本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种盐酸二甲双胍透皮贴剂及制备方法。
背景技术：
盐酸二甲双胍(metforminhydrochloride，分子式c4h11n5·hcl)作为治疗2型糖尿病经典而有效的药物，已有近50年的临床应用历史。盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具有提高血糖耐受性、降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低小肠对糖的吸收，并且还可增加外周糖的摄取和利用，从而提高胰岛素的敏感性。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素总分泌量保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。盐酸二甲双胍可以抑制tnf-α引起的慢性脂肪分解，还减弱异丙肾上腺素导致的急性脂肪分解。同时，盐酸二甲双胍能够明显抑制高浓度葡萄糖直接刺激引起的脂肪分解作用，还能够抑制高浓度葡萄糖促进tnf-α和异丙肾上腺素分泌进而刺激脂肪的分解作用。
目前，盐酸二甲双胍的应用剂型主要是口服固体片剂。服用二甲双胍片三分之一的人会因副作用引起不适，比如恶心，呕吐，气体，腹胀，腹泻。这些难以忍受的副作用常常导致药物治疗中断。经皮吸收药物直接被吸收进入体内，避开胃肠系统消化吸收，避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，从而避免了许多副作用。
技术实现要素：
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有盐酸二甲双胍透皮贴剂中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明其中一个目的是，克服现有盐酸二甲双胍产品的不足，提供一种体外吸收的盐酸二甲双胍透皮贴剂。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种盐酸二甲双胍透皮贴剂，其包括，药物储库层和胶黏层，其中，
所述药物储库层包括活性组分盐酸二甲双胍、促透剂，其中，含盐酸二甲双胍的量以质量百分比计为0.1～30％，促透剂为0.5～30％；
所述胶黏层包括聚丙烯酸酯类、聚异丁烯类、硅橡胶类物质，以质量百分比计为70～99％。
作为本发明所述盐酸二甲双胍透皮贴剂的一种优选方案，还包括医学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为甘油、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或几种，以质量百分比计为10～90％。
作为本发明所述盐酸二甲双胍透皮贴剂的一种优选方案，所述胶黏层包含1～30％的促透剂。
作为本发明所述盐酸二甲双胍透皮贴剂的一种优选方案，所述促透剂为尿素、氮酮类、丙二醇、油酸、二甲亚砜等物中的一种或两种以上的混合物。
作为本发明所述盐酸二甲双胍透皮贴剂的一种优选方案，所述盐酸二甲双胍占透皮贴剂以质量百分比计为0.05～25％。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种盐酸二甲双胍透皮贴剂，其包括，盐酸二甲双胍、高分子黏性材料或压敏胶、促透剂，所述高分子黏性材料或压敏胶为丙烯酸压敏胶、有机硅类压敏胶或聚丙烯酸酯压敏胶，以质量百分比计为70～95％。
作为本发明所述盐酸二甲双胍透皮贴剂的一种优选方案，所述盐酸二甲双胍占透皮贴剂的以质量百分比计为4％～25％，促透剂为5～25％。
作为本发明所述盐酸二甲双胍透皮贴剂的一种优选方案，所述促透剂为尿素、氮酮类、丙二醇、油酸、二甲亚砜等物中的一种或两种以上的混合物。
本发明另一个目的是，提供一种盐酸二甲双胍透皮贴剂的制备方法。
为解决上述技术问题，根据本发明的另一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种盐酸二甲双胍透皮贴剂的制备方法，其包括，将盐酸二甲双胍及促透剂与适宜的高分子材料或聚合物混合，形成药物贮库；另将胶黏剂涂布于保护层上，加热干燥，覆以控释膜，制成复合膜材；调整复合膜材的控释膜面向上，将上述药物贮库置于控释膜上，覆以背衬层，将药物贮库通过热合封闭于控释膜层与背衬层之间，按需要尺寸切割，包装，即制成含盐酸二甲双胍的储库型透皮贴剂。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种盐酸二甲双胍透皮贴剂的制备方法，其包括，将盐酸二甲双胍及促透剂与适宜的高分子黏性材料或压敏胶混合，涂于背衬材料上，加热烘干，再覆盖上保护层，按需要尺寸切割，包装，即制成含盐酸二甲双胍的骨架型透皮贴剂。
本发明的有益效果：
(1)一次给药可以在长时间内使药物以接近恒定的速率进入人体内，类似于长时间的静脉滴注；
(2)避免了肝脏的首过效应和胃肠道因素的干扰与降解作用，即减低了药物对人体的毒副作用，又减少了用药的个体差异；
(3)可维持接近恒定有效的血药浓度，避免了其它给药方法产生的血药浓度峰谷现象；
(4)使用方便，容易被患者接受，即患者的依从性好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为含有盐酸二甲双胍的外用贴剂在小型猪皮肤上的累积透皮量示意图。
图2为各时间点盐酸二甲双胍血药浓度分析示意图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1：制备含有盐酸二甲双胍的骨架型外用贴剂：
按下述制备工艺进行制备：
①将盐酸二甲双胍溶解于丙二醇溶液中，加入硅橡胶压敏胶混合均匀。
②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层。
③按需要尺寸切割，包装，即制成含药物组合物的骨架型透皮贴剂。
实施例2：制备含有盐酸二甲双胍的骨架型外用贴剂：
按下述制备工艺进行制备：
①将盐酸二甲双胍溶解于甘油和二甲亚砜溶液中，加入聚异丁烯压敏胶混合均匀。
②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层。
③按需要尺寸切割，包装，即制成含药物组合物的骨架型透皮贴剂。
实施例3：制备含有盐酸二甲双胍的骨架型外用贴剂：
按下述制备工艺进行制备：
①将盐酸二甲双胍溶解于水和丙二醇溶液中，加入水性丙烯酸压敏胶混合均匀。
②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层。
③按需要尺寸切割，包装，即制成含药物组合物的骨架型透皮贴剂。
实施例4：制备含有盐酸二甲双胍的储库型外用贴剂：
其中背衬层为pet聚酯膜，保护层为氟化后的聚乙烯膜，控释膜为eva高分子膜。贴剂的总面积为30cm2，每片含盐酸二甲双胍450mg，形状为5.5cm×6cm的椭圆形。
按下述制备工艺进行制备：
(1)药物储库层配制：按药物储库层处方准确称取盐酸二甲双胍、丙二醇，加入水溶液中溶解，再加入处方量羟丙基纤维素，加热至60℃使熔融，充分混合至均匀，搅拌下放凉至室温，充分混合均匀，备用。
(2)粘胶层制备：按粘胶层处方准确称取丙二醇，再加入处方量聚丙烯酸酯压敏胶，充分混合至均匀。按湿胶厚度240μm，进行控制，将混匀的胶浆涂于保护层上，干燥，将控释膜面与粘胶层面相向复合，得到3层结构的复合膜材。
(4)将药物储库定量注入复合膜材的控释膜层一侧，加背衬层真空复合，制成储库型贴片。
(5)按规定尺寸进行切割，包装，即得盐酸二甲双胍外用贴剂。
实施例5：制备含有盐酸二甲双胍的储库型外用贴剂：
其中背衬层为pet聚酯膜，保护层为氟化后的聚乙烯膜，控释膜为eva高分子膜。贴剂的总面积为30cm2，每片含盐酸二甲双胍300mg，形状为5.5cm×6cm的椭圆形。
按下述制备工艺进行制备：
(1)药物储库层配制：按药物储库层处方准确称取盐酸二甲双胍、丙二醇，加入聚乙二醇400中溶解，再加入处方量羟丙基纤维素，加热至60℃使熔融，充分混合至均匀，搅拌下放凉至室温，充分混合均匀，备用。
(2)粘胶层制备：按粘胶层处方准确称取丙二醇，再加入处方量硅橡胶压敏胶，充分混合至均匀。按湿胶厚度240μm，进行控制，将混匀的胶浆涂于保护层上，干燥，将控释膜面与粘胶层面相向复合，得到3层结构的复合膜材。
(4)将药物储库定量注入复合膜材的控释膜层一侧，加背衬层真空复合，制成储库型贴片。
(5)按规定尺寸进行切割，包装，即得盐酸二甲双胍外用贴剂。
实施例6：制备含有盐酸二甲双胍的储库型外用贴剂：
其中背衬层为pet聚酯膜，保护层为氟化后的聚乙烯膜，控释膜为eva高分子膜。贴剂的总面积为30cm2，每片含盐酸二甲双胍150mg，形状为5.5cm×6cm的椭圆形。
按下述制备工艺进行制备：
(1)药物储库层配制：按药物储库层处方准确称取盐酸二甲双胍、氮酮，加入甘油中溶解，再加入处方量羟丙基纤维素，加热至60℃使熔融，充分混合至均匀，搅拌下放凉至室温，充分混合均匀，备用。
(2)粘胶层制备：按粘胶层处方准确称取氮酮，再加入处方量硅橡胶压敏胶，充分混合至均匀。按湿胶厚度240μm，进行控制，将混匀的胶浆涂于保护层上，干燥，将控释膜面与粘胶层面相向复合，得到3层结构的复合膜材。
(4)将药物储库定量注入复合膜材的控释膜层一侧，加背衬层真空复合，制成储库型贴片。
(5)按规定尺寸进行切割，包装，即得盐酸二甲双胍外用贴剂。
实施例7：本发明的含有盐酸二甲双胍的外用贴剂的小型猪离体皮肤体外透皮试验
小型猪离体皮肤的处理：取小型猪皮，除去皮下脂肪，生理盐水洗净后冷冻贮存备用。
小型猪皮肤的透皮量测定：取适当尺寸的外用贴剂贴附在小型猪皮肤上，采用franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度35℃，搅拌速度300rpm，透皮面积2.8±0.1cm2，接收池体积6ml，接收液为ph＝7.3磷酸盐缓冲溶液。分别于6、12、18、24、36、48、72小时取全部样品，更换同温度同体积的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析。
试验结果表明见表1。
表1本发明外用贴剂在豚鼠皮肤上的透皮试验结果(n＝6)
从上述结果可以看出，本发明的含有盐酸二甲双胍的外用贴剂中活性成分盐酸二甲双胍可透过小型猪皮肤，本品在持续72小时的试验中，始终能保持接近恒速、均一的释放。按照上述试验结果推论，40～120cm2的制剂,在人体皮肤的透皮量约为51.1mg～153.3mg/日，此浓度已达到盐酸二甲双胍对于糖尿病治疗的有效治疗剂量。只需根据有效治疗剂量的不同设定不同的药物规格即可。
本发明的含有盐酸二甲双胍的外用贴剂在小型猪皮肤上的累积透过量-时间曲线见附图图1所示：盐酸二甲双胍贴剂在小型猪皮肤上的累积透皮量线性：y＝51.4338x+43.3280；r2＝0.9941。
实施例8：本发明的盐酸二甲双胍的储库型外用贴剂与口服制剂药效学对比试验健康雄性大鼠，体重200-250g，在高脂饲料喂养4周后空腹腹腔注射低剂量stz链脲佐菌素溶液35mg/kg一次(链脲佐菌素的配制：用0.1mmol/lph4.2的柠檬酸缓冲液将链脲佐菌素配成6mg/ml的溶液)，所有大鼠自由饮水进食。72h后，取空腹静脉血(空腹血糖值，禁食8小时后检测)，检测fbc，fbc值高于16.7mmol/l者视为造模成功。造模成功的雄性大鼠随机分为a组(模型对照组)、b组(二甲双胍口服给药组)、c组(二甲双胍外用给药组)。
二甲双胍口服组每天按150μg/g的剂量给予二甲双胍(以蒸馏水稀释成2.5g/l)灌胃，连续给药14d；取二甲双胍外用给药组大鼠，腹部脱毛3*3cm2，在脱毛区域敷用盐酸二甲双胍贴剂，每日一贴，连续涂敷药14d；模型对照组给予等容积的蒸馏水。
表2本发明贴剂与对照组治疗前后fbg对比表(mmol·l-1，n＝8，
注：对照组或二甲双胍口服组分别与二甲双胍透皮组对比，*p<0.05，**p＜0.01，#p>0.05。
结论：本发明的二甲双胍外用贴剂相对于模型对照组，用药后可明显降低糖尿病大鼠血糖(t检验，p＜0.01)，与口服给药组相比，两者降低血糖的作用差异不明显，说明盐酸二甲双胍外用贴剂可以作为口服的替代给药途径，避免口服途径引起的胃肠道副作用。
实施例9：本发明的含有盐酸二甲双胍的骨架型外用贴剂与口服制剂药动学对比试验。
雄性sd大鼠10只，体重140士10g，分为两组：a组(口服给药组)、b组(外用贴剂给药组)。
二甲双胍口服组每天按150μg/g的剂量给予二甲双胍(以蒸馏水稀释成2.5g/l)灌胃，灌胃给药后眼眶静脉丛采血的方式在给药前(0h)和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12h取样，每个时间点取约300μl全血于肝素化的ep管中，于5000r/min离心l0min，得到100μl的血浆。盐酸二甲双胍外用组在实验前24h，大鼠腹部备皮3*3cm2。于第二天在备皮区域敷用实验贴剂，留置24h。于给药前(0h)和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12h经大鼠眼眶后静脉丛采约300μl全血于肝素化的ep管中，于5000r/min离心l0min，得到100μl的血浆。
100μl的上述样品置于1.5ml的ep管中，加入100μl的甲醇，振荡10s，离心(16000rpm，15min)，取上清液20μl进hplc检测，定量分析结果如表3和图2所示。
表3各时间点盐酸二甲双胍血药浓度(mg·l-1，n＝8)
结论：盐酸二甲双胍外用贴剂较口服制剂，血药浓度变化较为平缓，可在较长时间内维持较高的血药浓度，说明外用贴剂可以接近恒定的速率进入人体内，较口服制剂血药浓度更加平稳，能够持久的维持血浆有效浓度。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。