀后用适量纯化水制粒，60℃干燥，整粒，即得颗粒状复方阿莫西林固体分散剂。
上述纯水的用量占颗粒状复方阿莫西林固体分散剂总重量的2%比例。
实施例 2
一种复方阿莫西林固体分散剂，组分及对应重量百分比为：阿莫西林10%，舒巴坦钠2%，溶菌酶0.8%，秦皮乙素0.8%，尤特奇S-100 1.5%，亚硫酸氢钠0.4%，聚维酮3%，余量为无水葡萄糖。
所述复方阿莫西林固体分散剂的制备方法，具体步骤为：全量尤特奇S-100溶解在20倍重量的乙醇中，搅拌40分钟后呈现清亮溶液，加入亚硫酸氢钠、阿莫西林和舒巴坦钠，至高速剪切匀质机中剪切30分钟后，转入真空干燥箱中，温度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎过80目筛，得载体核心层。接着分别投入处方量的聚维酮、溶菌酶、秦皮乙素和无水葡萄糖，混合均匀后用适量纯化水制粒，60℃干燥，整粒，即得颗粒状复方阿莫西林固体分散剂。
上述纯水的用量占颗粒状复方阿莫西林固体分散剂总重量的3%比例。
实施例 3
一种复方阿莫西林固体分散剂，组分及对应重量百分比为：阿莫西林10%，舒巴坦钠2%，溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇S-100 1.5%，亚硫酸氢钠0.4%，聚维酮3%，余量为无水葡萄糖。
所述复方阿莫西林固体分散剂的制备方法，具体步骤为：将总量尤特奇S-100溶解在50倍重量的乙醇中，搅拌40分钟后呈现清亮溶液，加入亚硫酸氢钠、阿莫西林和舒巴坦钠，至高速剪切匀质机中剪切30分钟后，转入真空干燥箱中，温度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎过80目筛，得载体核心层。接着分别投入处方量的聚维酮、溶菌酶、秦皮乙素和无水葡萄糖，混合均匀后用适量纯化水制粒，60℃干燥，整粒，即得颗粒状复方阿莫西林固体分散剂。
上述纯水的用量占颗粒状复方阿莫西林固体分散剂总重量的3%比例。
实施例 4
一种复方阿莫西林固体分散剂，组分及对应重量百分比为：阿莫西林20%，舒巴坦钠5%，溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇S-100 2.0%，亚硫酸氢钠0.5%，聚维酮5%，余量为无水葡萄糖。
所述复方阿莫西林固体分散剂的制备方法，具体步骤为：将总量尤特奇S-100溶解在100倍重量的乙醇中，搅拌60分钟后呈现清亮溶液，加入亚硫酸氢钠、阿莫西林和舒巴坦钠，至高速剪切匀质机中剪切30分钟后，转入真空干燥箱中，温度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎过80目筛，得载体核心层。接着分别投入处方量的聚维酮、溶菌酶、秦皮乙素和无水葡萄糖，混合均匀后用适量纯化水制粒，60℃干燥，整粒，即得颗粒状复方阿莫西林固体分散剂。
上述纯水的用量占总重量的5%比例。
以下通过实施例进一步描述或说明本发明，但不是用于对本发明进行限制。
溶出度试验，采用实施例2的样品进行试验。
溶出方法：篮法（中国兽药典2010版一部附录114页第一法）；
溶出条件：溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液900ml，转速为50转/分钟；
取样时间：分别于第5、10、20、30、40、60、90和120分钟取样；
检测方法：紫外-可见分光光度法（中国兽药典2010版一部附录26页），在345nm波长处测定吸光度；
检测仪器：紫外-可见分光光度仪，型号：752N型
结果见下表1：表1溶出度试验结果
从溶出度实验可以看出，即使是在0.1mol/L盐酸溶液中搅拌120分钟，溶出度只有34.1%，符合胃中释放10％～50％的要求。
效果判定
试验1实施例3对猪流行性感冒的治疗效果观察 1.选用实验药物：本发明实施例3所述复方阿莫西林固体分散剂。 2.受试动物：某猪场20日龄仔猪，病猪出现以下症状：感冒发热、喷鼻或打喷嚏，颌下淋巴结肿大，鼻粘膜潮红肿胀，鼻流浆液性、粘液性或脓性鼻液，呼吸困难、咳嗽气喘，根据流行病学、临床症状、微生物学及血清学检查等综合诊断为猪流行性感冒。随机选择200头，平均分4组。
（1）空白组：不进行任何处理；
（2）实验组：采用混饲本发明实施例3所述固体分散剂，200g/吨饲料，连用5天。
（3）阿莫西林对照组：采用市售10%阿莫西林粉剂，200g/吨饲料，连用5天
（4）溶菌酶对照组：采用混饲自制溶菌酶固体分散剂（溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇S-100 2.0%，亚硫酸氢钠0.5%，聚维酮5%，余量为无水葡萄糖）, 500g/吨饲料，连用5天。五天内观察并记录实验动物的临床体征，判断治疗效果。 3.疗效评价指标 治愈率：临床症状消失，精神、食欲等恢复正常，均属治愈，根据各组动物治愈数计算治愈率。
有效率 ：经用药治疗后治愈的动物以及症状有明显减轻者，均判定为有效。 无效率 ：经用药治疗后临床症状未消失、病情未好转以及治疗期间因本病死亡的均视为无效，统计无效数，计算无效率。
4.结果见下表2；
表2本发明实施例3对猪流行性感冒的治疗效果：
由上表可知，本发明实施例3对猪流行性感冒的治疗治愈率和有效率均显著高于阿莫西林对照组和溶菌酶对照组及空白对照组，而无效率显著低于其它三组。结果表明，本发明可有效治疗猪流行性感冒。且经观察，实施组的猪只治疗后，临床症状消失、食欲和精神状态等均明显优于阿莫西林对照组和溶菌酶对照组。
以上实验结果表明，阿莫西林与溶菌酶，秦皮乙素的配伍应用，可显著提高动物疾病的治愈率，适口性好。