本发明涉及具有将免疫应答与病原体连接的能力的新化合物，涉及所述化合物在由感染物(infectiveagent)介导和/或引起的疾病或障碍中的用途，涉及包含所述化合物的组合物、它们的制备方法以及所述方法中使用的新中间体。
背景技术：
：：有必要寻找招募个体免疫系统来对抗疾病的新方法。人免疫系统不断检查身体以发现外来信号，从而识别潜在有害的病原体或突变的人细胞(可能成为癌生长的原因)并且将其作为消除的目标。存在天然抗体，可以招募它们到所述病原体或突变的人细胞以驱使免疫系统消除威胁。本发明详述了一组新的连接体分子的用途，所述连接体分子被设计成吸引这些天然抗体，该方式使得能够最大化免疫招募的功效，同时使潜在的副作用最小化。迫切需要鉴别治疗细菌、病毒和真菌感染的新方法。药物的耐药性正成为全球健康的主要威胁。例如，估计美国每年有超过200万人感染对至少一类抗生素耐药的细菌(centerfordiseasecontrolandprevention,2013)。总体而言，鉴定靶向革兰氏阴性生物耐药菌株的新抗生素特别困难，部分原因是这些细菌用于预防抗生素作用的复杂和不断发展的策略(例如，抗生素失活酶的产生、耐药性在菌株之间转移的能力、防止细胞内作用的外排泵)与其天然不可渗透的细胞膜偶联，使得难以鉴定渗入细胞并且抑制关键靶标的药物。此外，许多菌株利用多种耐药性机制使得单一抗生素难以克服。wo01/45734中公开了治疗感染性疾病的新方法，该方法描述了一组新的免疫连接体。所述连接体部分的实例包括被所述个体的免疫系统识别为外来物并且因此引发免疫应答的化合物或活性剂。一个此类实例是能够结合人抗-α-半乳糖基抗体(即半乳糖基-α-1,3-半乳糖基-β-1,4-n-乙酰基葡糖胺)的碳水化合物分子，其导致天然人血清抗体抗-α-半乳糖基的重定向。所述免疫连接体分子的所产生的效果是个体的免疫应答从所述个体的预先存在的免疫应答转向靶标，即病原体。因此，需要替代的免疫连接体分子，用于治疗由感染物介导和/或引起的疾病或障碍。发明概述根据本发明的第一方面，提供了式(i)化合物或其可药用盐：其中：l表示连接部分，其选自通过胺与x1连接的阳离子抗微生物肽；s1表示键或间隔体，其选自-(ch2)a-或-(ch2)b-(ch2-ch2-o)c-(ch2)d-基团，其中所述-ch2-基团的一个至五个可以任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代；a表示选自1至40的整数；b表示选自0至25的整数；c表示选自1至20的整数；d表示选自1至15的整数；s2表示间隔体，其选自-(ch2)e-或-(ch2)f-(ch2-ch2-o)g-(ch2)h-基团，其中所述-ch2-基团的一个至三个可以任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代；e表示选自1至20的整数；f表示选自1至10的整数；g表示选自1至15的整数；h表示选自1至5的整数；x1表示键或-c(o)-；y1和y2独立地表示键、-o-、-s-、-nh-、-c(o)-、-nhc(o)-或-c(o)nh-基团；f表示能够与人抗-α-半乳糖基抗体结合的碳水化合物分子；m表示选自1至5的整数；并且cy表示苯基、联苯基或三联苯基，以便当cy表示联苯基或三联苯基时，所述-y1-s1-x1-l基团可以存在于任何所述苯基环上，并且所述一个或多个[f-s2-y2]m-基团可以存在于任何所述苯基环上。附图简述图1：对于’pmb_std’、’pmb_nona’和实施例1，与大肠杆菌(e.coli)lps结合的dpmb的置换。将荧光强度百分比作为试验化合物浓度的函数作图。100％荧光强度由dpmb+lps的阳性对照定义。0％荧光强度由dpmb+水的阴性对照定义。对于’pmb_std’，样品一式三份进行。对于’pmb_nona’和实施例1，样品一式两份进行。误差条表示sd。图2：与大肠杆菌(e.coli)lps或绿脓假单胞菌(p.aeruginosa)lps结合的dpmb的置换。将荧光强度百分比作为试验化合物浓度的函数作图。100％荧光强度由dpmb+lps的阳性对照定义。0％荧光强度由dpmb+水的阴性对照定义。对于’pmb_std’和’pmb_int’，样品一式三份进行。对于’pmb_nona’和实施例1，样品一式两份进行。误差条表示sd。图3：对于实施例4、5、6、7和9，c3b从人血清募集到大肠杆菌(e.coli)表面的流式细胞术结果。发明详述根据可以提及的本发明的一个特别方面，提供了式(i)化合物或其可药用盐：其中：l表示连接部分，其选自通过胺与x1连接的阳离子抗微生物肽；s1表示键或间隔体，其选自-(ch2)a-或-(ch2)b-(ch2-ch2-o)c-(ch2)d-基团，其中所述-ch2-基团的一个或两个可以任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代；a表示选自1至15的整数；b表示选自0至5的整数；c表示选自1至20的整数；d表示选自1至5的整数；s2表示间隔体，其选自-(ch2)e-或-(ch2)f-(ch2-ch2-o)g-(ch2)h-基团，其中所述-ch2-基团的一个或两个可以任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代；e表示选自1至15的整数；f表示选自1至10的整数；g表示选自1至15的整数；h表示选自1至5的整数；x1表示键或-c(o)-；y1和y2独立地表示键、-o-、-s-、-nh-、-c(o)-、-nhc(o)-或-c(o)nh-基团；f表示能够与人抗-α-半乳糖基抗体结合的碳水化合物分子；m表示选自1至5的整数；并且cy表示苯基、联苯基或三联苯基，以便当cy表示联苯基或三联苯基时，所述-y1-s1-x1-l基团可以存在于任何所述苯基环上，并且所述一个或多个[f-s2-y2]m-基团可以存在于任何所述苯基环上。本发明包括阳离子肽(其特异性结合细菌)与能够与通过连接体连接的人抗-α-半乳糖基抗体(即α-gal三糖)结合的碳水化合物分子的一个或多个单元的缀合物。阳离子肽的实例是多粘菌素b(或多粘菌素九肽、粘菌素或其衍生物)。该家族阳离子肽与细菌细胞表面上的脂质a结合，当与α-gal连接体缀合时，将呈现α-gal，导致抗gal抗体募集和细胞杀伤。耐药性率可能很低，因为脂质a在革兰氏阴性细菌的存活中很重要。事实上，即使是多粘菌素耐药性菌株也保留了阳离子肽的结合位点，因此保留了肽-α-gal缀合物。因此，本发明可以保持甚至对这些菌株的功效。显然，通过新机制发挥作用并且不受抗生素耐药性机制影响的新型创新疗法特别具有吸引力。本发明提供的方案，即阳离子肽的广谱细菌结合能力与将天然存在的抗gal抗体特异性地募集到细菌表面的独特能力的组合，并且重新引导这些抗体以促进补体活化、吞噬和杀伤是非常有吸引力的。本发明具有为具有广谱活性的细菌感染提供新疗法的潜力。与抗生素耐药性机制无关的功效具有对多药耐药菌株有效的潜力。本发明可以作为单一活性剂应用以及与标准护理治疗一起应用来减少治疗的剂量和持续时间。在一个实施方案中，s1表示：键或间隔体，其选自：-(ch2)a-，其中所述-ch2-的基团的一个至五个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)5-conh-(ch2)5、-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-、-(ch2)2-、-ch2-conh-(ch2)2-、-ch2-nhco-(ch2)4-conh-(ch2)2-或-(ch2)6-)；或-(ch2)b-(ch2-ch2-o)c-(ch2)d-，其中所述-ch2-的基团的一个至五个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2ch2o)8-(ch2)2-、-(ch2ch2o)8-(ch2)2-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-或-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2ch2o)8-(ch2)2-)。在进一步的实施方案中，s1表示键或间隔体，其选自-(ch2)a-，其中所述-ch2-基团的一个或两个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)5-conh-(ch2)5、-(ch2)2-、-ch2-conh-(ch2)2-、-ch2-nhco-(ch2)4-conh-(ch2)2-或-(ch2)6-)，或-(ch2)b-(ch2-ch2-o)c-(ch2)d-，其中所述-ch2-基团的一个或两个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2ch2o)8-(ch2)2-)。在进一步的实施方案中，s1表示键或间隔体，其选自-(ch2)a-，其中所述-ch2-基团的一个或两个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)5-conh-(ch2)5)，或-(ch2)b-(ch2-ch2-o)c-(ch2)d-，其中所述-ch2-基团的一个或两个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2ch2o)8-(ch2)2-)。在进一步的实施方案中，s1表示：键或间隔体，其选自：-(ch2)a-，其中所述-ch2-的基团的一个或五个任选被-c(o)nh-基团取代(例如-(ch2)5-conh-(ch2)5或-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-)；或-(ch2)b-(ch2-ch2-o)c-(ch2)d-，其中所述-ch2-基团的两个任选被-c(o)nh-基团取代(例如-(ch2ch2o)8-(ch2)2-、-(ch2ch2o)8-(ch2)2-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-或-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2ch2o)8-(ch2)2-)。在一个实施方案中，s1表示键。在可选择的实施方案中，s1表示-(ch2)a-，其中所述-ch2-的基团的一个或五个任选被-c(o)nh-基团取代(例如-(ch2)5-conh-(ch2)5或-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-)。在可选择的实施方案中，s1表示-(ch2)b-(ch2-ch2-o)c-(ch2)d-，其中所述-ch2-的基团的两个任选被-c(o)nh-基团取代(例如-(ch2ch2o)8-(ch2)2-、-(ch2ch2o)8-(ch2)2-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-或-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2)5-conh-(ch2ch2o)8-(ch2)2-)。在进一步的实施方案中，s1表示间隔体，其选自：-(ch2)a-，其中所述-ch2-的基团的一个被-c(o)nh-基团取代(例如-(ch2)5-conh-(ch2)5)；或-(ch2)b-(ch2-ch2-o)c-(ch2)d-(例如-(ch2ch2o)8-(ch2)2-)。在进一步的实施方案中，s1表示间隔体，其选自：-(ch2)a-，其中所述-ch2-基团的一个被-c(o)nh-基团取代(例如-(ch2)5-conh-(ch2)5)。应该理解，选择a、b、c、d、e、f、g和h以在基团f和l之间保持适当的连接体长度。f和l之间适当的连接体长度的实例范围为约至约或更长，约至约约至约约至约约至约约至约约至约约至约因此，在一个实施方案中，a、b、c、d、e、f、g和h表示不超过30，例如5至30，例如7至29的总整数。在进一步的实施方案中，a表示选自1至35的整数。在进一步的实施方案中，a表示选自1至10的整数。在进一步的实施方案中，a表示选自2至13的整数。在进一步的实施方案中，a表示选自2、4、6、9或11的整数。在进一步的实施方案中，a表示选自10至35的整数。在进一步的实施方案中，a表示选自11或35的整数。在进一步的实施方案中，a表示选自11的整数。在一个实施方案中，b表示选自0至24的整数。在进一步的实施方案中，b表示选自0至3的整数。在进一步的实施方案中，b表示选自0、2或3的整数。在进一步的实施方案中，b表示选自0或24的整数。在进一步的实施方案中，b表示选自0的整数。在一个实施方案中，c表示选自1至15的整数。在进一步的实施方案中，c表示选自1至12的整数。在进一步的实施方案中，c表示选自1至10的整数。在进一步的实施方案中，c表示选自8的整数。在一个实施方案中，d表示选自1至3的整数。在进一步的实施方案中，d表示选自1或2的整数。在进一步的实施方案中，d表示选自2的整数。在一个实施方案中，y1表示-c(o)nh-或-c(o)-。在进一步的实施方案中，y1表示-c(o)nh-。在一个实施方案中，s2表示间隔体，其选自：-(ch2)e-，其中所述-ch2-基团的一个至三个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)3-nhco-ch2-、-(ch2)3-nhco-(ch2)5-nhco-(ch2)5-nhco-ch2-、-(ch2)3-nhco-、-(ch2)3-、-(ch2)3-nhco-(ch2)4-conh-ch2-或-(ch2)3-nh-ch2-)；或-(ch2)f-(ch2-ch2-o)g-(ch2)h-，其中所述-ch2-基团的一个至三个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)3-nhco-(ch2ch2o)4-(ch2)2-nhco-ch2-、-(ch2)3-nhco-(ch2)2-(ch2ch2o)4-nhco-ch2-或-(ch2)4-nhco-(ch2)2-(ch2ch2o)4-nhco-ch2-)。在进一步的实施方案中，s2表示间隔体，其选自：-(ch2)e-，其中所述-ch2-的基团的一个或两个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)3-nhco-ch2-、-(ch2)3-nhco-、-(ch2)3-、-(ch2)3-nhco-(ch2)4-conh-ch2-或-(ch2)3-nh-ch2-)；或-(ch2)f-(ch2-ch2-o)g-(ch2)h-，其中所述-ch2-的基团的一个或两个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)3-nhco-(ch2)2-(ch2ch2o)4-nhco-ch2-或-(ch2)4-nhco-(ch2)2-(ch2ch2o)4-nhco-ch2-)。在进一步的实施方案中，s2表示间隔体，其选自-(ch2)e-，其中所述-ch2-基团的一个或两个任选被-c(o)nh-或-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)3-nhco-ch2-)。在进一步的实施方案中，s2表示间隔体，其选自：-(ch2)e-，其中所述-ch2-基团的一个或三个任选被-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)3-nhco-ch2-或-(ch2)3-nhco-(ch2)5-nhco-(ch2)5-nhco-ch2-)；或-(ch2)f-(ch2-ch2-o)g-(ch2)h-，其中所述-ch2-基团的两个任选被-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)3-nhco-(ch2ch2o)4-(ch2)2-nhco-ch2-)。在一个实施方案中，s2表示表示间隔体，其选自-(ch2)e-，其中所述-ch2-基团的一个或三个任选被-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)3-nhco-ch2-或-(ch2)3-nhco-(ch2)5-nhco-(ch2)5-nhco-ch2-)。在可选择的实施方案中，s2表示间隔体，其选自-(ch2)f-(ch2-ch2-o)g-(ch2)h-，其中所述-ch2-基团的两个任选被-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)3-nhco-(ch2ch2o)4-(ch2)2-nhco-ch2-)。在一个实施方案中，s2表示间隔体，其选自-(ch2)e-，其中所述-ch2-基团的三个任选被-nhc(o)-基团取代(例如-(ch2)3-nhco-(ch2)5-nhco-(ch2)5-nhco-ch2-)。在一个实施方案中，e表示选自1至17的整数。在进一步的实施方案中，e表示选自1至10的整数。在进一步的实施方案中，e表示选自4至10的整数。在进一步的实施方案中，e表示选自4、5或10的整数。在进一步的实施方案中，e表示选自5或17的整数。在进一步的实施方案中，e表示选自5的整数。在进一步的实施方案中，e表示选自17的整数。在一个实施方案中，f表示选自1至8的整数。在进一步的实施方案中，f表示选自2至6的整数。在进一步的实施方案中，f表示选自6的整数。在进一步的实施方案中，f表示选自4的整数。在一个实施方案中，g表示选自1至5的整数。在进一步的实施方案中，g表示选自1至4的整数。在进一步的实施方案中，g表示选自4的整数。在一个实施方案中，h表示选自1至4的整数。在进一步的实施方案中，h表示选自1至3的整数。在进一步的实施方案中，h表示选自1或2的整数。在进一步的实施方案中，h表示选自2的整数。在进一步的实施方案中，h表示选自4的整数。在一个实施方案中，x1表示-c(o)-。在一个实施方案中，y2表示-o-。在一个实施方案中，m表示选自1至4的整数。在进一步的实施方案中，m表示选自1至3的整数。在进一步的实施方案中，m表示选自1、2或3的整数。在进一步的实施方案中，m表示选自1或3的整数。在进一步的实施方案中，m表示选自1或2的整数。在进一步的实施方案中，m表示选自1的整数。在一个实施方案中，cy表示苯基或联苯基。在进一步的实施方案中，cy表示联苯基。本文中提及的术语“能够与人抗-α-半乳糖基抗体结合的碳水化合物分子”包括能够与所述人的免疫应答组分(即抗α-半乳糖基抗体)结合并且从而引发人免疫应答的糖(即碳水化合物)部分。此类碳水化合物分子的实例包括α-半乳糖基化合物及其修饰的衍生物。适当的碳水化合物分子的其它实例包括us2012/0003251中列出的α-gal表位，其适合用于选择性靶向和杀死肿瘤细胞，该表位引入本文作为参考。在一个实施方案中，f选自半乳糖基-α-1,3-半乳糖基-β-1,4-n-乙酰基葡糖胺、α1-3半乳二糖、α1-3-β1-4-半乳三糖或galili五糖(galilipentasaccharide)。在一个特别的实施方案中，f具有如下式之一中所示的结构：其中s2是指与s2基团的连接点。在一个特别的实施方案中，f具有如下式中所示的结构：其中s2是指与s2基团的连接点。本文中提及的术语“结合部分”是指能够与其它组件结合的任何适当的部分。本发明要求结合部分是通过胺与x1连接的阳离子抗微生物肽。在一个实施方案中，l表示脂肽。在进一步的实施方案中，脂肽包括多粘菌素或其衍生物。适合的多粘菌素及其衍生物的实例描述于velkov等人(2016)futuremedchem8(10),1017-1025，多粘菌素及其衍生物在此引入本文作为参考。在一个实施方案中，多粘菌素或其衍生物选自多粘菌素b、多粘菌素b2、多粘菌素九肽、粘菌素a、粘菌素b、cb-182,204(cubistpharmaceuticals)、5a(pfizer)、5x(pfizer)、ca14(cantabanti-infectives)、ca824(cantabanti-infectives)、nab739(northernantibiotics)、nab741(northernantibiotics)、nab7061(northernantibiotics)、38(universityofqueensland)、faddi-002(monashuniversity)、faddi-100(monashuniversity)，或其衍生物。在进一步的实施方案中，多粘菌素是多粘菌素b或具有以下结构的衍生物：在进一步的实施方案中，多粘菌素b衍生物包括以下结构(其中显示了与x1的连接点)：h2n-[l-辛基gly]-dab-thr-dab-dab*-dab-[d-phe]-leu-dab-dab-thr*壬酰胺-dab(nh2)-thr-dab-dab*-dab-[d-phe]-leu-dab-dab-thr*h2n-dab-thr-dab-dab*-dab-[d-phe]-leu-dab-dab-thr*h2n-thr-dab-dab*-dab-[d-phe]-leu-dab-dab-thr*h2n-[l-辛基gly]-dab-thr-dab(nh2)-dab*-dab-[d-phe]-leu-dab-dab-thr*壬酰胺-dab-thr-dab(nh2)-dab*-dab-[d-phe]-leu-dab-dab-thr*h2n-thr-[d-ser]-dab*-dab-[d-phe]-leu-dab-dab-thr*应当理解，本发明的阳离子抗微生物肽将配置成与特异性病原体或感染物结合。在一个实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其包括实施例1-25的化合物或其可药用盐。在进一步的实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其包括实施例1-14的化合物或其可药用盐。在进一步的实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其包括实施例1-10的化合物或其可药用盐。在进一步的实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其包括实施例4、6、9、17或22的化合物或其可药用盐。在进一步的实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其包括实施例17的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其包括实施例1-25的化合物，或其可药用盐。在进一步的实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其是实施例1-14的游离碱或三氟乙酸盐。在进一步的实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其是实施例1-10的游离碱或三氟乙酸盐。在进一步的实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其是实施例4、6、9、17或22的游离碱或三氟乙酸盐。在进一步的实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其是实施例17的游离碱或三氟乙酸盐。对式(i)化合物及其亚组的提及还包括其离子形式、盐、溶剂化物、异构体(包括几何和立体化学异构体)、互变异构体、n-氧化物、酯、同位素和保护形式，例如，如下所述；优选其盐或互变异构体或异构体或n-氧化物或溶剂化物；并且更优选其盐或互变异构体或n-氧化物或溶剂化物，甚至更优选其盐或互变异构体或溶剂化物。在下文中，本发明任何方面中所定义的化合物及其离子形式、盐、溶剂化物、异构体(包括几何和立体化学异构体)、互变异构体、n-氧化物、酯、同位素和保护形式(化学过程中的中间体化合物除外)均被称为“本发明化合物”。式(i)化合物可以以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况下为有机和无机碱的盐，例如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有此类盐均在本发明的范围内，对式(i)化合物的提及包括化合物的盐形式。本发明的盐可以通过常规化学方法由含有碱性部分的母体化合物合成，所述方法例如描述于pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse,p.heinrichstahl(编辑),camilleg.wermuth(编辑),isbn:3-90639-026-8,精装,388页,2002年8月。通常，此类盐可以通过将这些化合物的碱形式与适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；通常应用非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐(单盐或二盐)可以用多种酸形成，包括无机和有机酸。酸加成盐的实例包括与选自下列的酸形成的单盐或二盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如l-抗坏血酸)、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1s)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、葡糖醛酸(例如d-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如l-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-l-苹果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。一组特别的盐包括由下列酸形成的盐：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸酯)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。一种特别的盐是盐酸盐。另一种特别的盐是硫酸氢盐，也称为半硫酸盐。当式(i)化合物含有胺官能团时，这些可以形成季铵盐，例如根据技术人员公知的方法通过与烷基化剂反应形成。此类季铵化合物在式(i)的范围内。取决于形成盐的酸的pka，本发明化合物可以以单盐或二盐存在。本发明化合物的盐形式通常为可药用盐，并且可药用盐的实例描述于berge等人,1977,“phamistryacceptablesalts”,j.pharm.sci.,第66卷,第1-19页。然而，非可药用盐也可以制备为中间体形式，然后可以将其转化为可药用盐。可用于例如本发明化合物的纯化或分离的此类非可药用盐形式也构成本发明的一部分。有机化学领域的技术人员应当理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，它们在该溶剂中反应或从其中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。本发明化合物的可药用溶剂化物也包括在本发明的范围内。含有胺官能团的式(i)化合物也可以形成n-氧化物。本文提及的含有胺官能团的式(i)化合物还包括n-氧化物。当化合物含有数个胺官能团时，一个或多于一个氮原子可以被氧化形成n-氧化物。n-氧化物的特别的实例为叔胺或含氮杂环的氮原子的n-氧化物。可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成n-氧化物，参见例如advancedorganicchemistry,jerrymarch,第4版，wileyinterscience，pages。更特别地，n-氧化物可以通过l.w.deady(syn.comm.1977,7,509-514)的方法制备，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mcpba)反应，例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中反应。本领域技术人员应当理解，可以在最后的脱保护阶段之前制备的式(i)化合物的某些保护的衍生物可能本身不具有药理学活性，但是在某些情况下可以通过口服或非肠道施用，然后在体内代谢形成具有药理活性的本发明化合物。因此，此类衍生物可以被描述为“前药”。本发明化合物的所有此类前药都包括在本发明的范围内。适用于本发明化合物的前药官能性的实例描述于drugsoftoday,第19卷,第9期,1983,第499-538页以及topicsinchemistry,第31章,第306-316页和“designofprodrugs”,h.bundgaard,elsevier,1985,第1章(其公开内容引入本文作为参考)。本领域技术人员还应当进一步理解，当本发明化合物中存在此类官能团时，本领域技术人员已知为“前体部分”的某些部分(例如如h.bundgaard在“designofprodrugs”中所述(其中公开内容引入本文作为参考))可以置于适当官能团上。本发明化合物和多种盐的范围内还包括其多晶型物。式(i)化合物可以以许多不同的几何异构和互变异构形式存在，并且提及的式(i)化合物包括所有这些形式。为免生歧义，当化合物可以以多种几何异构或互变异构形式之一存在并且只有一种被具体描述或示出时，也包含式(i)的所有其它形式。本发明包括本发明即式(i)化合物的所有可药用的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于通常在自然界发现的原子质量或质量数的原子所代替。适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列元素的同位素：氢，例如2h(d)和3h(t)；碳，例如11c、13c和14c；氟，例如18f；氮，例如13n和15n；氧，例如15o、17o和18o。式(i)的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。式(i)化合物还可以具有有价值的诊断性质，因为它们可以用于检测或鉴定标记化合物与其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。检测或鉴定方法可以使用被标记物标记的化合物，所述标记物例如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质(例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母发光蛋白和荧光素酶)等。鉴于其容易掺入和具有现成的检测手段，放射性同位素氚即3h(t)和碳-14即14c对此目的特别有用。用较重的同位素例如氘(即2h(d))取代可以提供由更好的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素例如11c、18f、15o和13n的取代可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以检查靶点占用情况。同位素标记的式(i)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者根据与所附实施例和制备方法中所述类似的方法使用适当的同位素标记试剂代替以前使用的未标记试剂制备。式(i)化合物的制备方法在该部分内容中，如在本申请的所有其它部分中，除非上下文另有说明，提及式(i)时还包括如本文所定义的所有其它亚组及其实例。本文所述的本发明化合物可以根据下面方案中所示的逐步合成顺序制备。合成涉及多种中心构建体(cy)的制备，其能够选择f的化合价并且在分子内选择l的肽。式(i)化合物可以根据本领域技术人员公知的合成方法制备。例如，本领域技术人员应当理解，保护基团的化学步骤和选择可以以任何顺序操作以使得合成成功。本发明的另一方面提供了如上文中所定义的式(i)化合物的制备方法，其包括：(a)制备式(i)化合物，其中y1表示-conh-(即式(ia)化合物)，通过将式(ii)化合物与式(iii)化合物反应，然后是适合的脱保护步骤：其中s2、y2、m、cy、s1、x1、l和f如上文所定义，并且pg是适合的肽保护基，例如dde；或(b)制备式(i)化合物，其中y1表示-conh-，并且x1表示-c(o)-(即式(ib)化合物)，通过将式(iv)化合物与式(v)化合物反应，然后是适合的脱保护步骤：其中s2、y2、m、cy、s1、l和f如上文所定义，并且pg是适合的肽保护基，例如dde；或(c)制备式(i)化合物，通过将式(vi)化合物与式(vii)化合物反应，然后是适合的脱保护步骤：其中s2、y2、m、cy、s1、x1、l和f如上文所定义，并且pg是适合的肽保护基，例如dde；或(d)制备式(i)化合物，通过将式(xii)化合物与式(xiii)化合物反应，然后是适合的脱保护步骤，其中y1表示conh基团：其中s2、y2、m、cy、x1、l和f如上文所定义，s1a和s1b一起形成s1基团，并且pg是适合的肽保护基，例如dde；或(e)式(i)化合物或其保护的衍生物与另外的式(i)化合物或其保护的衍生物相互转化。方法(a)至(d)中的步骤(i)通常包括酰胺键形成反应，其通常包括在有机碱的存在下在有机溶剂中用含磷酸盐的试剂、基于三嗪的试剂或含有碳二亚胺的试剂活化羧酸。优选的条件包括hatu((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐)和二异丙基乙基胺，在dmf中。方法(a)-(d)中的步骤(ii)通常包括任何适合的脱保护反应，其条件取决于保护基的性质。当保护基包含dde时，这种脱保护通常包括使用在dmf中的肼。当保护基包含cbz或苄基时，这种脱保护通常包括在适合的催化剂例如钯炭上进行氢化。当保护基包含叔丁氧基羰基或叔丁基时，这种脱保护将是酸介导的并且通常包含在dcm中的tfa。过程(e)通常包括本领域技术人员已知的相互转化方法。例如，在式(i)化合物中，第一个取代基可以根据本领域技术人员已知的方法转化成第二个备选取代基。本领域技术人员已知用于将前体化合物转化为式(i)化合物的多种众所周知的官能团相互转化，描述于jerrymarch的advancedorganicchemistry,第4版,johnwiley&sons,1992。例如采用有机锡试剂(stille反应)、格氏试剂的可能的金属催化的官能化反应和与氮亲核试剂的反应描述于’palladiumreagentsandcatalysts’[jirotsuji,wiley,isbn0-470-85032-9]和handbookoforganopalladiumchemistryfororganicsynthesis[第1卷，由ei-ichinegishi编辑，wiley，isbn0-471-31506-0]如果适当的话，可以在先前方法(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中描述的反应之前或之后进行一种或多种本领域技术人员已知的反应，并且它们以适当的顺序进行以实现对上文所定义的s2、y2、m、cy、s1、x1、y1、l和f进行必要的取代以得到其它式(i)化合物。可以在文献中发现其条件的此类反应的非限制性实例包括：反应官能团的保护反应，反应官能团的脱保护反应，卤化反应，脱卤化反应，去烷基化反应，胺、苯胺、醇和酚的烷基化和芳基化反应，羟基上的mitsunobu反应，适当基团上的环加成反应，硝基、酯、氰基、醛的还原反应，过渡金属催化的偶联反应，酰化反应，磺酰基的磺酰化反应/引入反应，酯基的皂化反应/水解反应，酯基的酰氨化反应(amidification)或酯基转移反应，羧基的酯化反应或酰氨化反应，卤素交换反应，用胺、硫醇或醇的亲核取代反应，还原胺化反应，羰基和羟胺基团上的肟形成反应，s-氧化反应，n-氧化反应，成盐反应。可以根据方案1中描述的方法，由根据如上所述的方法步骤(i)和(ii)的式(viii)和(vi)化合物制备式(ii)化合物。方案1其中m、cy、y2、s2和f如上文所定义的并且pg1是包含苄基的保护基。另外，式(v)化合物可以由根据如上所述的方法步骤(i)和(ii)的式(ii)化合物制备，使用适当选择的包含适合的保护基例如苄基的连接体(s1)，这可以是商购可获得的，或者如本领域技术人员在文献中描述的那样制备的。可以根据方案2中描述的方法，由根据上文所述的方法步骤(i)和(ii)的式(iii)和(ix)化合物制备式(vii)化合物。方案2其中m、cy、y2、s1、s2、x1和f如上文所定义的，y1是-conh-，pg2是包含叔丁基的保护基，并且pg是适合的肽保护基，例如dde。式(viii)化合物可以根据方案3中描述的方法，由根据方法步骤(iii)和(ii)的式(x)和(xi)化合物制备，分别进行烷基化反应，然后如本文所述的脱保护反应。方案3其中m和cy如本文所定义，pg2是包含叔丁基的保护基，pg1是包含苄基的保护基，并且hal是卤化物，例如cl、br或i。步骤(iii)通常包括在室温在极性有机溶剂中在无机碱中与式(xi)化合物的烷基化条件。优选的条件包括dmf中的碳酸钾。类似地，式(ix)化合物也可以根据方案3制备，其中可以使用替代的脱保护条件。在烷基化步骤之后，其中pg1是苄基，pg1可以优先在如前文所述的氢化条件下脱保护。当cy是联苯基时，可以通过应用suzuki反应制备式(x)化合物以构建联苯单元。优选的条件包括四三苯基膦钯(0)与碳酸钠在100℃在二烷和水中。当使用适合的所需保护基例如tbs时，这种保护基可以应用氟化物介导的脱保护来脱保护。优选的条件包括tbaf在室温在thf中。其中s1包含s1a或s1b的式(xii)和(xiii)化合物可以根据方案1，根据本文所述的方法制备或根据文献制备。式(iii)、(iv)、(vi)和(xi)化合物是商购可获得的，根据本文所述方法制备的或根据文献制备的。药用组合物虽然式(i)化合物可以单独施用，但是优选将其作为药物组合物(例如制剂)存在。因此，根据进一步的方面，本发明提供了药物组合物和制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含(例如混合)至少一种其中l代表阳离子抗微生物肽的本发明化合物以及一种或多种可药用赋形剂和任选的其它治疗剂或预防剂，如本文所述。可药用赋形剂可以选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、辅助剂、稀释剂、填充剂或膨胀剂、成粒剂、包衣剂、释放控制剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、助悬剂、增稠剂、矫味剂、甜味剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何其它赋形剂。下面更详细地阐述了用于多种类型的药物组合物的赋形剂的实例。本文使用的术语“可药用的”指在合理医学判断范围内适合用于与个体(例如人)的组织接触的化合物、材料、组合物和/或剂型，其不会产生过度的毒性(即一般认为安全(gras))、刺激性、过敏响应或其它问题或并发症，具有合理的效益/风险比。每种载体、赋形剂等在与该制剂的其它成分相容的意义上也必须是“可接受的”。含有本发明化合物的药物组合物可以根据已知技术配制，参见例如remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingcompany,easton,pa,usa。药物组合物可以是适用于非肠道、鼻内、支气管内、舌下、眼、耳、直肠、阴道内或透皮给药的任何形式。当组合物预计用于非肠道施用时，它们可以配制用于静脉内、肌内、腹膜内、皮下施用，或者通过注射、输注或其它递送方式直接递送到靶器官或组织中。所述递送可以通过快速注射、短期输注或长期输注进行，并且可以通过被动递送或通过使用适当的输注泵或注射器驱动来进行。适用于非肠道施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、表面活性剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的可凝胶化聚合物、冻干保护剂以及尤其是用于使活性成分稳定为可溶形式并且使制剂与预期接受者的血液等渗的试剂的组合。用于非肠道施用的药物制剂还可以采用水性和非水性无菌混悬液的形式，其可以包括助悬剂和增稠剂(r.g.strickly，solubilizingexcipientsinoralandinjectableformulations，pharmaceuticalresearch，第21卷(2)2004，第201-230页)。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿、小瓶和预填充注射器，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在即将使用前仅需要添加无菌液体载体，例如注射用水。药物制剂可以通过将本发明化合物冻干进行制备。冻干是指将组合物冷冻干燥的过程。因此，冷冻干燥和冻干在本文中作为同义词使用。即时注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。用于非肠道注射的本发明的药物组合物还可以包含可药用无菌水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳液以及用于在即将使用前重新配制成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适当的混合物、植物油(例如葵花油、红花油、玉米油或橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用增稠剂或包衣材料例如卵磷脂，通过保持需要的粒度(在分散体的情况下)，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。本发明的组合物还可以含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保避免微生物的作用。也可能需要包含调节张力的试剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可以通过包含能够延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。在本发明的一个优选实施方案中，药物组合物为适合用于静脉内施用的形式。例如通过注射或输注。对于静脉内或皮下施用，溶液可以原样给药，或者可以在施用前注入输注袋(含有可药用赋形剂，例如0.9％盐水或5％右旋糖)中。在另一个优选的实施方案中，药物组合物为适合于皮下(s.c.)施用的形式。本发明化合物可以与载体一起配制并且以纳米粒的形式施用，纳米粒的增加的表面积有助于它们的吸收。另外，纳米粒提供了直接渗透到细胞内的可能性。纳米粒药物递送系统描述于rambgupta和udayb.kompella编辑的“nanoparticletechnologyfordrugdelivery”，informahealthcare,isbn9781574448573,公开于2006年3月13日。用于药物递送的纳米粒也描述于j.control.release,2003,91(1-2),167-172和sinha等,mol.cancerther.august1,(2006)5,1909。通常，药物组合物包含约1％(w/w)至约95％(w/w)的活性成分和99％(w/w)至5％(w/w)的可药用赋形剂或赋形剂的组合。优选所述组合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分和80％(w/w)至10％的可药用赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式，例如安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、锭剂、片剂或胶囊剂的形式。可药用赋形剂可以根据制剂的所需物理形式来选择，可以例如选自稀释剂(例如固体稀释剂，例如填充剂或膨胀剂；和液体稀释剂，例如溶剂和共溶剂)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、释放控制剂(例如释放阻滞剂或释放延迟聚合物或蜡)、粘合剂、成粒剂、颜料、增塑剂、抗氧化剂、防腐剂、矫味剂、掩味剂、张力调节剂和包衣剂。本领域技术人员应当具有选择用于制剂中的成分的适当量的专业知识。例如，片剂和胶囊剂通常含有0-20％的崩解剂、0-5％的润滑剂、0-5％的助流剂和/或0-99％(w/w)的填充剂/或膨胀剂(取决于药物剂量)。它们也可以含有0-10％(w/w)的聚合物粘合剂、0-5％(w/w)的抗氧化剂、0-5％(w/w)的颜料。此外，缓释片剂还可以含有0-99％(w/w)控制释放(例如延迟释放)的聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊剂的薄膜包衣通常含有0-10％(w/w)的聚合物、0-3％(w/w)的颜料和/或0-2％(w/w)的增塑剂。非肠道或皮下制剂通常含有0-20％(w/w)缓冲剂、0-50％(w/w)共溶剂和/或0-99％(w/w)注射用水(wfi)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。肌内储库制剂也可以含有0-99％(w/w)的油。本发明化合物也可以配制成固体分散体。固体分散体是两种或更多种固体的均匀的极细分散相。众所周知固体溶液(分子分散体系)是一种固体分散体类型，用于制药技术(参见(chiou和riegelman,j.pharm.sci.,60,1281-1300(1971))，并且可用于增加溶出速度和提高水溶性差的药物的生物利用度。药物制剂可以以单一包装中包含整个疗程的“患者包装”提供给患者，通常为泡罩包装。患者包装比传统处方有优势，其中药剂师可以将患者的药物供给从大量供应中分离出来，因为患者随时可以查看包含在患者包装中的包装插页，而这通常在患者处方中并不存在。已经显示包装说明书的加入可以改善患者对医生指令的依从性。患者包装的一个实例包括预填充注射器。这种预填充注射器已经含有药物。用喷嘴帽密封与针头连接的预填充注射器的前端部分。在注射之前，将喷嘴帽从前端部分移除，并且将针头与其连接。然后通过将柱塞杆推向前端部分滑动垫圈，从而排出药物。用于鼻腔递送的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂和植入物(例如眼内植入物)。此类组合物可以根据已知的方法配制。用于直肠或阴道内施用的制剂的实例包括阴道栓剂和栓剂，其可以例如由含有活性化合物的适合成型的可塑或蜡材料形成。活性化合物的溶液也可以用于直肠施用。通过吸入施用的组合物可以采取可吸入粉末组合物或者液体或粉末喷雾剂的形式，并且可以采用粉末吸入器装置或气雾分配装置以标准形式施用。此类装置是众所周知的。对于通过吸入施用，粉末制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉末稀释剂例如乳糖。本发明化合物通常以单位剂量形式存在，因此通常含有足够的化合物以提供所需水平的生物活性。例如，制剂可以含有1纳克至2克的活性成分，例如，从1纳克到2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特别亚范围为0.1毫克至2克活性成分(更通常为10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克活性成分)。将活性化合物以足以达到所需治疗效果的量施用于需要的患者(例如人或动物患者)。治疗用途根据本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(i)化合物，其用于治疗。根据本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(i)化合物，其用于治疗由感染物介导和/或引起的疾病或障碍。根据本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(i)化合物在制备用于治疗由感染物介导和/或引起的疾病或障碍的药物中的用途。根据本发明的进一步的方面，提供了治疗由感染物介导和/或引起的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要的个体施用本文所定义的式(i)化合物。感染物的实例包括任何病原体，例如细菌、真菌、寄生虫或病毒。因此，在一个实施方案中，由感染物介导和/或引起的疾病或障碍为细菌感染。例如，细菌感染的实例包括以下细菌的感染：葡萄球菌属物种(staphylococcussp.)例如金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantstaphylococcusaureus)(mrsa))，梭状芽孢杆菌属物种(clostridiasp)(例如艰难梭菌(clostridiumdifficile)、破伤风梭菌(clostridiumtetani)和肉毒梭菌(clostridiumbotulinum))，肠杆菌属物种(enterobacterspecies)，结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)，志贺氏菌属物种(shigellasp.)例如志贺氏痢疾杆菌(shigelladysenteriae)，弯曲菌属物种(campylobactersp.)例如空肠弯曲菌(campylobacterjejuni)，肠球菌属物种(enterococcussp.)例如粪肠球菌(enterococcusfaecalis)，炭疽芽孢杆菌(bacillusanthraci)，鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)，百日咳博代氏杆菌(bordetellapertussis)，链球菌属物种(streptococcalspecies)，鼠伤寒沙门氏菌(salmonellathyphimurim)，肠道沙门氏菌(salmonellaenterica)，衣原体属物种(chlamydiaspecies)，梅毒螺旋体(treponemapallidum)，淋病奈瑟氏球菌(neisseriagonorrhoeae)，伯氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi)，霍乱弧菌(vibriocholerae)，白喉棒状杆菌(corynebacteriumdiphtheriae)，幽门螺杆菌(helicobacterpylori)，革兰氏阴性病原体(gram-negativepathogens)例如鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)，铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)，肺炎克雷伯菌(klebsiellapneumoniae)和大肠杆菌(escherichiacoli)(并且包括对一类或多类抗生素有耐药性的菌株，特别是多重耐药(mdr)菌株)。本发明化合物通常施用于需要此类施用的个体，例如人或动物患者，优选人。通常，本发明化合物以治疗或预防有用的量并且通常是无毒的量施用。然而，在某些情况下(例如在威胁生命的疾病的情况下)，施用本发明化合物的益处可能胜过毒性作用或副作用的缺点，在这种情况下以与一定程度的毒性相关的量施用本发明化合物可以认为是合理的。本发明化合物可以在持续的时间内(即长期施用)施用以保持有益的治疗效果，或者可以仅短时间施用(即急性施用)。或者，它们可以以连续方式或以能够提供间歇剂量的方式(例如脉冲方式)施用。本发明化合物的典型日剂量可以在每千克体重100皮克至100毫克的范围，更通常为每千克体重5纳克至25毫克，并且更通常为每千克体重10纳克至15毫克(例如10纳克/千克至10毫克/千克，并且更通常为1微克/千克至20毫克/千克，例如1微克至10毫克/千克)，但是可以在需要时施用更高或更低剂量。例如，本发明化合物可以每天或者每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天重复施用。或者，本发明化合物可以通过输注每天多次施用。本发明化合物可以以一定的剂量范围施用，例如1至1500mg，2至800mg或5至500mg，例如2至200mg或10至1000mg，剂量的特别实例包括10、20、50和80mg。本发明化合物可以每天施用一次或多于一次。本发明化合物可以连续施用(即，在治疗方案的持续时间内每天服用而不中断)。或者，本发明化合物可以间歇施用(即，在整个治疗方案持续时间内，连续施用一段时间，例如一周，然后停止一段时间，例如一周，然后连续服用另一段时间，例如一周等)。涉及间歇施用的治疗方案的实例包括其中施用周期为一周、休息一周的治疗方案；或二周施用，休息一周；或三周施用，休息一周；或两周施用，休息两周；或四周施用，休息两周；或一周施用，休息三周-进行一个或多个周期，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多个周期。在一个特别的给药方案中，给予患者本发明化合物的输液，每天一小时，至多十天，特别是一周至多五天，并且以期望的间隔重复治疗，例如二至四周，特别是每隔三周。更特别的是，患者可以每天一小时的时间输注本发明化合物5天，治疗每三周重复一次。在另一个特别的给药方案中，患者在30分钟至1小时输注，随后进行可变持续时间的维持输注，例如1至5小时，例如3小时。在进一步的特别给药方案中，给患者连续输注12小时至5天，并且特别是连续输注24小时至72小时。然而，最终施用的本发明化合物的量和所用组合物的类型应当与待治疗的疾病或生理状况的性质一致，并且这应当由医师决定。应该理解，本发明化合物可以作为单一活性剂使用或与其它治疗剂组合使用。例如，可以根据下文所述进行组合试验：choutc,talalayp.quantitativeanalysisofdose-effectrelationships:thecombinedeffectsofmultipledrugsorenzymeinhibitors.advenzymeregulat1984；22:27-55。当本发明化合物与1、2、3、4或更多种其它治疗剂(优选一种或两种，更优选一种)在组合治疗中施用时，可以同时或依次施用活性剂。在后一种情况下，两种或更多种活性剂可以在一段时间内以足以确保达到有利效果或协同效果的量和方式施用。当按顺序施用时，它们可以以密集的间隔施用(例如在5-10分钟的时间段)或以更长的间隔施用(例如，间隔1、2、3、4或更多小时，或者当需要时甚至更长的时间间隔)，精确的剂量方案应当与治疗剂的性质一致。这些剂量可以例如在每个疗程中一次、两次或更多次施用，其可以例如每7、14、21或28天重复施用。应该理解，优选的施用方法和顺序以及组合中每种组分的各自的给药量和方案应当取决于所施用的具体的其它药物和本发明化合物、其施用途径、待治疗的具体肿瘤和待治疗的具体宿主。本领域技术人员采用常规方法并且参考本文阐述的信息可以容易地确定最佳施用方法和顺序以及给药量和方案。本发明化合物与一种或多种其它治疗剂以组合形式给予时的重量比可以由本领域技术人员确定。所述比例和确切的施用剂量和频率取决于使用的具体的本发明化合物和其它治疗药物、待治疗的具体病症、待治疗病症的严重程度、年龄、体重、性别、饮食、施用时间和具体患者的一般身体状况、施用方式以及个体可能服用的其它药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，显而易见的是，取决于待治疗个体的响应和/或取决于处方本发明化合物的医师的评估，有效的每日量可以降低或增加。本发明化合物和另一种治疗药物的具体重量比可以为1/10至10/1，更特别为1/5至5/1，甚至更特别为1/3至3/1。实施例现在将通过参考下面实施例中描述的具体实施方案说明本发明，但不限于此。化合物的名称采用自动命名软件包(chemdraw)，或由化学品供应商命名。提供以下合成方法以说明所使用的方法；对于给定的制备或步骤，所用的前体可能不一定源于根据给出的描述中的步骤合成的单独的批次。分析方法其中实施例和制备引用分析数据，除非另有说明，否则使用以下分析方法：lcms系统：lcmsagilent1100(四元泵)；质谱仪：watersmicromasszq柱：xbridgec184.6×50mm，5μm溶剂：a＝水；b＝乙腈；c＝在水中的10mm甲酸铵；d＝在乙腈中的0.05％甲酸柱温：25℃，进样量：5μllcms方法a：4.5分钟酸性运行时间(分钟)a(％)b(％)c(％)d(％)流速(ml/分钟)0950052.03.5095052.04.5095052.04.6950052.0lcms方法b：4.5分钟缓冲运行时间(分钟)a(％)b(％)c(％)d(％)流速(ml/分钟)0059502.03.5095502.04.5095502.04.6059502.0nmr在oxfordinstrumentsas400上记录nmr详情。ms其中报道了ms数据，对于大分子量化合物，通常观察到质荷比(m/z)。缩略语其中使用了以下缩略语，应用以下含义：ahx为氨基己基；alloc为烯丙基氧基羰基；aq.为含水的；boc为叔-丁基氧基羰基；brs为宽单峰；cdcl3为氘代氯仿；ctc树脂为氯三苯甲基氯树脂；d为双峰；dab为2,4-二氨基丁酸；dcm为二氯甲烷；dde为(1,(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-乙基)；dipea为二异丙基乙基胺；dmf为二甲基甲酰胺；dmso为二甲亚砜；d6-dmso为氘代的dmso；es为电喷雾离子化技术；etoac为乙酸乙酯；fmoc为9-芴基甲氧基羰基；g为克；gly为甘氨酸；hatu为o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸盐；hbtu为o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸盐；hcl为盐酸；hobt为羟基苯并三唑；hplc为高效液相色谱；khco3为碳酸氢钾；l为升；lcms为液相色谱质谱；leu为亮氨酸；m为多重峰；mg为毫克；m为摩尔；mecn为乙腈；meoh为甲醇；mgso4为硫酸镁；mhz为兆赫兹；ml为毫升；mmol为毫摩尔；ms为质谱；nahco3为碳酸氢钠；naoh为氢氧化钠；nh3为氨；nmr为核磁共振；pd/c为钯炭；pd(pph3)4为四(三苯膦)钯(0)；pd(pph3)2cl2为双(三苯膦)二氯钯(ii)；phe为苯丙氨酸；phsih3为苯基硅烷；psi为每平方英寸磅；rt为保留时间；s为单峰；t为三重峰；tbtu为o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲四氟硼酸盐；tea为三乙胺；thr为苏氨酸；tis为三异丙基硅烷；tfa为三氟乙酸；μl为微升；并且v为体积。当述及α-gal时，应用下列中间体：3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)胺该中间体可以根据bovin等人(mendeleevcommunications(2002),(4),143-145)所述的方法制备。肽中间体的合成根据标准固相肽合成(spps)使用适当保护的氨基酸和ctc树脂构建pmb骨架。选择fmoc-dab(dde)-ctc树脂、fmoc-thr(otbu)-ctc树脂或fmoc-leu-ctc树脂作为适合的起始点，并且将骨架在合成中的适当位置环化。所有保护的氨基酸和连接体起始原料是商购可获得的或根据本文引用的参考文献制备的。应用spps，应用三种可选择的多粘菌素骨架策略：方法1：其中合成多粘菌素骨架，无连接体方法2：其中合成多粘菌素骨架，在溶液相中加入连接体，然后从树脂上裂解方法3：其中合成多粘菌素骨架，加入连接体作为额外的树脂上步骤保护的氨基酸选自：fmoc-leu-oh、fmoc-[d-phe]-oh、fmoc-dab(dde)-oh、fmoc-dab(alloc)-oh、fmoc-thr-(otbu)-oh、fmoc-[d-ser(otbu)]-oh和boc-dab(dde)-oh。连接体起始材料选自boc-peg8-oh、boc-ahx-ahx-oh(wo2008123844)、boc-[l-辛基gly]-oh、fmoc-[l-辛基gly]-oh或其组合。另外，某些肽骨架以壬酸封端。应用hplc分析肽骨架：agilent1260，lcms：agilent1200+6410ms。制备1h2n-dab(dde)-thr(oh)-dab(dde)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*方法1肽链在ctc树脂上延长，开始于fmoc-leu-oh[在于dcm(10.00ml)中的ctc树脂(1mmol，1g，1.0mmol/g)和fmoc-leu-oh(0.353g，1.0mmol，1.0当量)中加入dipea(4.0当量)，并且将反应混合2小时。加入meoh(1.0ml)并且将反应加帽并且混合30分钟]。将在dmf中的20％哌啶用于去封闭，并且对于除fmoc-dab(alloc)-oh之外的所有的残基，应用在dmf中的hbtu和dipea构建所需的氨基酸序列，fmoc-dab(alloc)-oh应用hatu和dipea在dmf中进行偶联，得到boc-dab(dde)-thr(otbu)-dab(dde)-dab(alloc)-dab(dde)-[d-phe]-leu-o-ctc-树脂。在此点，将树脂用在dcm中的pd(pph3)2cl2(0.1当量)和phsih3(10当量)处理，然后将树脂用dmf和meoh洗涤，以进行alloc脱保护。然后，将肽如上用所需的剩余的氨基酸进一步延长。将肽从树脂上裂解，用在dcm中的1％tfa达2分钟并且用在dcm中的dipea调节至ph＝7。然后加入tbtu(2当量)和hobt(2当量)并且将反应搅拌1小时以进行环化。将反应用5％hcl水溶液洗涤并且真空浓缩，得到boc-dab(dde)-thr(otbu)-dab(dde)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(otbu)*。将粗品肽用tfa/水(95％tfa，5％水，20ml)处理并且在室温搅拌2小时。将反应用冷的异丙基醚处理并且离心三次。将残留物真空干燥并且应用反相柱色谱纯化(hplc：流动相a：在h2o中的0.1％tfa，b：在mecn中的0.1％tfa；流速：1.0ml/分钟，t＝50℃；柱：ymc-packods-a150*4.6mm，5μm；仪器：agilent1200hplc(5-521)，然后冻干，得到标题化合物(80mg)。将中间体直接用于下面的步骤。制备2h2n-dab-thr(oh)-dab-dab*-dab-[d-phe]-leu-dab-dab-thr(oh)*按照制备1的dde保护基的完全脱保护(3％肼/meoh)，获得以下数据：rt＝14.23分钟，es+msm/z1063.4[m+1]和532.2[m+2]/2；理论质量：1062.6。制备3h2n-l-辛基gly-dab(dde)-thr(oh)-dab(dde)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*可以根据方法1制备标题化合物，应用fmoc-dab(dde)-ctc树脂或fmoc-leu-ctc树脂作为起始点，以及boc-[l-辛基gly]-oh。将中间体直接用于下面的步骤。制备4壬酰胺-dab(nh2)-thr(oh)-dab(dde)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*根据方法1制备标题化合物，应用fmoc-dab(dde)-ctc树脂或fmoc-leu-ctc树脂作为起始点，以及壬酸。将中间体直接用于下面的步骤。制备5壬酰胺-dab(dde)-thr(oh)-dab(peg8nh2)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*方法2肽链在ctc树脂上延长，用fmoc-thr(otbu)-oh开始[在于dcm(5.0ml)中的ctc树脂(0.5mmol，0.5g，1.0mmol/g)和fmoc-thr(otbu)-oh(200mg，0.5mmol，1.0当量)中加入dipea(4.0当量)并且将反应混合2小时。加入meoh(0.5ml)并且将反应加帽并且混合30分钟]。将在dmf中的20％哌啶用于去封闭，并且应用在dmf(2.0ml)中的hatu(2.85当量)和dipea(6.0当量)构建所需的氨基酸序列，得到壬酰胺-dab(dde)-thr(otbu)-dab(boc)-dab(alloc)-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-o-ctc-树脂。在此点，将树脂用在dcm中的pd(pph3)2cl2(0.1当量)和phsih3(10当量)处理，然后用dmf和meoh洗涤树脂，以进行alloc脱保护并且在氮气下干燥过夜。将肽如上用所需的剩余的氨基酸进一步延长。将肽从树脂上裂解，用1％tfa/dcm(2×5ml)达2分钟并且用在dcm中的dipea调节至ph＝7。加入tbtu(2当量)和hobt(2当量)，然后加入dipea(2当量)，并且将混合物搅拌1小时以进行环化。将反应用5％hcl水溶液洗涤并且真空浓缩，得到壬酰胺-dab(dde)-thr(oh)-dab(boc)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*。将粗品肽用95％tfa/2.5％h2o/2.5％tis(5ml)在室温处理并且搅拌30分钟。将反应用冷异丙基醚(50ml)沉淀并且离心(3分钟，3000rpm)。将粗品肽用异丙基醚(2×50ml)洗涤，离心，并且应用制备hplc纯化(流动相a：在h2o中的0.1％tfa，b：h2o)，然后冻干，得到无连接体的骨架。在肽的dcm溶液中加入boc-peg8-oh(1.2当量)和hbtu(1.2当量)，然后加入dipea(2当量)，并且将反应在室温搅拌30分钟。将反应用5％hcl(水溶液)洗涤两次，并且真空浓缩。将残留物用20％tfa/dcm处理20分钟并且真空浓缩。将残留物应用制备hplc纯化(流动相a：在h2o中的0.1％tfa，b：h2o)并且冻干，得到标题化合物。es+msm/z1142.6[m+2]/2和762.1[m+3]/3；理论质量：2283.8制备6h2n-peg8-[l-辛基gly]-dab(dde)-thr(oh)-dab(dde)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*方法3肽链在ctc树脂上延长，用fmoc-dab(dde)-oh开始[在于dcm(30ml)中的ctc树脂(2mmol，2g，1.0mmol/g)和fmoc-dab(dde)-oh(1.08g，2mmol，1.0当量)中加入dipea(4.0当量)并且将反应混合2小时。加入meoh(2ml)并且将反应加帽并且混合30分钟]。将在dmf中的20％哌啶用于去封闭，并且应用在dmf(10ml)中的hatu(2.85当量)和dipea(6.0当量)构建所需的氨基酸序列，得到boc(peg8)-[l-辛基gly]-dab(dde)-thr(otbu)-dab(dde)-dab(alloc)-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-o-ctc-树脂。在此点，将树脂用在dcm中的pd(pph3)2cl2(0.1当量)和phsih3(10当量)处理，然后用dmf和meoh洗涤树脂，以进行alloc脱保护并且在氮气下干燥过夜。将肽如上用所需的剩余的氨基酸进一步延长。将肽用1％tfa/dcm(2×20ml)处理2分钟并且用dipea调节至ph＝7并且用dcm稀释。加入tbtu(2当量)和hobt(2当量)，然后加入dipea(2当量)，并且将混合物搅拌1小时以进行环化。将反应用5％hcl水溶液洗涤并且真空浓缩，得到boc(peg8)-[l-辛基gly]-dab(dde)-thr(oh)-dab(dde)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*。将粗品肽用95％tfa/2.5％h2o/2.5％tis(5ml)在室温处理并且搅拌30分钟。将反应用冷异丙基醚(300ml)沉淀并且离心(3分钟，3000rpm)。将粗品肽用异丙基醚(2×100ml)洗涤，离心，并且应用制备hplc纯化(流动相a：在h2o中的0.1％tfa，b：h2o)，然后冻干，得到标题化合物。rt＝10.6-11.9分钟，es+msm/z1239.2[m+2]/2和826.4[m+3]/3；理论质量：2477.0制备7壬酰胺-dab(ahx-ahx-nh2)-thr(oh)-dab(dde)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*可以根据方法2制备标题化合物，应用fmoc-dab(dde)-ctc树脂作为起始点，以及壬酸和boc-ahx-ahx-oh。rt＝8.2-9.3分钟，es+msm/z1043.7[m+2]/2和696.3[m+3]/3；理论质量：2086.6制备8h2n-ahx-ahx-[l-辛基gly]-dab(dde)-thr(oh)-dab(dde)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*可以根据方法3制备标题化合物，应用fmoc-dab(dde)-ctc树脂作为起始点，以及boc-ahx-ahx-oh和fmoc-[l-辛基gly]-oh。rt＝11.9-12.9分钟，es+msm/z1140.2[m+2]/2和760.7[m+3]/3；理论质量：2279.9制备9fmoc-[l-辛基gly]-dab(dde)-thr(oh)-dab(peg8nh2)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*可以根据方法2制备标题化合物，应用fmoc-thr(otbu)-ctc树脂作为起始点，以及boc-peg8-oh和fmoc-[l-辛基gly]-oh。将中间体直接用于下面的步骤。制备10h2n-peg8-ahx-ahx-thr(oh)-[d-ser(oh)]-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*可以根据方法2制备标题化合物，应用fmoc-dab(dde)-ctc树脂作为起始点，以及boc-peg8-oh和boc-ahx-ahx-oh。将中间体直接用于下面的步骤。制备11h2n-peg8-ahx-ahx-thr(oh)-dab(dde)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*可以根据方法2制备标题化合物，应用fmoc-dab(dde)-ctc树脂作为起始点，以及boc-peg8-oh和boc-ahx-ahx-oh。将中间体直接用于下面的步骤。制备12h2n-ahx-ahx-thr(oh)-[d-ser(oh)]-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*可以根据方法3制备标题化合物，应用fmoc-dab(dde)-ctc树脂作为起始点，以及boc-ahx-ahx-oh。将中间体直接用于下面的步骤。制备13h2n-ahx-ahx-thr(oh)-dab(dde)-dab*-dab(dde)-[d-phe]-leu-dab(dde)-dab(dde)-thr(oh)*可以根据方法3制备标题化合物，应用fmoc-dab(dde)-ctc树脂作为起始点，以及boc-ahx-ahx-oh。将中间体直接用于下面的步骤。合成α-gal中间体制备146-(6-(4’-(2-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基甲酰氨基)己酰氨基)己酸在制备15(30mg，0.035mmol)和6-(6-氨基己酰氨基)己酸苄基酯(jacs136(52)18034-18043(2014)，14.1mg，0.042mmol)的dmf(600μl)溶液中加入三乙胺(17μl，0.123mmol)，然后加入hatu(16mg，0.042mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应真空浓缩，溶于dmso并且应用反相柱色谱纯化，用7-60％mecn/水，含0.1％氨洗脱，得到所需的苄基保护的中间体(19.8mg，48％)。lcms(方法b)rt＝2.45分钟；es+msm/z1173.9[m+h]+将分离的中间体溶于meoh/水(1:1v/v，10ml)并且加入pd/c(10％，10mg)。将反应置于氢气气氛(50psi)下并且在室温搅拌3小时。通过注射器滤器过滤除去催化剂并且减压除去溶剂，得到标题化合物，为无色固体(20.4mg，>99％)。lcms(方法b)rt＝1.70分钟；es-msm/z1081.8[m-h]-制备154’-(2-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸在于dmf(7.5ml)中的2-((3’-((苄基氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)乙酸(制备16，55mg，152μmol)中加入tea(63.4μl，455μmol)，然后加入α-gal(119mg，197μmol)的dmso(500μl)溶液。加入hatu(86.6mg，228μmol)的dmf(500μl)溶液，并且将反应在室温、氮气下搅拌16小时。真空除去溶剂并且将残留物应用反相柱色谱纯化，用7-60％mecn/水，含0.1％nh3洗脱，得到所需的苄基保护的中间体，为无色固体(93.5mg，65％)。lcms(方法b)rt＝2.54分钟，es+msm/z947.6[m+h]+将分离的中间体溶于meoh/水(1:1v/v，5ml)中，并且在该溶液中加入pd/c(10％，10mg)。将反应置于氢气气氛(50psi)并且在室温搅拌3小时。通过注射器滤器过滤除去催化剂并且真空除去溶剂。将残留物应用反相柱色谱纯化，用5-40％mecn/水，含0.1％nh3洗脱，得到标题化合物，为无色固体(71.6mg，84％)。lcms(方法a)rt＝1.83分钟，es+msm/z857.6[m+h]+制备162-((3’-((苄基氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)乙酸将4’-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸苄基酯(制备17，7.80g，18.6mmol)的dcm/tfa/水(10:10:1v/v/v，80ml)溶液在室温搅拌2小时。将反应真空浓缩，与二烷/甲苯(1:1，v/v，80ml)共沸，用甲苯研磨，过滤并且真空烘箱干燥，得到标题化合物，为无色固体(6.11g，90％)。lcms(方法b)rt＝2.43分钟，es+msm/z363.2[m+h]+1hnmr(400mhz,d6-dmso):δppm13.00(1h,s),8.15(1h,t),7.95-7.90(2h,m),7.65-7.55(3h,m),7.50-7.45(2h,m),7.45-7.30(3h,m)7.05-7.00(2h,m),5.40(2h,s),4.70(2h,s)。制备174’-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸苄基酯在溶于dmf(150ml)中的4’-羟基-[1,1’-联苯]-3-甲酸苄基酯(制备18，15g，49.3mmol)中加入溴乙酸叔丁酯(10.9ml，73.9mmol)和碳酸钾(20.4g，148mmol)。将产生的悬浮液在室温、氮气下搅拌16小时。将反应真空浓缩并且将残留物溶于水(150ml)中并且用etoac(2×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)、naoh(2m水溶液，150ml)洗涤，经mgso4干燥并且真空浓缩。将残留物应用硅胶柱色谱纯化，用5-40％etoac/庚烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(17.8g，86％)。lcms(方法b)rt＝4.14分钟，未观察质量离子。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm8.25(1h,s),8.00(1h,d),7.70(1h,d),7.55(2h,d),7.50-7.25(6h,m),7.00(2h,d),5.40(2h,s),4.55(2h,s),1.50(9h,s)。制备184’-羟基-[1,1’-联苯]-3-甲酸苄基酯将溶于二烷/水(5:1v/v，450ml)中的3-溴苯甲酸苄基酯(制备19，15g，51.5mmol)、碳酸钠(19.1g，180mmol)和(4-羟基苯基)硼酸(8.53g，61.8mmol)的混合物在氮气下脱氧30分钟。加入pd(pph3)4(5.95g，5.15mmol)并且将反应在氮气下加热至100℃达90分钟。冷却至室温后，加入etoac(450ml)和水(450ml)并且将各层分离。将水层用etoac(2×450ml)萃取并且将合并的有机层用盐水(450ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥并且真空除去溶剂，得到黑色残留物。将残留物通过二氧化硅垫过滤，用etoac/庚烷(1:1v/v，2l)洗涤并且真空浓缩。将残留物用甲苯(75ml)研磨并且过滤。将产生的固体用另外的甲苯(25ml)洗涤并且减压干燥，得到标题化合物，为褐色固体(12.7g，81％)。lcms(方法b)rt＝3.39分钟，es-msm/z303.3[m-h]-1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm8.25(1h,s),8.00(1h,d),7.70(1h,d),7.50-7.30(8h,m),6.90(2h,d),5.40(2h,s),5.00(1h,brs)。制备193-溴苯甲酸苄基酯在溶于dmf(100ml)中的3-溴苯甲酸(20g，99.5mmol)溶液中加入khco3(9.96g，99.5mmol)。滴加苄基溴(11.8ml，99.5mmol)并且将反应在室温、氮气下搅拌过夜。将反应真空浓缩。将残留物在etoac(200ml)和水(200ml)之间分配。分离各层并且将有机层用柠檬酸(1m，200ml)、nahco3(饱和的，水溶液，200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥并且减压除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色油状物(28.3g，97％)。lcms(方法b)rt＝3.80分钟，未观察离子化。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm8.20(1h,s),8.00(1h,s),7.65(1h,s),7.50-7.25(6h,m),5.35(2h,s)。制备206-(6-(3’,5,5’-三(2-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酰氨基)己酰氨基)己酸根据制备14，应用制备21和6-(6-氨基己酰氨基)己酸苄基酯(jacs136(52)18034-18043(2014))制备标题化合物。lcms(方法b)rt＝1.47分钟，es+msm/z1201.3[m+2h]+/2；理论质量：2400.0制备213’,5,5’-三(2-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸根据制备14，应用α-gal和2,2’,2”-((5’-((苄基氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3,3’,5-三基)三(氧基))三乙酸(wo2017060729)制备标题化合物。lcms(方法b)rt＝1.27分钟，es+msm/z1088.4[m+2h]+/2，理论质量：2174.0。制备224’-(2-((6-((6-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸将4’-(2-((6-((6-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸苄基酯(制备23，215mg)溶于tea和水(1:1v/v，10ml)溶液中并且搅拌过夜。将反应真空浓缩并且将残留物应用反相柱色谱纯化，用1-30％mecn/水，含0.1％nh3洗脱。将产生的包含起始材料的残留物进一步用tea和水(1:1v/v，10ml)溶液处理并且搅拌5天。将反应真空浓缩并且将残留物应用反相柱色谱纯化，用1-30％mecn/水，含0.1％nh3洗脱，然后用1-20％mecn/水，含0.1％nh3洗脱，得到标题化合物，为无色固体(总计＝172mg，87％)。lcms(方法b)rt＝1.65分钟，es+msm/z1083.9[m+h]+制备234’-(2-((6-((6-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸苄基酯在溶于dmf(2.2ml)中的6-(6-(2-((3’-((苄基氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)乙酰氨基)己酰氨基)己酸(制备24，110mg，187μmol)溶液中加入hatu(106mg，280μmol)和tea(80μl，560μmol)。加入α-gal(146mg，243μmol)的dmso(1ml)溶液并且将反应搅拌1小时。将反应应用反相柱色谱直接纯化，用在水中的10-70％mecn，含0.1％nh3洗脱，得到标题化合物，为无色固体(215mg，98％)。lcms(方法b)rt＝2.62分钟，es+msm/z1173.7[m+h]+制备246-(6-(2-((3’-((苄基氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)乙酰氨基)己酰氨基)己酸将4’-(2-((6-((6-(叔丁氧基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸苄基酯(制备25，320mg，496μmol)溶于dcm、tfa和水(10:10:1v/v/v，10ml)溶液中并且搅拌3小时。将反应真空浓缩并且将残留物与二烷/甲苯(1:1v/v，3×24ml)共沸。将粗物质应用反相柱色谱纯化，用10-80％mecn/水，含0.1％甲酸洗脱，得到标题化合物，为无色固体(168mg，66％)。lcms(方法b)rt＝2.81分钟，es-msm/z589.2[m]-1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm8.25(1h,s),8.02(1h,d),7.72(1h,d),7.59(2h,d),7.52-7.45(3h,m),7.42-7.35(3h,m),7.00(2h,d),6.74(1h,brs),5.71(1h,brs),5.40(2h,s),4.56(2h,s),3.44-3.39(2h,m),3.32-3.28(2h,m),2.37(2h,t),2.15(2h,t),1.68-1.51(6h,m),1.41-1.33(6h,m)ppm。制备254’-(2-((6-((6-(叔丁氧基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸苄基酯在溶于dmf(3ml)中的2-((3’-((苄基氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)乙酸(制备16，150mg，414μmol，1当量)溶液中加入tea(173μl，1.2mmol)和6-(6-氨基己酰氨基)己酸叔丁酯(制备31，162mg，538μmol)的dmf(2ml)溶液。然后加入hatu(236mg，621μmol)并且将反应在室温搅拌1小时。将反应应用硅胶柱色谱直接纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(320mg，>100％)。lcms(方法b)rt＝3.70分钟，es-msm/z645.3[m]-1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm8.25(1h,s),8.05-8.00(1h,m),7.75-7.70(1h,m),7.60(2h,d),7.50-7.45(3h,m),7.40-7.35(3h,m),7.00(2h,d),6.70(1h,brs),5.60(1h,brs),5.40(2h,s),4.55(2h,s),2.25-2.10(4h,m),1.70-1.55(9h,m),1.55-1.45(3h,m),1.45(9h,s),1.40-1.30(4h,m)ppm。制备261-(4’-(2-((6-((6-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1,8,15,22-四氧代-2,9,16,23-四氮杂二十九烷-29-酸在1-(4’-(2-((6-((6-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1,8,15,22-四氧代-2,9,16,23-四氮杂二十九烷-29-酸苄基酯(制备27，50mg，30μmol)的meoh(5ml)和水(5ml)溶液中加入5％pd/c(5mg)。将反应脱气并且在氢气气氛(气球)下搅拌过夜。将反应通过注射器滤器过滤并且将溶液真空浓缩，得到标题化合物，为淡灰色固体(26mg，60％)。lcms(方法b)rt＝1.88分钟，es-msm/z1537.4[m]-制备271-(4’-(2-((6-((6-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1,8,15,22-四氧代-2,9,16,23-四氮杂二十九烷-29-酸苄基酯在4’-(2-((6-((6-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸(制备22，50mg，46μmol)的dmf(2ml)溶液中加入hatu(26mg，69μmol)和tea(19μl，138μmol)。加入6-(6-(6-(6-氨基己酰氨基)己酰氨基)己酰氨基)己酸苄基酯盐酸盐(wo2017060729，36mg，60μmol)的dmf(2ml)和tea(13μl，92μmol)溶液，得到黄色溶液并且将反应在室温搅拌1小时。将反应应用反相柱色谱直接纯化，用在水中的2-70％mecn，含0.1％nh3洗脱，得到标题化合物，为无色固体(50mg，66％)。lcms(方法b)rt＝2.41分钟，es+msm/z1627.5[m+h]+制备281-(4’,5-二(2-((6-((6-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1,8,15,22-四氧代-2,9,16,23-四氮杂二十九烷-29-酸根据制备27和26描述的方法制备标题化合物，应用4’,5-二(2-((6-((6-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸(制备29)和6-(6-(6-(6-氨基己酰氨基)-己酰氨基)己酰氨基)己酸苄基酯(wo2017060729)。lcms(方法b)rt＝1.72分钟，es+msm/z1211.7[m+2h]+/2；理论质量：2420.7制备294’,5-二(2-((6-((6-((3-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸根据制备22和23描述的方法制备标题化合物，应用6,6’-((6,6’-((2,2’-((5-((苄基氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3,4’-二基)二(氧基))二(乙酰基))二(氮烷二基))二(己酰基))二(氮烷二基))二己酸(制备30)和α-gal。lcms(方法b)rt＝1.55分钟，es-msm/z1967.3[m-h]-制备306,6’-((6,6’-((2,2’-((5-((苄基氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3,4’-二基)二(氧基))二(乙酰基))二(氮烷二基))二(己酰基))二(氮烷二基))二己酸根据制备25和24描述的方法制备标题化合物，应用6-(6-氨基己酰氨基)己酸叔丁酯(制备31)和2,2’-((5-((苄基氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3,4-二基)二(氧基))二乙酸(wo2017060729)。lcms(方法b)rt＝2.67分钟，es-msm/z889.5[m-h]-制备316-(6-氨基己酰氨基)己酸叔丁酯根据制备27和26描述的方法制备标题化合物，应用6-氨基己酸叔丁酯和6-{[(苄基氧基)羰基]氨基}己酸。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm5.71(1h,brs),3.30-3.20(2h,m),2.80-2.70(2h,m),2.28-2.07(4h,m),1.72-1.29(21h,m)。实施例的合成实施例1在制备14(1.2mg，0.0011mmol)的dmf(0.5ml)溶液中加入dipea(4.0当量)和制备1(2.5mg，0.0024mmol)的dmf(200μl)溶液。然后加入hatu(1.2当量)并且将反应在室温搅拌1小时。将反应通过反相柱色谱纯化(c-18，4g，0-70％mecn/水)并且真空干燥。将残留物溶于3％肼/meoh(0.5ml)并且将反应振摇30分钟。将物质应用制备hplc柱色谱纯化(柱：gemini-nx5uc18110a150*4.6mm；流速：1.0ml/分钟t＝30℃；流动相a：在h2o中的0.1％tfa，b：在mecn中的0.1％tfa；仪器：agilent1260hplc-(5-521)并且冻干，得到标题化合物，为三氟乙酸盐(0.1mg)。hplc(方法1)rt＝15.11-15.76分钟；msm/z1064.0[m+2h]+/2和710[m+3h]+/3，理论质量：2127.0。应用本文适合的制备并且根据实施例1制备以下实施例2-25(酰胺键形成，然后肼解)。实施例分离为tfa盐并且通过hplc分析如下所述：方法1：gemini-nx5um，c18，110a，150×4.6mm；流速：1.0ml/分钟。流动相a：在h2o中的0.1％tfa，b：在mecn中的0.1％tfa；仪器：agilent1200hplc-be(1-614)。梯度：0分钟(85％a)，20分钟(55％a)，20.1分钟(10％a)，23分钟(10％a)。方法2：xbridgec18，3.5um，2.1×30mm。流速：1.0ml/分钟，流动相a：在水中的0.1％tfa；流动相b：mecn。梯度：0分钟(5％b)，6分钟(95％b)，7分钟(95％b)，8分钟(5％b)。温度：40℃。实施例2以与实施例1中描述的类似方法制备实施例2化合物，应用制备20和制备1。hplc(方法1)rt＝6.31-7.31分钟msm/z1149.0[m+3h]+/3，理论质量：3445.6实施例3以与实施例1中描述的类似方法制备实施例3化合物，应用制备21和制备3。hplc(方法1)rt＝9.66-10.84分钟msm/z1130[m+3h]+/3，理论质量：3388.6实施例4以与实施例1中描述的类似方法制备实施例4化合物，应用制备14和制备3。hplc(方法1)rt＝9.82-10.24分钟msm/z1149.0[m+2h]+/2，理论质量：2297.7实施例5以与实施例1中描述的类似方法制备实施例5化合物，应用制备20和制备3。hplc(方法1)rt＝10.23-10.81分钟msm/z904.0[m+4h]+/4，理论质量：3614.9实施例6以与实施例1中描述的类似方法制备实施例6化合物，应用制备15和制备6。hplc(方法1)rt＝9.71-10.55分钟hplc(方法2)rt＝2.953分钟msm/z832[m+3h]+/3，理论质量：2493.0实施例7以与实施例1中描述的类似方法制备实施例7化合物，应用制备21和制备6。hplc(方法1)rt＝10.06-10.98分钟hplc(方法2)rt＝2.640分钟msm/z1271[m+3h]+/3，理论质量：3809.0实施例8以与实施例1中描述的类似方法制备实施例8化合物，应用制备20和制备4。hplc(方法1)rt＝14.43-15.24分钟msm/z897[m+4h]+/4，理论质量：3585.8实施例9以与实施例1中描述的类似方法制备实施例9化合物，应用制备14和制备4。hplc(方法1)rt＝17.57-17.84分钟msm/z1134[m+2h]+/2，理论质量：2268.6实施例10以与实施例1中描述的类似方法制备实施例10化合物，应用制备21和制备4。hplc(方法1)rt＝13.70-14.50分钟msm/z1120[m+3h]+/3，理论质量：3359.5实施例11以与实施例1中描述的类似方法制备实施例11化合物，应用制备15和制备11。hplc(方法1)rt＝9.75-10.79分钟msm/z817.9[m+3h]+/3，理论质量：2450.3实施例12以与实施例1中描述的类似方法制备实施例12化合物，应用制备15和制备10。hplc(方法1)rt＝10.77-11.23分钟hplc(方法2)rt＝3.065分钟msm/z1219.8[m+2h]+/2，理论质量：2437.3实施例13以与实施例1中描述的类似方法制备实施例13化合物，应用制备15和制备13。hplc(方法1)rt＝8.77-11.14分钟msm/z1014.0[m+2h]+/2，理论质量：2026.0实施例14以与实施例1中描述的类似方法制备实施例14化合物，应用制备15和制备12。hplc(方法1)rt＝10.71-11.64分钟msm/z1007.8[m+2h]+/2，理论质量：2013.6实施例15以与实施例1中描述的类似方法制备实施例15化合物，应用制备15和制备9。hplc(方法2)rt＝8.390分钟msm/z1248.3[m+2h]+/2，832.3[m+3h]+/3，理论质量：2493.3实施例16以与实施例1中描述的类似方法制备实施例16化合物，应用4’-((22-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2,18-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3,19-二氮杂二十二烷基)氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸(wo2017060729)和制备8。hplc(方法2)rt＝2.944分钟msm/z1273.0[m+2h]+/2，849.1[m+3h]+/3；理论质量：2543.4实施例17以与实施例1中描述的类似方法制备实施例17化合物，应用制备22和制备8。hplc(方法2)rt＝2.964分钟msm/z1262.5[m+2h]+/2，841.9[m+3h]+/3；理论质量：2522.41实施例18以与实施例1中描述的类似方法制备实施例18化合物，应用4’-((22-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2,18-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3,19-二氮杂二十二烷基)氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸(wo2017060729)和制备6。hplc(方法2)rt＝2.963分钟msm/z914.9[m+3h]+/3，686.3[m+4h]+/4；理论质量：2740.5实施例19以与实施例1中描述的类似方法制备实施例19化合物，应用制备22和制备6。hplc(方法2)rt＝2.998分钟msm/z1361.6[m+2h]+/2，907.9[m+3h]+/3；理论质量：2719.49实施例20以与实施例1中描述的类似方法制备实施例20化合物，应用制备26和制备6。hplc(方法2)rt＝3.033分钟msm/z1058.7[m+3h]+/3，794.1[m+4h]+/4；理论质量：3173.82实施例21以与实施例1中描述的类似方法制备实施例21化合物，应用4’,5-二((22-(((2r,3r,4r,5s,6r)-3-乙酰氨基-5-(((2s,3r,4s,5s,6r)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2,18-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3,19-二氮杂二十二烷基)氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸(wo2017060729)和制备8。hplc(方法2)rt＝2.761分钟msm/z1151.3[m+3h]+/3，863.6[m+4h]+/4；理论质量：3448.8实施例22以与实施例1中描述的类似方法制备实施例22化合物，应用制备29和制备8。hplc(方法2)rt＝2.791分钟msm/z1137.1[m+3h]+/3，853.2[m+4h]+/4；理论质量：3406.8实施例23以与实施例1中描述的类似方法制备实施例23化合物，应用制备15和制备5。hplc(方法2)rt＝2.983分钟msm/z1233.7[m+2h]+/2，822.7[m+3h]+/3；理论质量：2464.30实施例24以与实施例1中描述的类似方法制备实施例24化合物，应用制备28和制备8。hplc(方法2)rt＝2.852分钟msm/z1287.6[m+3h]+/3，966.3[m+4h]+/4；理论质量：3861.5实施例25以与实施例1中描述的类似方法制备实施例25化合物，应用制备26和制备8。hplc(方法2)rt＝2.990分钟msm/z993.0[m+3h]+/3，745.1[m+4h]+/4；理论质量：2976.6生物学分析化合物与纯化的lps的结合通过在已建立的测定(j.pharm.sci.(2016),105(2),1006-10；antimicrobagentschemother.(1986),29(3),495-550；anal.biochem(2011),409(2),273-283)中测量从lps的多粘菌素b的丹磺酰化衍生物的置换来评估化合物与革兰氏阴性细菌的lps的结合。将丹磺酰化的多粘菌素b滴定到lps溶液中并且测量荧光强度(激发485nm，发射535nm)。将增加浓度的先导缀合物(leadconjugates)或多粘菌素b滴定到含有lps和丹磺酰化多粘菌素b的溶液中，对应于95％探针占据，对于候选物而言，导致通过置换丹磺酰化的多粘菌素b的荧光发射减少。通过测量与大肠杆菌(e.coli)lps和铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)lps结合的丹磺酰基-多粘菌素b(dpmb)的置换来评估合成多粘菌素衍生肽和本文实施例的脂多糖(lps)结合活性。材料来自大肠杆菌(escherichiacoli)的lps购自sigmaaldrich，cat#l3024。来自铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)的lps购自sigmaaldrich，cat#l9143。多粘菌素b硫酸盐(pmb_std)购自alfaaesar，cat#j63074。多粘菌素b九肽盐酸盐(pmb_nona)购自sigmaaldrich，cat#p2076。无核酸酶的水购自qiagen，cat#129114。测定方案在无核酸酶的水中制备细菌lps至20μg/ml。dpmb在无核酸酶的水中制成4μm。通过在室温振摇(450rpm)在固体黑色96孔板中保持5分钟，用dpmb以4μm(20μl)平衡20μg/ml(40μl)的细菌lps或水(40μl)阴性对照。将4×最终测定浓度(20μl)的试验化合物滴定加入至lps和dpmb中，将测定板在室温振摇(450rpm)保持10分钟。在envision2102多标记板读数器(em340，ex485)上捕获荧光强度。在上述结合试验中测试实施例1化合物，并且结果显示在图1和2中。使用抗α-半乳糖基igm抗体通过流式细胞术进行抗体募集测定流式细胞术用于说明l(作为阳离子抗微生物肽)与大肠杆菌(e.coli)和f(作为能够结合人抗α-半乳糖基抗体的碳水化合物分子)的结合。使用二级fitc标记的抗人igm抗体来检测抗α-半乳糖基与化合物的结合。方法1测定在聚苯乙烯96-孔u底板(costar)中进行。用酪蛋白封闭缓冲液(thermofisher37528)预封闭96-孔板，然后在测定前用(hbss+/+)(lifetechnologies14025-050)洗涤三次。大肠杆菌(e.coli)k12(publichealthengland，nctc10538)在lb肉汤(fisherbp1426-500)中生长至指数晚期。随后，将细菌以10000rpm离心5分钟，并且以2×109cfu/ml的细菌密度重悬于hbss+/+中。将baclight红色细菌染色剂(thermofisherb35001)加入细菌中至终浓度为1μm，并且在室温温育10分钟。将细菌离心(10000rpm，5分钟)并且以2×109cfu/ml的浓度重悬于hbss+/+中。然后在室温将1×108cfu与20μm实施例2-14(参见表1)或单独的缓冲液一起温育，以450rpm振摇1小时。用3×200μlhbss+/+洗涤细菌(以4000rpm离心，5分钟)，然后在hbss+/+中加入50μl25μg/ml的抗α半乳糖基人igmm86抗体(absoluteantibodyab00532)。将板在室温温育1小时，以450rpm振摇。用3×200μlhbss+/+洗涤细菌(离心4000rpm，5分钟)，然后在hbss+/+中以1:10稀释加入100μl抗人igm-fitc抗体(biolegend314506)并且在室温温育，以450rpm摇动1小时。最后洗涤3×200μlhbss+/+后，将细菌重悬于200μlhbss+/+中，并且在fc500(beckmancoulter)上评估。在fl-4通道中对细菌进行活门控，并且在fl-1通道中记录中值荧光位移。在kaluza软件包(beckmancoulter)中分析来自所有样品的数据。将试验重复两次。表1说明了使用上述流式细胞术测定法将抗α半乳糖基igm抗体捕获到细菌表面。通过将存在20μm实施例获得的中值荧光强度除以不存在实施例获得的中值荧光强度来计算相对于背景的倍数位移。荧光强度(fitc)的位移是由于分子每端的结合事件而发生的。表1方法2测定在聚苯乙烯96-孔u底板(costar)中进行。大肠杆菌(e.coli)k12(publichealthengland，nctc10538)在lb肉汤(fisherbp1426-500)中生长至指数晚期。随后，用hbss+/+将细菌洗涤一次，以10000rpm离心5分钟，并且重悬于hbss+/+中。将细菌以10000rpm离心5分钟，并且以2×109cfu/ml的细菌密度重悬于hbss+/+中。然后在室温将1×108cfu与20μm实施例15-25(参见表2)或单独的缓冲液一起温育，以450rpm振摇1小时。用3×200μlhbss+/+洗涤细菌(以4000rpm离心，5分钟)，然后在hbss+/+中加入50μl25μg/ml的抗α半乳糖基人igmm86抗体(absoluteantibodyab00532)。将板在室温温育1小时，以450rpm振摇。用3×200μlhbss+/+洗涤细菌(离心4000rpm，5分钟)，然后在hbss+/+中以1:10稀释加入100μl抗人igm-fitc抗体(biolegend314506)并且在室温温育，以450rpm振摇1小时。最后洗涤3×200μlhbss+/+后，将细菌重悬于200μlhbss+/+中，并且在cytoflex(beckmancoulter)上评估。收集到50000个细菌计数，在fitc-a通道中记录中值荧光位移。在kaluza软件包(beckmancoulter)中分析来自所有样品的数据。将试验重复两次。表2说明了使用上述流式细胞术测定法将抗α半乳糖基igm抗体捕获到细菌表面。通过将存在20μm实施例获得的中值荧光强度除以不存在实施例获得的中值荧光强度来计算相对于背景的倍数位移。荧光强度(fitc)的位移是由于分子每端的结合事件而发生的。表2使用抗α-半乳糖基igg抗体通过流式细胞术进行抗体募集测定流式细胞术用于说明l(作为阳离子抗微生物肽)与大肠杆菌(e.coli)和f(作为能够结合人抗α-半乳糖基抗体的碳水化合物分子)的结合。使用二级fitc标记的抗人igg抗体检测α-半乳糖基与化合物的结合。测定在聚苯乙烯96-孔u底板(costar)中进行。用酪蛋白封闭缓冲液(thermofisher37528)预封闭96-孔板，然后在测定前用(hbss+/+)(lifetechnologies14025-050)洗涤三次。大肠杆菌(e.coli)k12(publichealthengland，nctc10538)在lb肉汤(fisherbp1426-500)中生长至指数晚期。随后，将细菌以10000rpm离心5分钟，并且以2×109cfu/ml的细菌密度重悬浮hbss+/+。将baclight红色细菌染色剂(thermofisherb35001)加入细菌中至终浓度为1μm，并且在室温温育10分钟。将细菌离心(10000rpm，5分钟)并且以2×109cfu/ml的浓度重悬于hbss+/+中。然后在室温将1×108cfu与20μm实施例1-10(参见表3)或单独的缓冲液一起温育，以450rpm振摇1小时。用3×200μlhbss+/+洗涤细菌(以4000rpm离心，5分钟)，然后加入50μl抗α半乳糖基-igg抗体。通过使用rocklandimmunochemicalsinc.的α-半乳糖基-has(人血清白蛋白)琼脂糖柱在hbss+/+中以42μg/ml进行亲和纯化，从人ivig(gammagard)纯化抗α-半乳糖基抗体。将板在室温温育1小时，以450rpm振摇。将细菌用3×200μlhbss+/+洗涤(离心4000rpm，5分钟)，然后在hbss+/+中以1:20稀释添加100μl抗人igg-fitc抗体(biolegend409310)并且在室温温育，以450rpm摇动1小时。最后洗涤3×200μlhbss+/+后，将细菌重悬于200μlhbss+/+中，并且在fc500(beckmancoulter)上评估。在fl-4通道中对细菌进行活门控，并且在fl-1通道中记录中值荧光位移。在kaluza软件包(beckmancoulter)中分析来自所有样品的数据。将试验重复两次。表3说明了使用上述流式细胞术测定法将抗α半乳糖基igg抗体捕获到细菌表面。通过将存在20μm实施例获得的中值荧光强度除以不存在实施例获得的中值荧光强度来计算相对于背景的倍数位移。荧光强度(fitc)的位移是由于分子每端的结合事件而发生的。表3补体沉积测定流式细胞术测定在聚苯乙烯96-孔u底板(costar)中进行。大肠杆菌(e.coli)k1:o18ac:h7(atcc700973)在lb肉汤(fisherbp1426-500)中生长至指数晚期。随后，将细菌以10000rpm离心5分钟并且重悬于pbs(sigmad8537-500ml)中。将细菌离心(10000rpm，5分钟)并且重悬于含有1％bsa(sigmaa2153-50g)的pbs中，浓度为2×109cfu/ml。然后将1×108cfu与20μm和/或10μm实施例4-7、9和15-25(参见表4和图3)或单独的缓冲液在4℃温育45分钟。用1×200μlhbss+/+洗涤细菌(以4000rpm离心，5分钟)，然后在pbs+1％bsa中加入100μl合并的人血清(innovateresearchipla-cser)至最终血清浓度为25％。将细菌在37℃温育20分钟。向每个孔中加入100μl冰冷的pbs。将板在4℃以4000rpm离心5分钟，弃去上清液。将细菌用200μlhbss+/+洗涤另外2次(离心4000rpm，5分钟)，然后在pbs+1％bsa中以1:50稀释加入100μl抗人c3b/c3bi-pe抗体(biolegend846104)，并且在4℃温育45分钟。最后洗涤3×200μlhbss+/+后，将细菌重悬于200μlhbss+/+中，并且在cytoflex(beckmancoulter)上评估。在pe通道中记录中值荧光强度。在kaluza软件包(beckmancoulter)中分析来自所有样品的数据。表4说明了使用上述流式细胞术测定法将c3b从人血清沉积到细菌表面。通过将存在20μm实施例获得的中值荧光强度除以不存在实施例获得的中值荧光强度来计算相对于背景的倍数位移。荧光强度(pe)的位移是由于c3b募集到细菌表面而发生的。表4图3说明了在20μm实施例4(图3a)、实施例5(图3b)、实施例6(图3c)、实施例7(图3d)和实施例9(图3e)的存在下c3b从人血清中募集到大肠杆菌(e.coli)表面。荧光强度(pe)的位移是由于c3b从血清中募集到细菌表面而发生的。当前第1页12当前第1页12