一种盐酸小檗碱的制剂及遮盖药物不良味道的制剂方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸小檗碱的制剂及遮盖药物不良味道的制剂方法。
背景技术：
：盐酸小檗碱(berberinehydrochloride)，又称黄连素，化学名：5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-l,3-苯并二氧戊环[5,6-a]喹嗪盐酸盐二水合物，具有以下的结构式：小檗碱是一种异喹啉生物碱，存在于小檗科等4科10属的许多植物中，从乙醚中可析出黄色针状晶体；无臭，味极苦；熔点145℃；溶于水，难溶于苯、乙醚和氯仿。到目前为止，治疗儿童肠道感染性腹泻仍只能选择头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素的冲剂，但抗生素容易导致二重感染，特别是其耐药性的弊端对儿童危害很大，急需能替代抗生素的抗菌药物。这种药物的最佳选择就是黄连素(盐酸小檗碱)。黄连素作为祖国医药的传统抗菌、消炎中药，已有三千多年的应用历史，疗效确切，安全可靠，无耐药性，副作用小，被广大医药工作者和患者所认可接受。但市场现有黄连素制剂不适宜儿童服用，从调研的结果看，主要存在以下问题：1)剂型不适应：黄连素疗效虽好，但味道极苦，因而多年来国内外销售的剂型只有胶囊剂及糖衣片，这两种剂型均不利于儿童吞咽，容易卡塞喉咙导致儿童窒息。于是，在给儿童服用时往往将片剂捣碎或将胶囊拆开服用，但是由于黄连素味极苦，很难让儿童接受，导致其依从性差。2)规格不适应：市场现有黄连素片的规格多为100mg，不同年龄和体重儿童服用时只有在现有剂量上掰分，无法准确把握，因而直接影响疗效。可见，黄连素作为治疗儿童肠道感染的药物具有市场急需的特点，但必须对黄连素的口感、规格等进行适应性的开发。中国专利文献cn105030689a公开了一种盐酸小檗碱掩味微丸，其由盐酸小檗碱微丸经包衣制成，其中包衣材料包含有：成膜材料、增塑剂、抗粘结剂，为了掩盖苦味，微丸的粒径需要达到100-600微米，由此虽然达到了掩味的效果，但是该微丸在吞咽时仍然会有砂砾感，在儿童用药中的依从性还是不好。此外，由于盐酸小檗碱很苦，虽然有的产品通过大量成膜材料、增塑剂等的使用能够达到一定的掩味效果，但是由于单位剂量的限制和每日的多次服用，容易导致成膜材料、增塑剂等的摄入超过药品辅料许可的限量。例如，中国专利文献cn1582926a公开了一种盐酸小檗碱微囊，其含有14～77wt％的盐酸小檗碱、23～86wt％的丙烯酸树脂iv号或丙烯酸树脂e100，由于在儿童用药中丙烯酸树脂的用量有严格的限制，该微囊的应用也受到限制。为此，本发明探索了其他遮盖药物不良味道的制剂工艺和制剂组合物。技术实现要素：本发明提供一种盐酸小檗碱的制剂，按重量计，该制剂包括以下组分：全部组分重量百分比的总和为100％；其中，盐酸小檗碱与山嵛酸甘油酯通过熔融处理，将盐酸小檗碱粉末用山嵛酸甘油酯包裹起来。所述制剂技术有效的降低了盐酸小檗碱极苦的特性，另外再使用无水枸橼酸、纽甜、三氯蔗糖、甜菊素、香精(橙子味)等组合物进一步掩盖苦味，从而达到完全掩味的目的，可作为颗粒剂、干混悬剂、分散片、丸剂等多种剂型进行使用，尤其是作为颗粒剂、干混悬剂应用于儿童用药中，提高了患者服药的顺应性。本发明还提供一种遮盖药物不良味道的制剂方法，包括步骤：将原料药与山嵛酸甘油酯混合，经熔融将原料药粉末用山嵛酸甘油酯包裹起来，再冷却、粉碎后，与其他药用辅料混合后包装或者制粒后包装。该方法操作简单，能够应用于多种药物的制剂工艺中。附图说明图1为盐酸小檗碱原料药的电子显微镜照片。图2为盐酸小檗碱原料药被山嵛酸甘油酯融溶包裹后的电子显微镜照片。具体实施方式在本发明中，如无特别说明，所有份数为重量份数，所有百分比为重量百分比。如无特别说明，采用常规的制剂设备和方法。采用市售可得的药用辅料，所用辅料型号、级别、供应商及使用限度信息可参考中国药典(2015版)和药品审批中心常用辅料数据库。本发明盐酸小檗碱的制剂，按重量计，包括以下组分：全部组分重量百分比的总和为100％；其中，盐酸小檗碱与山嵛酸甘油酯通过熔融处理，将盐酸小檗碱粉末用山嵛酸甘油酯包裹起来。除上述所列组分外，根据所制备的剂型，还可加入必要的其他赋形剂和附加剂，例如溶剂、着色剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、芳香剂、ph值调节剂、释放阻滞剂/促进剂等。当然，上述制剂也可仅包含所列组分，且特别是作为颗粒剂、干混悬剂时。所述熔融的原理是：将山嵛酸甘油酯(熔点：65-77℃)与原料药盐酸小檗碱(熔点：145℃)混合后，在高于山嵛酸甘油酯熔点并低于盐酸小檗碱熔点的温度下加热，加热后，山嵛酸甘油酯融化而原料药不熔化，室温冷却后，盐酸小檗碱原料药表面覆盖一层山嵛酸甘油酯，从而达到降低甚至掩盖盐酸小檗碱苦味的目的。图1和图2显示了盐酸小檗碱用山嵛酸甘油酯融溶包裹前后的电子显微照片，从图可知，盐酸小檗碱原料药均被山嵛酸甘油酯包裹起来，体积增大了至少约1.5倍以上，且保持了原料药原有的晶型。本发明中，不需要山嵛酸甘油酯与原料药互熔即可实现掩味。该技术解决了高熔点药物掩味的问题，同时还不改变原料药的晶型，与现市售产品的晶型一致，保证了药物的安全性和有效性。此外，在本发明中，同时使用无水枸橼酸、纽甜、香精(优选橙子味)等组合物进一步掩盖苦味，从而达到全面掩盖盐酸小檗碱苦味的目的。另一方面，在改善口味的同时，为保证药物的溶出释放，在本发明中，将山嵛酸甘油酯和盐酸小檗碱熔融的物料粉碎过100目筛，可进一步保证药物的释放。所述熔融可通过加热来实现，例如，通过干燥箱/烘箱混合加热后的物料实现熔融包裹。优选采用在干燥箱/烘箱中加热混合后的物料的熔融方式，其优势在于：一方面，加热的温度可控性强，可以实现更均匀的包裹，收率高；另一方面，避免了例如流化床熔融混合中出现的不易清洁、交叉污染等问题。在优选的实施方案中，仅对盐酸小檗碱和山嵛酸甘油酯的混合物料实施熔融处理。在一个具体的实施方案中，所述制剂的制备包括将盐酸小檗碱与山嵛酸甘油酯混合，经熔融将盐酸小檗碱粉末用山嵛酸甘油酯包裹起来，再冷却、粉碎后，与其他药用辅料混合或者进行湿法制粒。在一个具体的实施方案中，所述熔融是在山嵛酸甘油酯熔点以上至盐酸小檗碱熔点以下的温度范围内进行。一般山嵛酸甘油酯的熔点为65-77℃，而盐酸小檗碱的熔点为145℃，优选熔融的温度为78-125℃，更优选80℃。熔融的时间根据物料平铺的厚度决定，越厚熔融时间越长，当观察物料变粘稠即可取出。熔融的物料在冷却和粉碎后可与其他的药用辅料混合后包装，或者通过常规的制剂方法，例如湿法制粒，进一步制备为所需的剂型。在一个优选的实施方案中，粉碎后还进行过筛，然后再与其他药用辅料混合后包装或者制粒后包装。例如过30-120目筛，优选过100目筛。采用的过筛后的颗粒越小，越利于溶出。在一个具体的实施方案中，所述制剂的剂型可为颗粒剂、干混悬剂、分散片、丸剂等，优选颗粒剂和干混悬剂。在一个具体的实施方案中，制备干混悬剂的步骤包括：盐酸小檗碱与山嵛酸甘油酯混合→熔融、粉碎、过筛→加入无水枸橼酸、无水葡糖糖、纽甜和香精(橙子味)，总混→包装。在一个具体的实施方案中，所述盐酸小檗碱的制剂按重量计，由以下组分组成：全部组分重量百分比的总和为100％；其中，盐酸小檗碱与山嵛酸甘油酯通过熔融处理。上述组分组成的制剂的剂型优选为颗粒剂或干混悬剂。在一个更具体的实施方案中，所述盐酸小檗碱的制剂按重量计，由以下组分组成：其中，盐酸小檗碱与山嵛酸甘油酯通过熔融处理。在一个具体的实施方案中，所述制剂的规格为25mg、50mg、100mg，优选25mg。本发明提供的遮盖药物不良味道的制剂方法，包括步骤：将原料药与山嵛酸甘油酯混合，经熔融将原料药粉末用山嵛酸甘油酯包裹起来，再冷却、粉碎后，与其他药用辅料混合后包装或者制粒后包装。在一个具体的实施方案中，所述熔融是在山嵛酸甘油酯熔点以上至原料药熔点以下的温度范围内进行。在一个具体的实施方案中，所述原料药选自以下的一种或多种：盐酸小檗碱、盐酸溴已新、盐酸氨溴索、盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、硫酸沙丁胺醇、对乙酰氨基酚、阿奇霉素、氯雷他定、奥美拉唑、头孢羟氨苄、替比培南匹夫酯等。以制备的盐酸小檗碱的制剂为例，采用本发明的掩味技术和处方后，黄连素的苦味变成了果味，改变了儿童对服用黄连素的排斥性，增强了依从性。同时，颗粒剂可直接溶于水，便于3岁以下儿童服用，又可给年龄大一些的儿童和老人及吞咽困难的人群服用。而且由于规格可为最小剂量25mg，拆分灵活，便于不同年龄段的儿童选择服用。以下通过实施例进一步阐述本发明。1.主要原材料原料药(api)：盐酸小檗碱，东北制药厂生产。山嵛酸甘油酯，法国嘉法师生产。其他辅料均为市售可得的常规药用辅料。2.主要仪器设备表1制备步骤设备过筛所需目的筛网混合实验室小型混合机熔融上海一恒电热鼓风干燥箱(dhg-9055a)粉碎实验室小粉碎机总混北京开创同和kcsh-53.评估方法苦味测试：将规格为25mg的制剂冲泡于10ml温水中，由5个味觉正常的人进行苦味评价。以纯净水为味道判断的基准。半数以上人得出同一结论认为评价有效，否则换另外5人再做评价。溶出度测试：参考中国药典(2015版)的溶出法测试，即溶出介质为含有1％十二烷基硫酸钠(简称：sls)1000ml的ph6.8的磷酸盐缓冲液，篮法，转速100rpm，37℃，取样时间点为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min和120min。溶出限度为45min达到65％以上。4.实施例采用同一处方不同批量生产做两个实验室规模的批号，批量分别为50g和1000g。批号分别为lnqs038-129(1)和lnqs038-138，处方见表2。表2：lnqs038-129(1)和lnqs038-138的处方生产工艺：api与山嵛酸甘油酯熔融后，粉碎过筛，然后与其他辅料混合，包装。该工艺中，除熔融部分，其他工艺按照常规操作进行。熔融的操作为：先将盐酸小檗碱和山嵛酸甘油酯混合，在高温下熔融，再冷却，粉碎过筛。具体的生产工艺流程和参数见表3。表3：生产工艺流程和参数在生产后，取lnqs038-138批样品测试盐酸小檗碱的干混悬剂的掩味效果和溶出度等，结果见于表4和表5中。表4：掩味、水分、沉降体积比测试结果批号lnqs038-138口味不苦水分含量％*0.73沉降体积比*1.0*参照中国药典(2015版)的方法进行测试。表5：溶出度测试结果工艺控制参数中，熔融影响掩味效果和溶出度，水分含量影响产品的稳定性，沉降体积比反映混悬效果。由表4和表5可知，制得的盐酸小檗碱的干混悬剂味不苦，稳定性有保证，并具有良好的混悬效果和溶出度。5.对比例对比例1采用实施例批号lnqs038-138相同的处方，并按照实施例相同的生产工艺制备干混悬剂，但省略生产工艺中的熔融步骤。对制备的干混悬剂进行掩味效果测试，结果为味苦。对比例2采用实施例批号lnqs038-138相同的处方，并按照实施例相同的生产工艺制备干混悬剂，不同在于在熔融步骤中，除加入盐酸小檗碱和山嵛酸甘油酯外，还加入无水葡萄糖一同进行熔融处理。对制备的干混悬剂进行掩味效果测试，结果为味苦。对比例3按照实施例的生产工艺，采用表6的处方制备干混悬剂，其中将山嵛酸甘油酯替换为单硬脂酸甘油酯。对制备的干混悬剂进行掩味效果测试。表6：处方lnqs038-57-4结果表明，将山嵛酸甘油酯替换为单硬脂酸甘油酯并不能起到本发明处方那样的掩味效果。最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。本领域技术人员在不脱离本发明技术方案的宗旨和范围的情况下，对本发明的技术方案进行的修改或者等同替换，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。当前第1页12