药物球囊导管及其制备方法与流程

本发明涉及生物医用材料领域，且特别涉及一种药物球囊导管及其制备方法。

背景技术：

球囊导管用于扩张病理性狭窄(或堵塞)的血管。附着于血管导管的球囊通过动脉例如股动脉(或冠状动脉等)插入，并在x射线控制下作用于血管的狭窄(或堵塞)部位。而后球囊被加压并缓慢地展开，并而是狭窄(或堵塞)部位扩张并允许不间断的血液流动，如遇见狭窄严重者可以预先进行未载药预扩张，以方便载药球囊的扩张治疗。此外，可植入支架以防止再狭窄。依据狭窄部位、血管的尺寸和先前的疾病，可使用药物支架。

此外，药物球囊导管可用于局部施用药物至未扩张血管的血管壁，例如当治疗与狭窄无关的血管壁的变化时(例如，易损斑块、附着血栓)或当通过机械手段或热法治疗血管时。在这些情况下，球囊不完全邻近不规则的血管壁，且活性成分只能在接触部位转移。因此，期望尽可能规则的球囊表面的涂层。

在球囊导管展开期间，球囊与狭窄部位处的血管壁的接触时间仅为几秒钟至几分钟。因此，球囊表面的均匀涂层是有利的，因为它允许使用的球囊与血管壁的接触表面来尽可能完全地施用活性成分。同时，涂层必须足够稳定以承受通过血管的输送。

关于目前批准的药物球囊导管，存在的问题是大部分药物在到达其目的地的途中损失掉，导致活性成分达到其作用位置的药量不足。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种药物球囊导管，该药物球囊导管的药物损失率低，达到病灶部位时药物含量高，同时，药物球囊导管的脱落率低，维持时间长。

本发明的另一目的在于提供一种药物球囊导管的制备方法，通过该方法能够保证药物球囊导管的结构稳定，继而降低药物的损失，保证药物球囊导管的治疗效果。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：

本发明提出一种药物球囊导管，其包括基体和含药涂层，含药涂层设置于基体表面，含药涂层的载药量呈抛物线形式变化，含药涂层的两端的载药量分别为0.1μg/mm²～5.0μg/mm²，含药涂层的中部的载药量为1μg/mm²～10.0μg/mm²。

本发明提出一种抗磨减摩剂的制备方法，包括以下步骤：在基体上喷涂含药溶液以形成含药涂层。

本发明的有益效果是：本发明的药物球囊导管通过将含药涂层的载药量设置为呈抛物线形式变化，也就是含药涂层两端的载药量低，而中部载药量高，使得含药涂层在输送至病灶部位之前，含药涂层脱落率低，降低活性药物的损失率，同时提升药物球囊导管在病灶部位的持续时间，提升其治疗效果。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为实施例1的药物球囊导管的结构示意图；

图2为实施例1的含药涂层的表征图；

图3为实施例1的含药涂层的表征图；

图4为实施例1的喷涂的示意图；

图5为实施例1的药物球囊导管折叠后的结构图；

图6为实施例1的药物球囊导管进入血液后的示意图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

下面对本发明实施例的药物球囊导管及其制备方法进行具体说明。

一种药物球囊导管，其包括基体，基体为现有技术中的球囊导管，制备该球囊导管的材质可以为pa12、pa6或者pet，本发明实施例的球囊导管为市面可直接购买的球囊导管。

药物球囊导管还包括含药涂层，含药涂层设置于基体表面，且含药涂层的载药量沿基体的近端至基体的远端呈抛物线变化，也就是说，基体两端(也就是近端和远端)的载药量地而基体中间的载药量高，采用上述方式设置含药涂层，能够尽可能低减少药物球囊导管在达到病灶部位的过程中损耗，降低药物的损失，且含药涂层在输送过程中不易脱落，且达到病灶部位后持续时间长，继而提升药物球囊导管药效。

进一步地，含药涂层的两端的载药量分别为0.1μg/mm²～5.0μg/mm²，含药涂层的中部的载药量为1μg/mm²～10.0μg/mm²。优选，含药涂层的两端的载药量分别为1.0μg/mm²～2.0μg/mm²，含药涂层的中部的载药量为3.0μg/mm²～5.0μg/mm²或者含药涂层的两端的载药量分别为0.1μg/mm²～0.8μg/mm²，含药涂层的中部的载药量为6.0μg/mm²～10.0μg/mm²。采用上述载药量能够尽可能地减少药物在输送过程中损耗，降低含药涂层的脱落率，且保证药物球囊导管的持续时间。

进一步地，述含药涂层包括活性药物和赋形剂，且活性药物和赋形剂的重量比为1:1-5，优选为1:1-3。控制活性药物和赋形剂的重量比能够进一步降低含药涂层的脱落，且保证药物球囊导管作用于病灶部位时，可以持续释放药物，且防止再狭窄。

进一步地，活性药物为二萜生物碱类化合物或者大环内酯类化合物，优选，二萜生物碱类化合物为紫杉醇，大环内酯类化合物为依维莫司、咗他莫司、他克莫司、或雷帕霉素中的任意一种。

进一步地，活性药物为纳米级颗粒、亚纳米级颗粒或者微米级颗粒。也就是说活性药物的原料的粒径小，使得含药涂层能够更好地与基体作用，继而降低含药涂层的脱落率，并延长是维持时间。

进一步地，赋形剂为碘普罗胺，赋形剂也为纳米级颗粒、亚纳米级颗粒或者微米级颗粒。

本发明实施例还提供一种药物球囊导管的制备方法，包括以下步骤：

将赋形剂与第一溶剂进行混合以形成含有赋形剂的溶液，一般采用的赋形剂为可溶于水的赋形剂，而溶剂则采用水，继而得到赋形剂水溶液，采用水溶液能够更有利于含药涂层的喷涂。

将活性药物与第二溶剂进行混合以形成含有活性药物的溶液，而溶解活性药物的第二溶剂采用可与水进行混溶的溶剂，例如醇类溶剂，例如甲醇和乙醇。采用该第二溶剂可以保证后续活性药物和赋形剂混合均匀，继而保证含药涂层的制备效果，使得含药涂层内活性药物含量均匀。

而后将含有活性药物的溶液和含有赋形剂的溶液进行混合得到混合液，且第一溶剂也就是水占混合液总体积的1-50％，且每1-100毫升混合液中含100毫克活性药物，控制混合溶液中活性药物的含量，能够有效降低药物球囊导管在输送达到病灶过程中的损失，提升作用于病灶部位的活性药物的含量，提升其治疗效果。

接着对混合液进行过滤，去除混合溶液中的不溶物，继而保证后续制备得到含药涂层与基体具有良好地连接力，进一步减少含药涂层的损失。

而后对混合液进行喷涂，且喷涂为一层层地喷涂，而载药量高的中间部分，喷涂次数相对载药量低的两端多，具体喷涂是过程是利用精密注射器进行抽取，而后将注射器固定在精密注射泵上，并接好输送导管，而后进行喷涂，喷涂的温度为20-30℃，喷涂的湿度为40-60％rh，喷涂转速为100-200r/min，喷涂过程移动速度为1～100mm/s，喷涂距离为0.1mm～20mm，停留时间：1～60s，喷涂次数：1～10次，喷涂的压力为10-15kpa，含有活性药物的溶液和含有赋形剂溶液的混合溶液的流量为0.01～0.1mm/s。采用上述喷涂工艺能够进一步保证喷涂效果，提升活性药物与基体的连接力，降低活性药物的损失。

而后对表面负载有含药涂层的基体进行干燥形成含有药物涂层的药物球囊导管。

最后对药物球囊导管进行折叠卷绕，折叠卷绕的温度为10～80℃、气压为8～20psi、折叠翼数为3～6翼。且当：药物球囊导管直径小于4.0mm，折叠成3翼，药物球囊导管直径大于或等于4.0mm，折叠成5翼。采用上述方式进行折叠能够进一步提升药物球囊导管的持续时间，减少活性药物的损失。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

参见图1、图2和图3，本实施例提供一种药物球囊导管，其包括基体和含药涂层，含药涂层的载药量呈抛物线形式变化，含药涂层的两端的载药量分别为0.1μg/mm²，含药涂层的中部的载药量为1μg/mm²。含药涂层包括紫杉醇和碘普罗胺，且紫杉醇和碘普罗胺的重量比为1:2.7。

参见图4，本实施例还提供一种药物球囊导管的制备方法，包括以下步骤：

首先，将750.0毫克纳米级的紫杉醇和20毫升乙醇溶液混合而再加入5毫升甲醇；

将碘普罗胺2.000g和20ml水混合；

将上述含有紫杉醇的溶液和含有碘普罗胺的溶液进行混合得到混合溶液，而后对混合溶液进行过滤，再利用精密注射器进行抽取，将注射器固定在精密注射泵上，并接好输送导管并进行喷涂。

具体地，喷涂条件为：喷涂的温度为20℃，喷涂的湿度为40rh，喷涂转速为100r/min，喷涂过程移动速度为1mm/s，喷涂距离为0.1mm，停留时间：1s，喷涂次数：5次，喷涂的压力为10kpa，含有活性药物的溶液和含有赋形剂溶液的混合溶液的流量为0.01mm/s。

将喷涂好的药物球囊进行悬挂在可旋转支架上，让其自然晾干；

将晾干的药物球囊导管进行折叠卷绕，折叠卷绕机设置工艺为：折叠温度：10℃；折叠气压：8psi；折叠成3翼。最后，将折叠好的药物球囊进行密封包装，折叠后的药物球囊导管参见图5。且将药物球囊导管设置于血液中的结构示意图参见图6。

实施例2

本实施例提供一种药物球囊导管，其包括基体和含药涂层，含药涂层的载药量呈抛物线形式变化，含药涂层的两端的载药量分别为5μg/mm²，含药涂层的中部的载药量为10μg/mm²。含药涂层包括紫杉醇和碘普罗胺，且紫杉醇和碘普罗胺的重量比为1:2.7。

本实施例还提供一种药物球囊导管的制备方法，包括以下步骤：

首先，将750.0毫克亚纳米级的紫杉醇和5毫升甲醇混合；

将碘普罗胺2.000g和20ml水混合，而后再与50毫升乙醇混合；

将上述含有紫杉醇的溶液和含有碘普罗胺的溶液进行混合得到混合溶液，而后对混合溶液进行过滤，再利用精密注射器进行抽取，将注射器固定在精密注射泵上，并接好输送导管并进行喷涂。

具体地，喷涂条件为：喷涂的温度为30℃，喷涂的湿度为60rh，喷涂转速为200r/min，喷涂过程移动速度为100mm/s，喷涂距离为20mm，停留时间：60s，喷涂次数：10次，喷涂的压力为15kpa，所述含有活性药物的溶液和所述含有赋形剂溶液的混合溶液的流量为0.1mm/s。

将喷涂好的药物球囊进行悬挂在可旋转支架上，让其自然晾干；

将晾干的药物球囊导管进行折叠卷绕，折叠卷绕机设置工艺为：折叠温度：80℃；折叠气压：20psi；折叠成5翼。最后，将折叠好的药物球囊进行密封包装。

实施例3

本实施例提供一种药物球囊导管，其包括基体和含药涂层，含药涂层的载药量呈抛物线形式变化，所述含药涂层的两端的载药量分别为1.0μg/mm²，所述含药涂层的中部的载药量为5.0μg/mm²。含药涂层包括紫杉醇和碘普罗胺，且紫杉醇和碘普罗胺的重量比为1:2.7。

本实施例还提供一种药物球囊导管的制备方法，包括以下步骤：

首先，将750.0毫克微米级的紫杉醇和50毫升乙醇混合；

将碘普罗胺2.000g和20ml水混合；

将上述含有紫杉醇的溶液和含有碘普罗胺的溶液进行混合，并再加入5毫升甲醇得到混合溶液，而后对混合溶液进行过滤，再利用精密注射器进行抽取，将注射器固定在精密注射泵上，并接好输送导管并进行喷涂。

具体地，喷涂条件为：喷涂的温度为25℃，喷涂的湿度为50rh，喷涂转速为150r/min，喷涂过程移动速度为50mm/s，喷涂距离为10mm，停留时间：30s，喷涂次数：2次，喷涂的压力为12kpa，所述含有活性药物的溶液和所述含有赋形剂溶液的混合溶液的流量为0.05mm/s。

将喷涂好的药物球囊进行悬挂在可旋转支架上，让其自然晾干；

将晾干的药物球囊导管进行折叠卷绕，折叠卷绕机设置工艺为：折叠温度：40℃；折叠气压：15psi；折叠成6翼。最后，将折叠好的药物球囊进行密封包装。

实施例4-实施例7

按照实施例1提供的方法制备药物球囊导管，区别在于具体地操作条件不同。

实施例4

活性药物为依维莫司，赋形剂为碘普罗胺，含药涂层的两端的载药量分别为0.3μg/mm²，所述含药涂层的中部的载药量为3.0μg/mm²。雷帕霉素和碘普罗胺的重量比为1:5。

水占混合液总体积的1％，每50毫升混合液中含100毫克活性药物。且喷涂的工艺为：喷涂的温度为27℃，喷涂的湿度为55％rh，喷涂转速为175r/min，喷涂过程移动速度为85mm/s，喷涂距离为9mm，停留时间：35s，喷涂次数：4次，喷涂的压力为13kpa，所述含有活性药物的溶液和所述含有赋形剂溶液的混合溶液的流量为0.08mm/s。折叠卷绕的温度为40℃、气压为16psi、折叠翼数为3翼。

实施例5

活性药物为雷帕霉素，赋形剂为碘普罗胺，含药涂层的两端的载药量分别为0.8μg/mm²，所述含药涂层的中部的载药量为5.0μg/mm²。雷帕霉素和碘普罗胺的重量比为1:1。

水占混合液总体积的20％，每1毫升混合液中含100毫克活性药物。且喷涂的工艺为：喷涂的温度为26℃，喷涂的湿度为48％rh，喷涂转速为183r/min，喷涂过程移动速度为95mm/s，喷涂距离为16mm，停留时间：34s，喷涂次数：10次，喷涂的压力为13.5kpa，所述含有活性药物的溶液和所述含有赋形剂溶液的混合溶液的流量为0.07mm/s。折叠卷绕的温度为25℃、气压为9psi、折叠翼数为5翼。

实施例6

活性药物为雷帕霉素，赋形剂为碘普罗胺，含药涂层的两端的载药量分别为2.0μg/mm²，所述含药涂层的中部的载药量为6.0μg/mm²。雷帕霉素和碘普罗胺的重量比为1:2。

水占混合液总体积的35％，每60毫升混合液中含100毫克活性药物。且喷涂的工艺为：喷涂的温度为22℃，喷涂的湿度为53％rh，喷涂转速为108r/min，喷涂过程移动速度为5mm/s，喷涂距离为0.5mm，停留时间：54s，喷涂次数：9次，喷涂的压力为12.5kpa，所述含有活性药物的溶液和所述含有赋形剂溶液的混合溶液的流量为0.03mm/s。折叠卷绕的温度为48℃、气压为17psi、折叠翼数为4翼。

实施例7

活性药物为雷帕霉素，赋形剂为碘普罗胺，含药涂层的两端的载药量分别为0.5μg/mm²，所述含药涂层的中部的载药量为4.0μg/mm²。雷帕霉素和碘普罗胺的重量比为1:4.5。

水占混合液总体积的46％，每100毫升混合液中含100毫克活性药物。且喷涂的工艺为：喷涂的温度为23℃，喷涂的湿度为57％rh，喷涂转速为151r/min，喷涂过程移动速度为46mm/s，喷涂距离为14mm，停留时间：38s，喷涂次数：5次，喷涂的压力为13.9kpa，所述含有活性药物的溶液和所述含有赋形剂溶液的混合溶液的流量为0.04mm/s。折叠卷绕的温度为15℃、气压为14psi、折叠翼数为4翼。

对比例1：按照实施例1提供的制备方法制备药物球囊导管，区别在于含药涂层的两端的载药量分别为3μg/mm²，所述含药涂层的中部的载药量为3μg/mm²，也就是说含药涂层各个部分载药量一致。

对比例2：按照实施例1提供的制备方法制备药物球囊导管，区别在于含药涂层的两端的载药量分别为5μg/mm²，所述含药涂层的中部的载药量为1μg/mm²，也就是说含药涂层的载药量呈两端大中间小的趋势设置。

对比例3：按照实施例1提供的制备方法制备药物球囊导管，区别在于含药涂层的近端的载药量为5μg/mm²，而后含药涂层的载药量沿远离近端的方向逐渐降低，至远端时载药量为1μg/mm²。

对比例4：按照实施例1提供的制备方法制备药物球囊导管，区别在于紫杉醇和碘普罗胺的重量比为5:1。

对实施例1-3和对比例1-4的药物球囊导管相关进行检测实验，根据统计学采取6组对比数据，检测包括扩张后药物损失率或牢固度、脐带吸收率以及脐带中药物浓度，其中损失率参见涂层质量牢固度测试方法，脐带吸收率及脐带中药物浓度参见脐带吸收率及脐带中药物浓度的测试方法，具体检测结果参见表1-表2。

涂层质量牢固度测试方法：

1.1将摺叠卷绕的药物涂层球囊放置在试管当中，然后利用压力泵将其充压至rbp，然后充卸压，连续重复3次后，取出药物球囊，避免球囊碰触试管壁；

1.2利用10ml甲醇提取试管中的残留药物，将试管闭合并剧烈振荡至少30秒，然后用超声浴处理30分钟；将充卸压过后的药物球囊进行洗脱；

1.3用hplc测定试管中以及球囊上的紫杉醇含量；

1.4药物损失率＝药物损失量/(药物损失量+剩余载药量)x100。

脐带吸收率及脐带中药物浓度的测试方法：

在医院产科手术室，剖腹产新生儿脐带剪断后，立即拧开容器瓶盖，将新生儿脐带置于其中后，拧紧瓶盖，使新生儿脐带完全浸没入hbss缓冲液中。将盛有新生儿脐带的容器放入0-4℃冰盒内保存运输，并于6小时内使用。

在生物安全柜内，打开容器瓶盖，用镊子取出新生儿脐带到一盛有无菌pbs溶液的培养皿中，用手术剪剪去脐带两端有止血钳夹痕的部分，并轻轻荡洗。将脐带转移至另一盛有无菌pbs溶液的培养皿中荡洗，重复此步骤直至洗净脐带表面血液。

取228毫升dmem溶液，60毫升fbs溶液，6毫升hepes溶液，以及6毫升ps溶液添加到另一无菌容器中，混合均匀获得dmem/fbs/hepes/ps培养液。dmem/fbs/hepes/ps培养液中：fbs的浓度为20％v/v，hepes的终浓度为20mm，ps的终浓度为，100u/mlpenicillin，100ug/mlstreptomycin。取干净培养皿若干，加入上述溶液备用。

在培养皿内，沿脐带轴向翦开脐带血管外结缔组织，暴露脐带动静脉血管。用手术剪和镊子小心分离脐带两条动脉血管，将初步分离的脐带动脉血管置于盛有dmem/20％fbs/hepes/ps的培养皿内。用手术剪和镊子将脐动脉血管外的多余结缔组织去除，保持血管完整干净。如果动脉内存在血凝块，用镊子顺着脐动脉轻轻挤压动脉内部的血凝块，使血凝块从血管内排出，此步骤应特别轻柔小心，避免对动脉血管壁造成损伤。将洗涤干净血块的脐动脉血管放入盛有dmem/fbs/hepes/ps的培养皿内轻轻荡洗，重复此步骤3次。

将洗干净的动脉血管用剪刀剪成每段约25毫米长的血管，称重，然后放入装有dmem/fbs/hepes/ps培养液的试管中，冷藏备用。取一段重量超过1克的血管，放入培养液中作为对照品冷藏备用。

将球囊导管从盘管中取出，取下球囊保护套和保护衬丝，将导引导丝沿着球囊导丝腔穿入从tip端口穿出。将血管放入37±2℃的恒温水浴中，进行如下实验操作：导丝导引药物球囊浸入脐带血管，用压力泵在球囊中充水压，保持30秒，泄压，抽出导丝和球囊，将带药的血管用37±2℃的水冲刷5分钟，放入装有培养液的试管中，冷藏。扩张后的球囊充气，在40℃烘箱中烘干，洗脱残余药物，hplc法检测载药量。同样方法操作5次。

将球囊导管从盘管中取出，取下球囊保护套和保护衬丝，将导引导丝沿着球囊导丝腔穿入从tip端口穿出。将血管放入37±2℃的恒温水浴中，进行如下实验操作：导丝导引药物球囊浸入脐带血管，用压力泵在球囊中充水压，保持30秒，泄压，抽出导丝和球囊，将带药的血管用37±2℃的水冲刷60分钟，放入装有培养液的试管中，冷藏。扩张后的球囊充气，在40℃烘箱中烘干，洗脱残余药物，hplc法检测载药量。

血管中药物含量结果以组织中药物浓度c(μg/g)和组织重量m的乘积来计算。组织吸收效率为药物含量除以样品总药物含量m。

组织药物吸收效率＝c*m/m。

表1为实施例1-3的检测结果

表2为对比例1-4的检测结果

根据表1和表2可知，当更改药物球囊导管载药量的变化方式时，导管的药物损失率会提升，达到病灶部位时药物含量降低，药物吸收率也降低，而采用本发明实施例的载药量变化方式，也就是中间药物含量高，两端药物含量底时，该药物球囊导管的药物损失率低，达到病灶部位时药物含量高，药物吸收率高。同时，调整活性药物和赋形剂的比例，也可以降低药物的损失率。

综上所述，本发明的药物球囊导管通过将含药涂层的载药量设置为呈抛物线形式变化，也就是含药涂层两端的载药量低，而中部载药量高，使得含药涂层在输送至病灶部位之前，含药涂层脱落率低，降低活性药物的损失率，同时提升药物球囊导管在病灶部位的持续时间，提升其治疗效果。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。