专利名称:制备1，3唑烷-2-酮衍生物的方法
本发明是关于新的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物，特别是关于由下列通式(Ⅰ)所代表的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物
其中R是有3至6个碳原子的直链或分枝烷基，X是氢或卤原子，也可以是一个低碳烷基或低碳烷氧基，且n是4至6的整数-或其酸加成盐。另外，本发明涉及制备这类衍生物的方法。
已肯定地指出，谷氨酸在较高等动物的中枢神经系统和较低等动物的神经肌连接点处，起兴奋性神经递质作用(“Glutamate as a Neurotransmitter”edited by G.D.CHiara &.G.L.Gessa，Raven press，New，York，1981 and H.M.GerschenfeldPhysiol.Rev，53，1-119(1973))。另据报导行为异常、强直、震颤、抽搐等是由于投服红藻氨酸、多姆氨酸(domoic acid)、使君子氨酸(quisqualic acid)、鹅膏覃氨酸等引起的，而这些酸均为高等动物体内之谷氨酸的极强激动剂〔Oleny et alBrain.，Res 77，507-512(1974)〕。
也已了解到随着老化的进行，中枢和外周神经系统反应性减弱，而发展为帕金森氏病，运动神经元功能紊乱、痴呆、震颤、脊髓及小脑退化等。这些疾病被人认为是因某些特殊部位神经元丧失导致的兴奋神经和抑制神经间的平衡失调，或者神经系统的总的反应性减弱而引起的〔Toshishige HiraiShinkei Shimpo，17，69(1973)〕。
鉴于上述观点，凡能选择性地阻断谷氨酸的药物均可用于治疗最常见于衰老病人的神经病，其所包括的主诉如有眩晕、肩部不适、抽搐、震颤等，所有这些病变都是由于神经系统平衡失调或肌肉神经反应性过弱而造成的。
谷氨酸对于昆虫的神经肌连接点起到兴奋性神经递质作用，能够阻断谷氨酸的化学药品，因其能够降低或减弱昆虫的活动性，故也适合于农业上的应用〔Morifusa Etokagaku to Seibutsu，21，725(1983)〕通过导致本发明的广泛的研究，业已发现上述结构式(Ⅰ)的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物对谷氨酸具有阻断作用，并有轴突肌肉松弛作用，即对缺血性去大脑强直的动物具有强直减弱或缓解效应。
作为结构上相似于本发明之化合物的化合物，以前知道的有4-甲基-5-苯基-3-(2-哌啶子乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮〔Zikolova et alFarmatsiya(Sofia);14，16-21(1964)and NikolovaIzv.Inst.Fiziol.，Bulg.Akad.Nauk.，12，217-226(1969)〕和4-甲基-5-苯基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮〔Zikolova et alFarmatsiya(Sofia)，14，16-21(1964)〕。
然而，Zikolova等人并没有报告这些化合物的药学作用。Zikolova报导4-甲基-5-苯基-3-(2-哌啶子基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮具有止痛作用，但不发挥抗抽搐或轴突肌肉松弛作用，在本发明人所进行的实验中，已发现后者化合物的神经轴突肌肉松弛作用极弱。
本发明的一个目的是提供上述结构式(Ⅰ)所代表的新的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物，其具有极好的阻断谷氨酸的作用及减弱和缓解强直的作用，故可用作医药和农业化学药品。
本发明的另一个目的是提供一个适于制备这样的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物的新方法。
首先一个方面，本发明提供有下列结构式的一种1，3-噁唑烷-2-酮衍生物及其酸加成盐
式中R是有3至8个碳原子的直链或分枝烷基，X是一个氢或卤原子，或者是一个低碳烷基或低碳烷氧基，且n是4至6的整数。
本发明的第二个方面，是提供一种制备某一衍生物或其酸加成盐的方法，该方法包括以由下列结构式表示的化合物
其中R，X和n与上述定义同-与一个二烷基碳酸盐或由下列结构式代表的化合物
其中Y是卤原子或三氯甲氧基-反应;并随意选择地将该反应产物转化为其酸加成盐。
本发明的第三个方面是提供一种制备某一衍生物或其酸加成盐的方法，该方法包括以由下列结构式代表的化合物
其中R、X和n的定义同前-与由下列结构式代表的化合物
其中R1是低碳烷基-反应，产生一种由下列结构式代表的化合物
其中R，R1，X和n为如前面所定义的;在有一种碱存在时加热最后提到的化合物，以成环，并随意选择地将该反应产物转化成其酸加成盐。
本发明的第四个方面，是提供一个制备某衍生物或其酸加成盐的方法，其包括当有碳酸钾或碳酸钠存在时，以由下列结构式所代表的化合物
其中R和X为如前面所定义的-与由下列结构式所代表的化合物
其中Z是卤原子或甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或乙酰氧基，n是如前所限定的整数-反应;并随意选择地将该反应产物转化为其酸加成盐。
本发明的有结构式(Ⅰ)之化合物如前所述，结构式(Ⅰ)中R所代表的直链或分枝烷基包括如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、6-甲基庚基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丁基等。用作为X的低碳基包括如甲基、乙基、正丙基和异丙基，也用作X的低碳烷氧基包括如甲氧基、乙氧基和正丙氧基。也用作X的卤原子包括如氯、溴和氟。
本发明所预期的各种化合物，均包括该化合物的体视异构体(Stereoscopic isomers)，即顺式异构体(4RS.5SR)和反式异构体(4RS、5RS)，以及其光学异构体(4R，5S)、(4S，5R)、(4R，5R)和(4S，5S)。应注意到这两种类型的异构体包括在本发明范围之内。
本发明之化合物可用下列的任一种方法制得。
方法1以结构式(Ⅱ)之化合物与碳酸二烷基酯或结构式(Ⅲ)之化合物反应，制备所需要的结构式(Ⅰ)之化合物。
其中Y是一个卤原子或三氯甲氧基，R、X和n为如前面述及结构式(Ⅰ)时所限定的。
该反应在有一种碱如氢氧化钠存在时，于-10到+10℃，在水和一种有机溶剂如乙醚或氯仿的不均一相溶剂中进行，优先选择的条件是，每摩尔化合物(Ⅱ)所用的碳酸二烷基酯或化合物(Ⅲ)为2-4摩尔，且反应时间为0.5至2小时。
方法2以化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅳ)反应，产生一种结构式(Ⅴ)之化合物，之后在一种碱的情况下，将其加热，使之成环变为化合物(Ⅰ)。
其中R1是一个低碳烷基，R、X和n为如前所限定的。
化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅳ)的反应是当有一种碱如氢氧化钠的存在下，在水和一种有机溶剂如乙醚或氯仿的不均一相溶剂中，于-5至+15℃进行的。化合物(Ⅴ)的环化是于存在一种碱如甲醇钠、乙醇钠或异丙氧基铝情况下，在一种溶剂如甲苯或二甲苯中，于100至140℃加热同一化合物而达到的。
优先选择的条件是，每摩尔化合物(Ⅱ)所用的化合物(Ⅳ)为1至2摩尔，反应时间为0.5至2小时。
方法3以结构式(Ⅵ)之化合物与结构式(Ⅶ)之化合物反应，制备化合物(Ⅰ)
其中Z是卤原子或甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或乙酰氧基;R、X和n定义同前。
化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)的反应，是于存在一种弱碱如碳酸钾或碳酸钠条件下，在一种有机溶剂如丙酮、甲基。乙基酮或甲基。异丁基酮中于50℃至回流温度下完成的。其优选的反应条件是，所用的化合物(Ⅶ)和弱碱分别是化合物(Ⅵ)之摩尔数的1-2倍和至少2倍，且反应时间为2至50小时，优先选用的化合物(Ⅶ)是其稳定的盐酸盐。
用于上述方法1至3的两种原料，即化合物(Ⅱ)和(Ⅵ)，可按下列反应图解式来制备。
其中R、R1、X、Z和n为如前所限定的。
结构式(Ⅹ)之化合物可通过以结构式(Ⅷ)之化合物与苯邻二甲酰亚胺钾反应制得，或者于存在一种氯化铝催化剂情况下，由酰基氯和苯的Friedel-Crafts酰化作用制得，用亚硫酰氯处理，由结构式(Ⅸ)之化合物得到酰基氯。
结构式(Ⅺ)之化合物可通过用还原剂如氰氢酸钠或异丙氧基铝还原化合物(Ⅹ)而制得。
结构式(Ⅻ)之化合物可通过化合物(Ⅺ)的肼解作用或由经钯催化的结构式(ⅩⅢ)之化合物的氢化而得到。
化合物(Ⅱ)可由化合物(Ⅻ)与化合物(Ⅶ)反应得到。化合物(Ⅵ)可由化合物(Ⅻ)与化合物(Ⅲ)或(Ⅳ)反应来制备。
化合物(Ⅰ)的各异构体可用能够优先产生一种异构体的方法或通过分离结构式(Ⅺ)之异构体的混合物得到。
如此制备的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物(Ⅰ)，可以惯用的方法转化为其酸加成盐，用于本发明的酸加成盐，如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、对位甲苯磺酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
本发明之化合物(Ⅰ)中的特别典型者列举如下化合物1(4RS，5SR)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物2(4RS，5RS)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物3(4RS，5SR)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物4(4RS，5RS)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物5(4S，5R)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物6(4R，5S)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物7(4S，5S)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物8(4R，5R)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物9(4RS，5SR)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物10(4RS，5RS)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物11(4RS，5SR)-4-(1-甲基乙基)-3-〔3-(全氢化氮杂
-1-基)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物12(4RS，5RS)-4-(1-甲基乙基)-3-〔3-(全氢化氮杂
-1-基)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物13(4RS，5SR)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物14(4RS，5SR)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物15(4RS，5SR)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3-(全氢化氮杂
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物16(4RS，5RS)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3
-(全氢化氮杂
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物17(4S，5R)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3-(全氢化氮杂
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物18(4R，5S)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3-(全氢化氮杂
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物19(4S，5S)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3-(全氢化氮杂
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物20(4R，5R)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3-(全氢化氮杂
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物21(4RS，5SR)-5-(2-甲基苯基)-4-(2-甲基丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物22(4RS，5RS)-5-(2-甲基苯基)-4-(2-甲基丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物23(4RS，5SR)-5-(3-甲基苯基)-4-(2-甲基丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物24(4RS，5RS)-5-(3-甲基苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物25(4RS，5SR)-5-(4-甲基苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物26(4RS，5RS)-5-(4-甲基苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物27(4RS，5SR)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)1，3-噁唑烷-2-酮化合物28(4RS，5RS)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物29(4RS，5SR)-5-(4-氟苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物30(4RS，5RS)-5-(4-氟苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物31(4RS，5SR)-5-(4-氯苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物32(4RS，5RS)-5-(4-氯苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物33(4RS，5RS)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物34(4RS，5SR)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物35(4RS，5RS)-4-丁基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物36(4RS，5SR)-4-丁基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物37(4RS，5RS)-4-戊基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物38(4RS，5SR)-4-戊基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物39(4RS，5RS)-4-(3-甲基丁基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物40(4RS，5SR)-4-(3-甲基丁基)-5-苯基-3(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物41(4RS，5RS)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物42(4RS，5SR)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物43(4RS，5RS)-4-己基-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物44(4RS，5SR)-4-己基-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物45(4RS，5RS)-4-己基-3-〔3-(全氢化氮杂
-1-基)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物46(4RS，5SR)-4-己基-3-〔3-(全氢化氮杂
-1-基)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物47(4R，5R)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物48(4R，5S)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物49(4S，5S)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物50(4S，5R)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物51(4RS，5RS)-4-庚基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物52(4RS，5SR)-4-庚基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物53(4RS，5RS)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基-4-辛基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物54(4RS，5SR)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-4-辛基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物55(4RS，5RS)-4-(1-甲基丁基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物56(4RS，5SR)-4-(1-甲基丁基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物57(4RS，5RS)-4-(4-甲基戊基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物58(4RS，5SR)-4-(4-甲基戊基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物59(4RS，5RS)-4-(1-甲基戊基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物60(4RS，5SR)-4-(1-甲基戊基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物61(4RS，5RS)-4-(5-甲基己基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物62(4RS，5SR)-4-(5-甲基己基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物63(4RS，5RS)-4-(1-甲基己基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物64(4RS，5SR)-4-(1-甲基己基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物65(4RS，5RS)-4-(6-甲基庚基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物66(4RS，5SR)-4-(6-甲基庚基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物67(4RS，5RS)-4-(1-甲基庚基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物68(4RS，5SR)-4-(1-甲基庚基)-5-苯基-3-(3-噁啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物69(4RS，5RS)-4-(1，1-二甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物70(4RS，5SR)-4-(1，1-二甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物71(4RS，5RS)-4-(1-乙基丁基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物72(4RS，5SR)-4-(1-乙基丁基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮依据于本发明的化合物之效能是就由阻断谷氨酸作用、神经轴突肌肉松弛作用(对缺血性去大脑强直动物的强直减弱或缓解作用)以及毒性水平所决定的，下列这些化合物是用来进行比较的。
比较化合物1toluperisone hydrochloride比较化合物2(4RS，5SR)-4-甲基-5-苯基-3-(2-哌啶子基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸化物比较化合物3(4RS，5RS)-4-甲基-5-苯基-3-(2-哌啶子基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸化物比较化合物4(4RS，5SR)-4-甲基-5-苯基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸化物比较化合物5(4RS-5RS)-4-甲基-5-苯基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸化物实验1对缺血性去大脑强直的影响缺血性去大脑强直动物模型基本上是按照Fukuda等人〔Japan J.Pharmacol.，24，810(1974)〕的方法制备的。即将Wistar雄性大鼠(体重270至350克)仰卧固定，于乙醚麻醉下在动物的颈部切开，暴露气管和颈总动脉，之后进行气管插管;双结扎两侧颈总动脉并切断两侧颈总动脉和食管。暴露枕骨，并通过枕骨钻一园形孔，双结扎中心延伸的脑底动脉，当大鼠由麻醉中醒过来时，其前肢即强直，记录强直状态大鼠前肢肌肉(肱三头肌)发出的肌电图(EMG)反应，以进行测定，每10秒钟将EMG脉冲转化为累积值，并以直方图记录在记录器上。
各试验化合物对强直的影响以抑制率来表示，经股静脉注射每种试验化合物的生理盐水溶液之后，测定经10分钟直方园上降低的EMG脉冲部分的面积，之后根据下列公式计算抑制率。
抑制率(%)＝ (a)/(A) ×100其中a因给予试验化合物引起的EMG脉冲面积的降低A未给予试验化合物时的EMG脉冲面积(对照)。
表1展示本实验的结果。
表1试验化合物 抑制率(%)列举的化合物1 12.02 19.83 18.04 21.25 37.76 14.97 64.88 12.010 18.714 10.217 93.025 10.927 8.429 9.9比较化合物1 4.82 3.63 2.24 1.05 3.0
实验2对喇咕的神经肌连接点处谷氨酸的阻断效应使用Ishida等人〔J.Physiol.298，301-319(1980)〕的方法和Shinozaki等人〔Comp.Biochem.Physiol.，70c，49-58(1981)〕的方法，以喇咕第一行走的钳开肌(Opener muscle)作为本实验的材料，将该神经肌样品装在一个槽内，借以用适于喇咕的生理溶液〔成份(mM)Nacl(195)，CaCl2(18)，KCl(5.4)，tris-马来酸盐(PH7.5;10)，葡萄糖(11)〕，于室温下并以恒定流速灌注，将各装有3MKCl溶液的玻璃微电极插入肌纤维的中心部位，以细胞内记录肌细胞膜的电位改变。
用试验化合物溶液作5分钟予处理期间，使用L-谷氨酸(10-4M)浸浴引起的去极化;各种试验化合物对谷氨酸的阻断作用是根据其对去极化的抑制率来估计的，实验结果列于表2中。
实验3急性毒性使用ddN雄性小鼠，依据走时方法(up-and-down method)检验各试验化合物的急性毒性水平，将一定量的试验化合物溶解在生理盐水中，并通过尾静脉给药，结果如表3所示。
表3试验化合物 LD50(mg/kg iv)列举的化合物1 29.72 18.83 55.54 29.95 69.07 30.410 54.613 75.114 53.217 40.125 34.927 39.829 66.140 53.6现以下列特定实施例和参考实施例对本发现作进一步描述。
实施例1(1)(4RS，5SR)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮将(1RS，2SR)-3-甲基-1-苯基-2-(3-哌啶子基丙氨基)丁烷-1-醇二氢氯化物(755mg，2.0mmol)悬浮于10%氢氧化钠的水溶液(12ml)中，之后加入乙醚(28ml)。该混合物经搅拌后变为澄清，于冰水中冷却，于1小时以上时间内，逐滴加入20%溶于甲苯(4.0ml)中的三氯甲基氯甲酸酯(以下简称为“TCF”)。TCF完全加入后，于室温下搅伴该混合物30分钟。分离有机层，用盐水洗一次，经硫酸钠干燥，之后于低压下蒸发。用硅凝胶柱层析法(硅胶7g;液剂氯仿/甲醇＝20/1)纯化所得到的粗产物，得到613mg予期的化合物，其为淡黄色晶体(收率93%)。
IRKBrMax(Cm-1)2930，2860，2760，1730，1605，1440，1415，1125，1030，755695NMR(CDCl3)δ0.68(3H，d，J＝7HZ，CHCH3)0.89(3H，d，J＝7HZ CHCH3)1.20-2.01(9H，m，CHCH3)2CH2CH2
2.12-2.52(6H，m，CH2
)2.92-3.30(1H，m，
)
3.54-4.00(2H，m，
)5.60(1H，d，J＝8Hz，CH-0)7.16-7.48(5H，m，芳族质子)(2)(4RS，5SR)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮延胡索酸盐。
将本实施例之条目(1)中得到的化合物(430mg，1.30mmol)溶解在乙醇(4ml)中，之后加入延胡索酸(151mg，1.30mmol)的热乙醇溶液(5ml)，于低压下蒸发该液合物，将残留物溶解在丙酮中并放置过夜，将该混合物于冰水中冷却后，经过滤收集沉淀的结晶，用丙酮将结晶物洗3次，得到491mg欲得到的化合物，其为白色结晶(收率85%)。
m，p，142-144℃(分解的)
)
4.04(1H，dd，J＝8Hz，2Hz，
)5.75(1H，d，J＝8Hz，CH-O)6.78(2H，S，-CH＝CH-)7.16-7.44(5H，m，芳族质子)实施例2(1)(1RS，2SR)-2-〔N-乙氧基羰基-N-(3-哌啶子基丙基)氨基〕-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇于冰冷却和搅拌下，向(1RS，2SR)-4-甲基-1-苯基-2-(3-哌啶子基丙氨基)戊烷-1-醇(637mg，2.00mmol)的氯仿溶液(6ml)内逐滴加入氯甲酸乙脂(543mg，5.0mmol)的氯仿溶液(4ml)约一半量，同时将反应温度控制在15℃以下，此后，再逐滴加入剩余的一半刚刚提到的氯仿溶液以及氢氧化钠(200mg，5.0mmol)的水溶液(8ml)，同时将反应温度保持在15℃以下，且两种溶液同时加完，将得到的混合物于5℃搅拌一小时，之后分离氯仿层，之后经硫酸钠干燥氯仿层并于低压下蒸发之，得到781mg想要的化合物，其为粘鞘的微带黄色的油(收率100%)。
IRν纯净最大(Cm-1)3440，2940，2870，2800，1680，1465，1450，1420，1310，1250，1230，1100，750，700NMR(CDCI3)δ0.67(3H，d，J＝6Hz，CHCH3)0.80(3H，d，J＝6Hz CHCH3)
0.96-2.72(18H，m，CH2CH(CH3)2，CH2CH2
，OH)1.27-3H，t，J＝7Hz，
OCH2CH3)2.88-3.64(2H，m，
NCH2)3.90-4.48(1H，m，
NCH)4.16(2H，q，J＝7Hz，
OCH2)4.76-5.00(1H，m，CH-O)7.10-7.56(5H，m，芳香质子)(2)(4RS，5SR)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)1，3-噁唑烷-2-酮将由本实施例条目(1)得到的化合物(633mg，162mmol)的甲苯溶液(12ml)，在油浴槽上加热至大约130℃，以完全除去存在于体系中的水，将油浴温度降至100℃，并加入异丙氧化铝(16mg 0.08mmol)。之后将浴槽温度保持在130至140℃，经蒸馏除去乙醇和甲苯的共沸点混合物(9ml，约需1小时)，冷却后，残留物内加入乙酸乙脂，该溶液先用饱和的硫酸钠水溶液洗，之后再用盐水洗，将所得到的溶液经硫酸钠干燥，之后于低压下蒸发，得到558mg想要的化合物，其为微带黄色晶体(产率100%)。
IRν纯净的(neat)最大(max)(Cm-1)2930，2800，2770，1750，1490，1460，1440，1410，1375，1345，1315，1245，1215，1170，1120，1035，1010755，695
NMR(GDCl3)δ0.44-0.68(2H，m，CHCH3)0.68-0.92(3H，m，CHCH3)1.00-1.26(3H，m，CH2CH(CH3)2)1.30-1.92(8H，m，CH2CH2
)2.16-2.52(6H，m，CH2
)2.88-3.24(1H，m，
)3.32-3.72(1H，m，
3.84-4.12(1H，m，
5.52(1H，d，J＝8Hz，CH-O)7.33(5H，m，芳环质子)实施例3(4S，5R)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮延胡索酸盐将(4S，5R)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(10.97g，50mmol)、(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(12.38g，6.25mmol)、无水碳酸钾粉末(17.28g，125mmol)和甲基·乙基酮(100ml)的混合物，于回流下加热搅拌24小时。反应完成后，使反应混合物冷却并过滤除去不溶性物质，用甲基·乙基酮洗不溶性物质，将洗涤液和滤液收集在一起并于低压下浓缩，将残留物溶解于甲苯(70ml)中，用水洗涤该甲苯溶液3次并于低压下蒸发，之后将残留物溶解在乙醇(50ml)中，再加入延胡索酸(5.80g，50mmol)。加热制得的混合物以溶解延胡索酸，于室温下将该溶液放置过夜，经过滤收集沉淀的结晶用乙醇(30ml)洗3次后干燥之，得到粗结晶(19.04g)，由水中重结晶该粗结晶，得到16.73克所要的化合物，其为白色结晶(产率73%)。
m.p.174-176℃(分解的)〔α〕D＝+12.0°(C1.00，MeoH)IRνKBrmax(Cm-1)3560，3450，2950，2640，2350，1740，1725，1690，1635，1540，1450，1405，1240，1200，995，975，765，745，695实施例4用相似于例1至3的方法，得到表4中所给出的化合物。
参考例12-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-酮向2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚-2-基)-4-甲基戊酸(83.61g，320mmol)和苯(320ml)的混合物中，加入亚硫酰氯(34.8ml，480mmol)。将所得混合物于回流下加热2小时，于低压下蒸馏除去溶剂和过量的亚硫酰氯，之后加入苯(320ml)，使成溶液，除去苯，再另加入苯(480ml)使成溶液，向该溶液内立即加入去水氯化铝(106.7g，800mmol)于室温下搅拌混合物3小时，将反应混合物倾入冰水(700ml)中，用苯(200ml)抽提水层，先用水洗，之后再用碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，收集有机层并经硫酸钠干燥，之后于低压下蒸发之，用乙醇处理残留物得到结晶体，将此结晶体加热溶解于乙醇(80ml)并加入己烷(160ml)，过滤收集沉淀的结晶并先用乙醇和己烷的1∶2混合溶液(240ml)，之后再用己烷洗涤，于空气中干燥该结晶体，得到74.6g所要的化合物，其白色晶体(收率73%)。
参考例2(1RS，2SR)-2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇和(1RS，2RS)-2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇向溶于氯仿(660ml)和醋酸(440ml)的参考例1中得到的化合物(141.4g，440mmol)之溶液中加入氰基氢硼化钠(177g，2.82mmol)，于3小时以上时间内加完，并使反应温度维持在30℃以下，于室温下，将得到的混合物搅拌3小时并加入氯仿(1升)和水(1.4升)，分离有机层并用水洗两次，经碳酸氢钠水溶液洗一次，再用盐水洗一次，经硫酸钠干燥后，于低压下蒸发有机层，得到白色结晶体(142g)，之后将该结晶体作硅胶柱层析(硅胶2.8kg，溶剂苯)分离，首先得到94.3g呈白色结晶的(1RS，2SR)异构体(收率66%)，之后得到也呈白色结晶的(1RS，2RS)异构体(收率34%)。
参考例3(1RS，2RS)-2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇向2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-酮(72.3g，225mmol)在异丙醇(1000ml)中制成的悬液内加入异丙氧基化铝(125.6g，615mmol)，于回流下将该混合物加热6.5小时，于低压下蒸馏去除异丙醇并向残留物内加乙酸乙酯(800ml)，再加硫酸钠的水溶液，滗去有机层并用乙酸乙酯(200ml)洗残留物两次，用盐水洗涤收集的有机层，干燥有机溶液并于低压下蒸馏去除溶剂，残留物由苯中重结晶两次，得到29.3g所要的化合物，其为白色晶体(收率40%)。
参考例4(1RS，2SR)-2-氨基-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇加热使(1RS，2SR)-2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇(80.0g，247mmol)溶解于(50℃)乙醇(800ml)，之后加85%水合肼(19.0ml)在乙醇中(200ml)的混合物，将所得的混合物于回流下加热3小时，冷却，冰冷却后加入4N盐酸(700ml)，于室温将此混合物搅拌30分钟，通过Cellite过滤除去不溶性物质，之后用4N盐酸(140ml)洗涤，将洗液加入滤液并于低压下凝却该溶液，以除去乙醇，加入冰冷却的6N氢氧化钠溶液(570ml)并用氯仿提取该混合物三次，经硫酸钠干燥后蒸发有机层，得到43.2g想要的化合物，其为白色结晶体(收率91%)。
参考例54-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)戊烷-1-酮将2-溴代-4-甲基-1-(4-甲基苯基)戊烷-1-酮(13.5g，50mmol)与邻苯二甲酰亚氨基钾(9.26g，50mmol)彻底混匀并于160℃加热2小时，冷却后，向反应混合物内加乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，分离所得到的有机层并用盐水洗，之后经硫酸钠干燥并于低压下蒸发之，用己烷处理残留物使之结晶，将得到的结晶体再用己烷重结晶，得到12.2g想要的化合物，其为白色晶体(收率73%)。
参考例6(1RS，2RS)-2-氨基-1-苯基戊烷-1-醇将醋酸酐(10ml)加入(1RS，2SR)-2-氨基-1-苯基戊烷-1-醇(4.15g20mmol)，于70℃将该混合物加热10分钟，冷却后，将反应混合物倒入水(100ml)中，并向其中加入氯仿，之后再渐渐加入氢氧化钠水溶液，以氯仿抽提该碱化的溶液并干燥提取物。于低压下蒸馏去除溶剂，得到一种无色的油，冰冷却后，向油内加亚硫酰氯(20ml)，于室温下搅拌该混合物10分钟，小心加入有限量的水(30ml)，并于回流下将该混合物加热2小时，混合物经冷却之后加入水，分离所得之水层并用氢氧化钠水溶液碱化，用氯仿抽提该混合物三次并干燥之，于低压下蒸发有机溶液得到白色结晶，由己烷中重结晶出晶体得到目的产物，其为白色结晶体(收率66%)。
参考例7(1RS，2SR)-2-氨基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-戊烷-1-醇将2-羟亚胺基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-戊烷-1-酮(8.72g，37.1mmol)溶解在醋酸(88ml)中，向该溶液内加入5%披钯木炭(0.87g)，且于常压和80℃温度下使该反应剂催化加氢，直到氢以三倍于反应剂的摩尔量被吸收，过滤也除催化剂后，于低压下除去醋酸，将残留物溶解于1N盐酸(80ml)中，该溶液用乙醚(30ml)洗两次，并用氢氧化钠的20%水溶液将水层碱化，用氯仿将如此处理得到的水层抽提3次，将提取物合在一起之后再用盐水洗一次，经硫酸钠干燥所得到的提取物，并于低压下蒸馏除去溶剂，得到微带黄色的结晶体(6.80g)，由苯和己烷中重结晶出来，得到5.24g所要的化合物，其为白色晶体(产率63%)。
参考例8(1RS，2SR)-4-甲基-1-苯基-2-(3-哌啶子基丙氨基)戊烷-1-醇二氢氯化物将(1RS，2SR)-2-氨基-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇(40.6g，210mmol)和1-(3-氯丙基)哌啶(34.0g，210mmol)的混合物，于氮气中50-70℃下共融，之后将该混合物于110-120℃油浴槽上加热3小时，冷却后，将该反应混合物加热溶解于乙醇(750ml)，之后加入浓盐酸(17ml)，冷却并经过滤收集沉淀之结晶体，将晶体物再悬浮于乙醇(1.200ml)并于回流下加热1小时，该混合物经冷却后析出结晶并经过滤收集之，洗涤并干燥后得到58.8g想要的化合物，其为白色晶体〔收率72%，溶点(m.p.)268-270℃(分解的)〕。
用作本发明之化合物的原料化合物氨基醇是结合各参考例中阐述的方法(方法A参考例1、2、4和8;方法B参考例6和8;方法C参考例7和81方法D参考例5、3、4和8;方法E参考例5、2、4和8)合成的，表5中给出如此得到的原料化合物(见42-45页)。
参考例9(4S，5R)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮将(1R，2S)-2-氨基-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇(96.64g，0.5mmol)溶于氯仿(800ml)中，之后加水(400ml)，并冰冷却该混合物，于10℃之温度以下，随搅拌逐滴加入氯甲酸乙酯(47.5ml)，再于同一温度下逐滴加入另一份氯甲酸乙酯(47.5ml)和7.5N氢氧化钠水溶液(150ml)。两次滴加同时完成，于同一温度下将得到的混合物继续搅拌30分钟。分离有机层并用氯仿(80ml)抽提水层，经硫酸钠干燥集合的有机层并于低压下蒸发之。将残留物溶于甲苯(1.5升)，之后经蒸馏去除200毫升甲苯，加异丙基化铝(2.0g)并于回流下将该混合物加热1小时，蒸馏除去800ml甲苯，以去除付产物乙醇，随搅拌向残留物内加正己烷(600ml)并将该溶液放置过夜，过滤收集沉淀的白色晶体并用甲苯和正己烷的1∶1混合溶剂(300ml)洗两次，再用正己烷(300ml)洗一次，干燥结晶物以得到104.5g目的化合物(收率98%)。
m.p.163-164℃〔α〕25D-137.4℃(C1.016，CHCl3)
上述对本发明的描述，对于本领域内的熟练技术人员来说是十分显然的，在不违背本申请所提出的精神实质和范围之前提下，可对其作各种改变或修改。
权利要求
1.一种制备由下列结构式所表示的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物，其特征在于制备该化合物
其中R是一个有3至8个碳原子的直链或分枝的烷基，X是一个氢或卤原子，或者是低碳烷基或低碳烷氧基，且n是4至6的整数-或其酸加成盐的方法，包括以由下列结构式所表示的一种化合物
其中R、X和n具有如前所限定的同样意义-与碳酸二烷基酯或一种由下列结构式表示的化合物
其中Y是一个卤原子或三氯甲氧基-反应，并随意选择地将反应产物转变为其酸加成盐。
2.一种制备由下列结构式所表示的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物，其特征在于制备该化合物
其中R是一个有3至8个碳原子的直链或分枝的烷基，X是一个氢或卤原子，或者是低碳烷基或低碳烷氧基，且n是4至6的整数-或其酸加成盐的方法，包括以由下列结构式所表示的一种化合物
其中R、X和n具有如前所限定的同样意义-与由下列结构式所表示的化合物
其中R是一个低碳烷基-反应，产生由下列结构式所表示的化合物
其中R、R1、X和n具有如前所限定的同样之意义。在有一种碱存在下，加热最后提到的化合物以使之成环，并随意选择地将该反应产物转化为其酸加成盐。
3.一种制备由下列结构式所表示的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物，其特征在于制备该化合物
其中R是一个有3至8个碳原子的直链或分枝的烷基，X是一个氢或卤原子，或者是低碳烷基或低碳烷氧基，且n是4至6的整数-或其酸加成盐的方法，包括当存在碳酸钾或碳酸钠时，以由下列结构式表示的化合物
其中R和X具有如前所限定的同样意义-与由下列结构式所表示的化合物
其中Z是卤原子或甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或乙酰氧基，且n具有如前所限定的相同意义-反应，并随意选择地将该反应之产物转化为其酸加成盐。
专利摘要
结构式为
文档编号C07D263/00GK85104606SQ85104606
公开日1986年12月24日 申请日期1985年6月17日
发明者真崎光夫 申请人:日本化学医药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan