专利名称:化合物的制取方法及其应用的制作方法
本发明是关于一些新化合物、其制造方法以及含有该化合物的医药制剂。
按照本发明，我们提供了(I)式化合物及其医药上可接受的盐。所提供的(I)式化合物为
式中Rc是被1、2、3、4或者5个其它原子与SO基团分开的亲核的氮、氧或者硫，R2、R2、R3和R4可以相同或者不同，各自是氢、卤素、烷氧基、烷基、氟代烷基、烷酰基、RS(O)n-、-NO2、-N(R)2-NHCOR、或者-COOH或者其酯或酰胺，除上述规定的含义之外，R1、R2、R3和R4中相邻的一对取代基可以共同形成-(CH2)x-链，或者与它们所连的碳原子共同形成六元不饱和的碳环或者氮杂环，x等于3、4或者5n等于0、1或2，X是氧、硫或者NR15，R15是氢、-COR、-COOR或者被-OCOR任意取代的烷基，R是氢、苯基或者被苯基任意取代的烷基，而这些苯基本身又被烷基所任意取代，
条件是i)Rc不是-CH3CH2-吗啉代，ii)当Rc是载于芳基上的氮亲核试剂或者杂芳基R15不是-COR基(其中R是未取代的烷基)时，iii)当X是NR15时，Rc不包含不饱和的氮杂环，所说的氮杂环既不是被a)取代的或者未取代的氨基所取代的，也不是被b)N-氧撑基团所取代的，以及iV)当X是NR15时，Rc不包含由烷基或者卤任意取代的哌啶基所取代的烷基。
我们还提供了不附有条件ii)的(I)式化合物及其医药上可接受的盐用作药剂，以及不附有条件i)和ii)的(I)式化合物及其医药上可接受的盐用于阻止或者抑制胃酸分泌作用。
按照本发明我们还提供了(I)式化合物及其医药上可接受盐的生产方法，该方法包括a)选择性氧化(IV)式的相应化合物
式中R1、R2、R3、R4X和Rc定义如上，b)借助于R15为氢的(I)式相应化合物与R15为除氢之外的上述定义基团的化合物R15Z(Z为优良的离去基团)反应，生产X为NR15、R15为除氢之外的上述定义基团的(I)式化合物，或者c)利用带有-NO2基团的(I)式相应化合物选择性还原的方法，生产带有-NH2基团的(I)式化合物，
而且在需要或者必要时，使得到的(I)式化合物转变为其医药上可接受的盐，或者相反。
氧化过程a)可以在反应条件之下呈惰性的某种溶剂中进行，例如在乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或者其混合物中进行。此反应优先选用在低于室温，例如-20℃-+10℃温度下进行。在适当催化剂存在下，例如在氧钒基乙酰丙酮化合物存在下，此反应中使用的适用氧化剂为过酸类，例如间氯代过苯甲酸或者特丁基过氧氢。
在过程b)中，所说的优良离去基团例如可以是卤素，在某种碱存在下和大约15至30℃温度下，此反应可以在于反应条件下呈惰性的溶剂中进行，例如在二甲基甲酰胺中进行。
在过程c)中，该选择性还原反应例如可以在碱性条件下，例如使用联氨和阮内镍进行化学还原，但是以催化还原为好，例如使用PtO2催化剂和乙醇作为反应介质。
可以利用本身已知的传统方法，例如使(VIII)式化合物与(W)式化合物反应的方法，制造(VI)式化合物。所说的(VIII)式化合物为
式中R1、R2、R3、R4和X定义如上。所说的(VIII)式化合物为Z-Rc式中Rc定义如上，Z为优良的离去基团，例如卤素(氯)。
可以在酸接受体，例如碳酸钾存在下，于适当溶液中，例如在N，N-二甲基甲酰胺中进行此反应。
(VIII)式和(VIII)式化合物均为已知物质，或者可以由已知化合物，用本身已知的传统方法加以制备。本申请要求其优先权的那份英国专利申请第85/09406号文件中，对于用于上述反应中原料物质的生产，做了更充分的介绍。
(I)式化合物的医药上可接受的盐包括与适当的有机酸或者无机酸生成的盐，例如与氢卤酸、硫酸、链烷磺酸、酒石酸或者柠檬酸生成的盐。当(I)式化合物带有-COOH或者其它酸性基团时，我们还提供了与适当的有机碱或者无机碱生成的盐，例如与铵、碱金属、碱土金属、烷基胺与生成的盐。苯并咪唑核本身是酸性的，因此可以与如上所述的适当碱生成盐。
(I)式化合物及其医药上可接受的盐是适用的，因为它们在动物身上具有药物活性；由于这些物质能阻止或者抑制胃酸分泌作用，例如在<美国生理学杂志>(“Am·J·Physiol.”，1982，243(6)，G505-510)上所论述的试验中表明的，所以它们特别适用。(I)式化合物也可以用于合成其它化学品的中间体。
据证明，这些新化合物可以用于阻止或者抑制胃酸分泌作用，而且/或者用于治疗通常涉及过量胃酸分泌作用的疾病，例如突发性或者复发性消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、消化不良、十二指肠炎、Zollinger-Ellison氏综合征、反射性食管炎以及例如治疗因上胃肠道溃疡糜烂而引起出血，特别是当大血管未涉及情况下的出血。这些化合物也可以治疗因使用非甾族化合物抗炎药而引起的，胃炎或者消化不良，预防紧张性溃疡引起严重病人或者烧伤病人胃肠道出血，对于酸吸入综合征(Mendelson氏综合证)危险期的病人，在进行普通麻醉之前预防因出血性消化性溃疡引起病人周期性出血，以及减小病人因白血症、移植物抗宿主的疾病或者严重的肝脏疾病造成出血的机会。上述疾病无论是否与过程的胃酸分泌作用有关，均可以得到医治。
对于上面提到的用途来说，下药的剂量当然视所用的化合物、下药方式以及所需的治疗而定。但是一般说来，在美国生理学杂志(“Am·J·Physiol.”，1982，243(6)，G505-510)中阐明试验里，当这些化合物的下药剂量为16-4至10-4M时，得到了令人满意的结果。对于人来说，经证明的总日服剂量为大约1至3000毫克，优先选用5-500毫克，最好为大约10～200毫克，这些剂量可以在处于释放形式之下每日分成1至6次服用。因此，适于服用的单元剂量形式，包含从大约1毫克至600毫克该化合物，这些化合物还应与固态或者液态医药上可接受的稀释剂、载体或者赋形剂混合。
(I)式化合物及其医药上可接受的盐具具有这样的优点，即与具有类似结构的化合物相比，当通过消化道服用时，更容易吸收，对胃肠道的刺激性较小，毒性付作用小活性更高，对于胃酸更稳定。
作为基团Rc中一部部分的亲核试剂，以被4个原子与SO基团分开为好，最好是由2个或者3个原子分开，这些原子最好是碳原子。作为基团Rc中一部分的亲核试剂，是在通常的生理条件下，例如在PH从大约7.4至1的条件下，能够表现其亲核性的那基团，而且在这种条件下的亲核性比水大。此亲核试剂最好也是碱性的，而且其质子化程度与PH有关。但是即使在很低的PH条件下，也总会存在大量未质子化的亲核试剂。
可以提到的具体亲核试剂包括吡啶氧化物或者酚羟基的氧、硫醚中或者硫酚中的硫或者其母体，例如硫代酯中的硫。但是，我们优先使用的是氮亲核试剂(其中氮原子不带电荷)。我们具体优选的氮亲核试剂是肟、肼、吡啶，最优先使用的是胺基。胺基可以任意地被取代，例如被以下规定的R9和R10基团取代，而且胺基最好载于芳环系上，例如载于苯环上。
可以提及的基团Rc包括由式-C(R16R17)y-(CR18R19)z-RX所代表的那些，式中y和z可以相同或者不同，各自为0、1或者2；R16、R17、R18和R19可以相同或者不同，各自是氢或者烷基，RX是由(II)、(III)、(IV)或者(V)式表示的环，
而且当y+z不为零时，RX可以是-NR9R10，R5、R6、R7和R8是从在上面为R1、R2、R3和R4所规定的基团中选择出来的，R9和R10可以相同或者不同，各自为氢、烷基、苯基或者环烷基，这些基团中每一个都可以被苯基任意取代，而苯基自身又被烷基所任意取代，
或者R9和R10中，一个可以定义如上，而另一个可以是-OR11或者-NR11R12，或者R9和R10与它们所连接的氮原子可以共同形成一个可能还含有0、1或者2个另外杂原子的不饱和的或者饱和的4至8元环，该环可以带有一个或者多个取代基R1，而且R11、R12和R13可以相同或者不同，各自代表氢、被卤素或者被＝0任意取代的烷基、环烷基、烷酰基、苯基或者吡啶基，或者R9是上面所定义的除了不能与R10形成环的基团，而R9和R10与氮原子和R9所连接环上的氮原子和碳原子共同形成一个可能还含有另外0、1或者2个杂原子的饱和四元至八元环，该环可以带有一个或者多个取代基R1，A代表通过环碳原子连接到该分子其余部分上的五元或者六元氮杂环或者硫杂环，y是N或者C，当y是N时，W是O-，当y是C时W是-OH或者-SR14，而且R14是氢、苯基、环烷基、烷酰基或者被苯任意取代的烷基。
我们选择的方案是，在R1、R2、R3和R4中至少有一个以及在R5、R6、R7和R8中至少有一个取代基不是氢。当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或者R8为卤素时，所说的卤素可以是氯或者氟。
当R1至R8、R、X、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19中，有任何取代基代表或者包含含碳基团时，我们选择含有等于或者小于10个碳原子的基团，最好选择含有等于或者小于6个碳原子的基团。
我们具体选用的R9和R10，含有1或者2个碳原子。
当R9和R10与它们所连的氮原子共同形成环时，这个环可以含有另外的氮、氧和/或者硫原子。我们选择的环是哌啶环或者吗啉代环。
我们选用的环A是芳环。可以提到的环A的实例是噻吩和吡唑，优先使用的是嘧啶或者吡啶。
取代基R5至R7的数目，显然不能超过环A上所具有取代位置的数目。
当R1至R8中有取代基代表酯时，我们选用与C1至C8的醇，例如与链烷醇所生成的酯基。当R1至R9中有取代基代表酰胺时，它们可以是例如未取代的酰胺或者由单烷基或者由双烷基取代的酰胺。
当R3至R4或者R5至R6中相邻的一对取代基共同形成链时，我们选择的链为-CH＝CH-CH＝CH- 或者-(CH2)4-.
指定基团R1至R4包括氢、甲氧基羰基、苯基羰基、甲基、氯、甲氧基、CF1、NO2、对甲苯磺酰和-NH2，或者在R1至R4中相邻的一对取代基可以共同形成-CH＝CH-CH＝CH-链。
我们选用的y为0，z为0或者1。我们选用的R16、R17、R18和R19是H或者甲基，最好均是H。
可以提到的指定的非环基团Rc是-CH2CH2N(CH2)2和-CH2CH2N(CH2)C2H2。
指定的基团R8至R9包括氢、甲基、氯、丙基、甲氧基和丁基。
当R9和R10与它们所连的环上的氮原子和碳原子共同形成环时，我们选择的环是哌啶环，例如N-甲基哌啶环。
指定的基团X是NH、O、S、N-乙酰基、NCH2OCO-特丁基、NCOO-乙基和N-甲基。
指定的基团R14是乙酰基。
某些(VII)式化合物是新化合物，本发明也提供了这些新化合物。y+z大于零的(VII)式化合物，尤其是RX是(III)式环的那些化合物具有特别的意义。
按照本发明，我们还提供了含有(最好以小比例)(I)式化合物或者其医药上可接受盐作为活性成分的医药组合物，其中混合有医药上可接受的赋形剂、稀释剂或者载体。适用的赋形剂、稀释剂或者载体例如有在片剂和糖衣药丸中使用乳糖、淀粉、滑石或者硬质酸；在胶丸中使用酒石酸或者乳酸，在栓剂中使用天然的或者硬化的油类或者蜡；对于注射(肌肉注射或静脉注射)剂或者灌肠水来说，使用表面活性剂和防腐剂。这些化合物也可以经皮肤下药，例如做成软膏。(I)式化合物或者其医药上可接受的盐，优先选用具有质量中位直径为0.01至10微米的。这种粒度的化合物可以用研磨或者碾磨的方法制备，必要时例如用筛子加以筛分。这些组合物也可以含有适当的防腐剂、稳定剂、湿润剂、增溶剂、增甜剂、着色剂和加香剂。需要的话，可以将这些组合物制成保持释放形式。
必要时，这些化合物可以与中和酸的缓冲剂，例如制成混合物形式共同下药。
我们选用的组合物设计得可以被消化吸收或者直肠吸收，并且在肠内释放出其内容物。我们具体选用的组合物在通过胃肠道的酸性部分时不受影响，例如肠衣制剂。
(I)式化合物具有旋光的。而且可以用本身已知的传统方法将其分离成它们的旋光异构体。因此，本发明以其光学异构体或者其混合物(例如其外消旋混合物)的形式提供了这些化合物。
通过下列实施例说明本发明，但是却根本不受其限制，在这些实施例中，温度是指摄氏温度。
实施例1N，N-二甲基-2-(1H-苯并咪唑-2-基亚磺酰基甲基)-苯胺a)N，N-二甲基-2-(1H-苯并咪唑-2-基硫代甲基)-苯胺在100ml无水二甲基甲酰胺中溶解8.18克2-二甲胺基苯甲基氯盐酸盐，用5.4克2-巯基苯并咪唑和11.0克无水碳酸钾处理，在室温下搅拌所得到的混合物过夜。将此反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经水洗之后，用硫酸镁干燥。蒸发此溶剂，用甲苯使此残余物重结晶，得到了5.68克奶油色固体。用二氯甲烷-乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱液，从薄层色谱柱上洗下产物，得到了无色固体，熔点为158-160°。
元素分析检测值C，68.05；H，6.09；N，15.1；S，11.34(％)C16H17N2B的理论值C，67.8；H，6.01；N，14.85；S，1.31(％)。
b)N-二甲基-2-(1H-苯并咪唑-2-基亚磺酰基甲基)-苯胺将a)步中的产物1.0克溶于30ml二氯甲烷之中，在0°下搅拌此溶液，于至少几分钟之内分批加入0.67克98％的间氯代过苯甲酸。将此反应混合物搅拌0.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥。蒸发此溶剂，用二氯甲烷-乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱液从薄层色谱柱上将此残余物洗下，得到了0.6克无色固体，熔点为120-121°。
实施例2用实施例1中记载的方法和使用适当的原料物质，可以制备下列化合物a)i)2-(-吡啶基甲基硫代)苯并恶唑，熔点为46-47°，ii. 2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并恶唑，检测值C，60.3％；H，4.02％；N，10.91％；S，12.36％；C12H10N2O2S的理论值C，60.5％；H，3.88％；N，10.9％；S，12.4％。
b)i)2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基硫代)苯并恶唑，熔点127-128°。
ii. 2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并恶唑，熔点103-105°。
c)i)2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基硫代)苯并噻唑，熔点124-125°。
ii)2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并噻唑，熔点142-142.5°。
d)i)5-氯-2-(2-吡啶基甲基硫代)苯并恶唑，熔点84-85°。
ii)5-氯-2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并恶唑，熔点91-93°。
e)i)2-(2-吡啶基甲基硫代)苯并恶唑-5-羧酸甲酯，熔点85-87°。
ii)2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并恶唑-5-羧酸甲酯，熔点87-90°。
f)i)2-(2-吡啶基甲基硫代)苯并噻唑，熔点52-53°。
ii)2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并噻唑，熔点106-108°。
g)i)N，N-二甲基-2-(5，6-二甲基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)苯胺，熔点144-146°。
ii)N，N-二甲基-2-(5，6-二甲基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)苯胺，熔点为141-142°。
h)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N，4-三甲基苯胺，熔点159-161°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N，4-三甲基苯胺，熔点133-134°。
i)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-4-氯-N，N-二甲基-苯胺，熔点148-151°。
ii) 2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-4-氯-N，N-二甲基-苯胺，熔点148-151°。
j)i)2-(5-氯-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔点49-52°。
ii)2-(5-氯-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔点121-123°。
k)i)2-(5，6-二氯-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基苯胺，熔点128-130°。
ii)2-(5，6-二氯-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔点147-149°。
l)i)2-(2-二甲胺基苯基甲基硫代)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，熔点127-129°。
ii)2-(2-二甲胺基苯基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，熔点130°(分解)。
m)i)N，N-二甲基-2-(5-甲基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)苯胺，熔点141-143°。
ii)N，N-二甲基-2-(5-甲基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)苯胺，熔点50-52°。
n)i)2-〔2-(1-哌啶基)-苯基甲基硫代〕-1H-苯并咪唑，熔点171-172°。
ii)2-〔2-(1-哌啶基)-苯基甲基亚磺酰基〕-1H-苯并咪唑，熔点160-161°。
o)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二乙基苯胺，熔点127-128°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二乙基-苯胺，熔点109°。
p)i)2-〔2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑基)硫代甲基〕-N，N-二甲基-苯胺，质谱M+329。
ii)2-〔2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑基)亚磺酰基甲基〕-N，N-二甲基-苯胺。
检测值C，60.36％；H，5.81％；N，11.89％；S，9.69％。
C17H19N2O2S·1/7 CH2Cl2理论值，C，60.30％；H，5.65％；N，12.30％；S，9.38％。
g)i)2-(2-苯并噻唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔点47-48°。
ii)2-(2-苯并噻唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔点72-73°。
r)i)2-(5-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔点50-51°。
ii)2-(5-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基苯胺，熔点为50-51°。
S)i)N，N-二甲基-2-(5-硝基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-苯胺，熔点146-148°。
ii)N，N-二甲基-2-(5-硝基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-苯胺，熔点为105-106°(右旋)。
t)i)〔2-(2-N，N-二甲胺基苯基甲基硫代)-1H-5-苯并咪唑基〕苯基甲酮，熔点62°。
ii)〔2-(2N，N-二甲胺基苯基甲基亚磺酰基)-1H-5-苯并咪唑基〕苯基甲酮，溶点74°。
u)i)2-(5，6-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔点93-95°。
ii)2-(5，6-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔点为142-144°。
v)i)5-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N，2-三甲基-4-嘧啶胺，熔点174.5-176°。
ii)5-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N，2-三甲基-4-嘧啶胺，熔点189-190.5°。
w)i)N，N-二甲基-2-(4-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-苯胺，熔点93-95°。
ii)N，N-二甲基-2-(4-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-苯胺，熔点为129-130°。
x)i)N-〔2-(1H-2-苯并咪唑基硫代)乙基〕-N-甲基-苯胺，熔点115-117°。
ii)N-〔2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基)乙基〕-N-甲基-苯胺，熔点148-149.5°。
y)i)N，N-二甲基-2-(1H-2-萘并〔2，3-d〕咪唑基硫代甲基)-苯胺，熔点178°(右旋)。
ii)N，N-二甲基-2-(1H-2-萘并〔2，3-d〕咪唑基亚磺酰基甲基)-苯胺，熔点129°(右旋)。
z)i)2-〔2-(1H-苯并咪唑基)亚磺酰基〕苯胺，熔点202-203°，在160°下收缩。
实施例32-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-6-丙基-苯胺a)2-甲氧基-3-丙基苯甲酸将1.9克2-甲氧基-3-丙基苯甲酸甲酯溶解在300ml甲醇中。加入在100ml水中溶解有16.6克氢氧化钠的水溶液，迴流下加热此混合物3小时。蒸发溶剂，用稀盐酸酸化此混合物。用800ml乙酸乙酯萃取此产物，水洗涤，硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。用热戊烷萃取得到的褐色油状物，制得25.9克小标题的化合物，呈黄色固体，熔点为55-58°。
b)N-(1，1-二甲基-2-羟乙基)-2-甲氧基-3-丙基苯酰胺将25.3克2-甲氧基-3-丙基苯甲酸溶解在400ml无水二氯甲烷中，使之与17ml亚硫酰氯在迴流温度下加热3小时，然后于室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，用Kugelruhr设备蒸馏产物(空气浴温度为135°；0.35mmHg)，制得24.1克淡黄色油状物。将此油状物溶于200ml无水二氯甲烷中；0°下和N2气氛中，逐渐将其加入到搅拌下的2-氨基-2-甲基丙醇(20.2克)的二氯甲烷(200ml)溶液中。室温下将此反应混合物搅拌18小时。用300ml氯仿萃取产物，用150ml稀盐酸洗涤，然后用150ml碳酸氢钠溶液和100ml盐水依次洗涤，最后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂之后，用环己烷结晶小标题化合物，得到了20.4克白色固体，熔点为95-96.5°。
c)4，5-二氢-2-〔2-甲氧基-3-丙基苯基〕-4，4-二甲基恶唑将步骤b)中的20.4克产物置于200ml无水二氯甲烷中，搅拌并且冷却至0°。加入17ml亚硫酰氯，室温下搅拌此反应混合物2小时。蒸发溶剂和亚硫酸氯，用乙醚处理残余物。在此固体中加入水，用稀氢氧化钠溶液碱化此混合物。用500ml乙醚萃取此产物，用150ml盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，用薄层色谱法提纯产物，用乙酸乙酯-石油醚(1∶9)作为洗脱液，然后用Kugelruhr设备蒸馏(空气浴温度135°；0.7mmHg)，得到了17克小标题化合物，为无色油状物。
d)2-(4，5-二氢-4，H-二甲基-恶唑-2-基)-N，N-二甲基-6-丙基-苯胺在120ml无水四氢呋喃中，加入9ml二甲胺，将混合物冷却到-15°，于N2气氛下搅拌，同时加入正丁基锂溶液(8ml，1.6M的己烷溶液)。在-16°下搅拌此反应混合物40分钟。加入溶解在100ml无水四氢呋喃中的步骤c)产物16克，温热此混合物至室温，然后搅拌20小时。用水终止此反应混合物的反应，用500ml乙酸乙酯萃取产物，100ml盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，然后用Kugelruhr设备蒸馏(空气浴温度为135°；0.25mmHg)，得到了16.4克小标题化合物，为淡黄色的油状物。e)2-二甲胺基-3-丙基苯甲醇将步骤d)中的17.3克产物溶于480ml 2M稀盐酸中，于迴流下加热20小时。蒸发溶剂，用五氧化二磷干燥残余物。将得到的产物溶解在500ml无水四氢呋喃中，于冰中冷却，氮气氛下搅拌，同时加入甲硼烷-四氢呋喃300ml(1M的四氢呋喃溶液)。室温下搅拌此反应混合物68小时，然后用甲醇终止反应。蒸发溶剂，用乙酸乙酯萃取此产物，相继用150ml碳酸氢钠溶液和150ml盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，用Kugelruhr设备蒸馏产物(空气浴温度为156°；1.0mmHg)，得到了13.2克小标题化合物，是淡黄色的油状物。
r)2-氯甲基-6-丙基-N，N-二甲基苯胺盐酸盐将步骤e)中的产物13.1克溶于50ml无水二氯甲烷中，冷却至0°，搅拌下加入6ml亚硫酰氯。迴流下加热此混合物1.5小时。蒸发溶剂，加入醚盐酸。收集产物，然后用无水乙醚研制，得到了6.8克小标题化合物，是奶油色固体。
质谱m/e 211/213。
g)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-6-丙基-苯胺利用实施例1中a)法，将步骤f)的产物转化为小标题化合物(熔点为147-150°)。
h)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-6-丙基-苯胺利用实施例1中b)法，将步骤g)的产物转化为小标题化合物(熔点为145-147.5°)。
实施例4按照实施例3中记载的方法，使用适当原料可以制备下列化合物a)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯胺，熔点144-145°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯胺，熔点130-131°。
b)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N-乙基-N-丙基-苯胺，熔点121°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N-乙基-N-丙基-苯胺，熔点114°。
c)i)2-〔2-(4-吗啉基)苯基甲基硫代〕-1H-苯胺，熔点170°。
ii)2-〔2-(4-吗啉基)苯基甲基亚磺酰基〕-1H-苯胺，熔点74-76°。
实施例52-(1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基喹啉-8-基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑a)1，2，3，4-四氢-6-甲基喹啉将6-甲基喹啉(5.16克，36mmole)和吡啶-甲硼烷络合物(13.2ml，144mmole)置于75ml乙酸中，室温下搅拌18小时。搅拌下，用30ml稀盐酸水溶液处理此产品混合物，然后碱化(先用40％NaOH，后用NaHCO2，至PH8)，用乙酸乙酯萃取三次。用水将合并的有机相洗涤三次，然后用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到了褐色油状物。用薄层色谱法加以提纯，以石油醚(沸点40-60°)-乙醚(3∶1)作洗脱液，得到小标题化合物，为低熔点(4.7克，67％)固体，m/e 147(基峰)。
b)1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基喹啉将3.8克(25.8mmole)6-甲基四氢喹啉溶于75ml无水二氯甲烷中，用5.2克(3.5mmole)氟硼酸三甲基氧翁盐处理，室温下搅拌20小时。将此混合物注入饱和的碳酸氢钠水溶液中，倾出有机层。用氯仿萃取水层两次，用水洗涤合并的有机相两次，用Na2SO4干燥，蒸发，得到了黄色油状物。用薄层色谱法提纯，以石油醚(沸点40-60°)-乙醚(5∶1)作洗脱剂，制成了小标题化合物，呈淡黄色油状。
m/z 161〔分子量(MW)＝基峰〕，160，146，145，144，131，117，91，77。
c)1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基喹啉-8-羧基醛搅拌下于冰浴中，在N2气氛下于步骤b)的产品(2.1克，10.3mmole)之无水二甲基甲酰胺(7ml)溶液中，逐滴加入1.17ml(1.982克，12.5mmole)磷酰氯。将反应混合物加热至120°(短暂地)，然后保持在80°下2小时。冷却此混合物，注入稀NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。用水洗涤合并的有机相三次，硫酸钠干燥，蒸发至得到小标题化合物960毫克(49％)，呈黄色油状。
m/z 189(m·W·＝基峰)，172，160，144，132，117，105，91。质子核磁共振(HNMR)(CDCl3)乙醛在δ10.06。
d)1，2，3，4-四氢-8-羟甲基-1，6-二甲基喹啉将步骤c)的1.5克(7.94mmole)产物溶于乙醇中，室温下于至少10分钟内，边搅拌边分批加入300毫克(7.94mmole)硼氢化钠。再搅拌此混合物20分钟，将其注入水中，用乙酸乙酯萃取三次，用水洗涤合并的有机相两次，经Na2SO4干燥后蒸发，得到了141克(93％)小标题化合物，呈淡黄色的粘性油状。
m/z〔单四甲基硅烷(TMS)衍生物)263(MW)，248(基峰)，172，73。
e)1，2，3，4-四氢-8-氯甲基-1，6-二甲基喹啉盐酸盐将d)步的产物1.4克(7.33mmole)溶于10me无水苯中，搅拌下在冷水浴中分批用0.8ml(1.31克，11mmole )亚硫酰氯处理。将此混合物温热至室温(2小时)，之后加热到50°(1小时)，然后再次冷却，并且用2ml醚盐酸处理，蒸发至干。用乙醚研制得到的棕色固体，过滤，得到1.73克(96％)小标题化合物，是淡褐色固体。
m/z 209/11(M·W·)，174(基峰)，158，145，131，119，91。
i)2-(1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-喹啉-8-基甲基硫代)-1H-苯并咪唑按照实施例1中a)法，将e)步骤的产品转化为小标题化合物(熔点85-88°，右旋)。
g)2-(1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-喹啉-8-基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑按照实施例1中b)法，将f)步骤骤产物转化为小标题化合物(熔点112-113°)。
实施例6按照实施例5中描述的方法，利用适当原料可以制备下列化合物a)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N，3，4，5-五甲基-苯胺，熔点161.5-162.5°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N，3，4，5-五甲基-苯胺，熔点122-123°。
b)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-4-甲氧基-N，N，3，5-四甲基苯胺，熔点157-158°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-4-甲氧基-N，N，3，5-四甲基苯胺，熔点138-139°。
c)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N--二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯胺，熔点166-167°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯胺，熔点130°。
实施例72-〔1-(2-二甲胺基苯基)乙基亚磺酰基〕-1H-苯并咪唑a)1-(2-二甲胺基苯基)-乙醇用在60ml无水乙醚中的2-溴-N，N-二甲基苯胺(10.0克)和镁(1.4克)以及碘(结晶)制备格利雅试剂。将此试剂冷却至0°，在氮气氛下搅拌。在至少30分钟之内，逐滴加入乙醛(3.34ml)的无水乙醚(20ml)溶液。0°下搅拌1小时后，将此混合物温热至室温。2小时之后加入乙酸铵水溶液。10分钟之后分离二层。用乙醚萃取此水层，相继用水和盐水洗涤合并的醚层萃取物，干燥并蒸发至得到7.5克残留的深黄色油状物。经薄层色谱提纯(以乙醚-石油醚(1∶1)作洗脱液)后，制得了所需的产物3.7克，是光黄色油状物。
核磁共振(CDCl2)δ7.2m(4H)6.8宽带(1H)5.12q(1H) 2.73S(6H)1.55d(3H)b)2-〔1-(2-二甲胺基苯基)-乙基硫代〕-1H-苯并咪唑在冰浴中冷却2-(2-二甲胺基苯基)-乙醇(3.6克)的无水苯(50ml)溶液，逐滴加入1.75ml亚硫酰氯。搅拌1小时之后，将此混合物温热至室温，继续搅拌2小时。在真空中浓缩此混合物，与苯共沸。用50ml无水二甲基甲酰胺浸取此残余物，搅拌。在此溶液中加入2-巯基苯并咪唑(3.22克)的无水二甲基甲酰胺(30ml)溶液，然后加入7.5克碳酸钾。在室温下搅拌此混合物18小时，然后注入到含盐水的水中，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水相继洗涤合并的萃取液，干燥，蒸发后得到6.1克淡褐色固体。经薄层色谱法提纯后，制得3.4克产品，是浅黄色固体。
核磁共振(CDCl3)，δ7.0-7.7m(8H)5.229(1H)2.958(6H) 1.80d(3H)c)2-〔1-(2-二甲胺基苯基)-乙基亚磺酰基〕-1H-苯并咪唑将3克c)步骤的产物溶于350ml乙酸乙酯中，冷却至-20°，加入间氯过苯甲酸(1.83克)的乙酸乙酯(50ml)溶液。搅拌1小时后，于真空中浓缩此混合物。将得到的树胶溶解在最小量二氯甲烷中，然后通入薄层色谱柱。用1∶1的乙醚-石油醚洗脱，得到了回收的原料1.5克以及标题化合物的两种非对映体；极性最小的非对映体437毫克，熔点119-120°；极性最大的非对映体298毫克，熔点103-105°。
实施例82-(1H-苯并咪唑-2-基亚磺酰基甲基)-苯硫醇乙酸酯a)2-羟甲基硫代苯酚将3.08克硫代水杨酸溶于20ml无水四氢呋喃中，用冰冷却，搅拌，在氮气氛下将甲硼烷四氢呋喃络合物溶液(40ml 1M的四氢呋喃溶液)在至少1小时之内逐滴加入其中。在0°下将此混合物搅拌1小时。逐滴加入甲醇盐酸直到停止起泡为止。将此混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。先后用稀盐酸、水和盐水洗涤乙酸乙酯萃取液，然后干燥，蒸发得到呈黄色油状的小标题化合物2.9克。
核磁共振(CDCl2)，δ7.1-7.5m(4H)4.75S(2H)3.69bS(1H) 2.05bS(1H)b)2，2′-二硫代双苯甲醇将19克2-羟甲基硫代苯酚溶液与使100ml碱性氨水溶解在400ml乙醇中得到的溶液共同机械搅拌48小时，与此同时通入氧气。过滤除去氨水，并且用热乙醇洗涤，过滤除去乙醇并且蒸发，残余物用乙醇结晶，得到了9.33克小标题化合物，呈白色稜晶形，熔点136-l88°。
c)2，2′-二硫代双苯基甲基氯化物在水浴上冷却500毫克2，2′-二硫代双苯甲醇，滴加350μl亚硫酰氯。在至少45分钟内不时搅动此混合物，在真空中除去过量的亚硫酰氯，与苯共沸，得到了亮黄色的570ml小标题化合物，呈橡胶状。
核磁共振(CDCl2)，δ7.2-7.9m(8H) 4.72S(4H)
d)2-(2，2′-二硫代双苯基甲基硫代)-1H-苯并咪唑在3ml无水二甲基甲酰胺中加入547ml碳酸钾和570ml 2，2′-二硫代双苯基甲基氯化物，在此混合物中加入2-巯基苯并咪唑(510ml)的无水二甲基甲酰胺(5ml )溶液。室温下，将此混合物搅拌3天，然后注入水中，收集沉淀。用水洗涤此固体，然后溶解在二氯甲烷中。干燥此溶液，并且于真空中浓缩。经薄层柱色谱法提纯后得到了260ml呈白色固体状的小标题化合物。
核磁共振(CDCl3)，δ7.1-7.6m(16H)4.60S(4H)。
e)2-(1H-苯并咪唑-2-基硫代甲基)-苯硫醇乙酸酯搅拌经冰冷却的2-(2，2′-二硫代双苯基甲基硫代)-1H-苯并咪唑(11.5克)在乙醇(200ml)中的悬浮液，与此同时至少30分钟内分批加入806ml硼氢化钠。将此混合物进一步搅拌60分钟，与此同时温热至室温。室温下，搅拌此混合物2小时，用乙醇盐酸酸化，搅拌10分钟。然后将此混合物注入碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。先后用水和盐水洗涤此萃取液，然后干燥和在真空中浓缩。将残余物溶解于无水二甲基甲酰胺(80ml)中，加入7.5克碳酸氢钠。将此混合物冷却至0°，缓缓加入6.0ml乙酸酐。使此混合物达到室温，放置18小时。将其注入水中，用乙酸乙酯萃取。先后用水和盐水洗涤乙酸乙酯，然后干燥和蒸发。经薄层色谱法提纯制得3.1克粗产物。用乙酸乙酯结晶后制成1.5克无色稜晶状小标题化合物，熔点为134-138°。
f)2-(1H-苯并咪唑-2-基亚磺酰基甲基)-苯硫醇乙酸酯按照实施例1中b)法，将e)步骤的产物转化为标题化合物，熔点为65-68°。
实施例92-〔(1-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基甲基〕-苯硫醇乙酸酯a)2-〔(1-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)硫代甲基〕-苯硫醇乙酸酯将1克2-(2，2′-二硫代双苯基甲基硫代)-1H-苯并咪唑溶解在20ml乙醇中， 0°和N2气下搅拌。加入70ml硼氢化钠，搅拌此混合物2小时。用乙醇盐酸酸化此溶液，搅拌5分钟，注入碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。先后用碳酸氢钠溶液、水和盐酸洗涤此乙酸乙酯，然后干燥和蒸发。将得到的油状物溶解在无水的二甲基甲酰胺中，加入1.86克碳酸氢钠。在N2气氛下搅拌此混合物，冷却至0°。逐滴加入1.75ml乙酸酐，0°下搅拌此溶液1小时。将此混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。先后用水和盐水洗涤萃取液，然后干燥和蒸发。经药层色谱法提纯，制得了370ml无色固体状小标题化合物。核磁共振(CDCl2)，δ7.7m(3H)7.25-7.5m(5H)4.66S(2H) 2.78S(3H)2.45S(3H)。
b)2-〔(1-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-亚磺酰基甲基〕-苯硫醇乙酸酯按照实施例1中b)法，将a)步骤的产物转化标题化合物，熔点99-102°。
实施例102-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基)-N，N-二甲基乙胺在N2气氛和冰-水浴中，将2-〔2-(N，N-二甲胺基)乙基硫代〕-3H-苯并咪唑(1.7克，7.7mmole)、氧钒基(III)乙酰丙酮盐(200ml)以及特丁基过氧氢(1.5克70％水溶液，1.05克，11.6mmole)置于无水二氯甲烷中，共同搅拌3小时。2附40分钟之后，再加入一份氧钒基乙酰丙酮盐(200ml)，将此混合物蒸发至干(在室温下旋转蒸发器上)，立即进行薄层色谱提纯，用氯仿-甲醇(5∶1)作为洗脱液。
所得到的标题化合物(700ml，38％)为淡黄色油状物。
质子核磁共振(CDCl2，360MH2)δ7.7(m，2H )；7.34(m，2H；3.52(m，1H)；3.35(m，1H)；2.97(m，1H)；2.81(m，1H)；2.35(2，6H)。
实施例113-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-2-吡啶胺a)2-二甲胺基-3-吡啶羧酸乙酯将14.9克2-氯-3-吡啶羧酸乙酯置于100ml无水四氢呋喃中，在0°下边搅拌边用15ml二甲胺处理。然后在室温下搅拌此反应混合物20小时。蒸发除去溶剂，产物用400ml乙酸乙酯萃取，用100ml碳酸氢钠水溶液，然后再用100ml洗涤，再用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，产物用Kugelruhr设备蒸馏(空气浴温度137°；1.1mmHg)，得到15.4克小标题化合物，呈淡黄色油状。
b)2-二甲胺基-3-吡啶甲醇将7.8克步骤a)的产物溶于150ml无水四氢呋喃中，0°和N2气氛下，边搅拌边向其中逐渐加入氢化锂铝溶液(44.2ml，1M的乙醚溶液)。迴流下加热此混合物1.5小时，然后用冰水中止反应。用500ml乙酸乙酯萃取产物，盐水(2×100ml)洗涤二次，硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。用Kugelruhr设备蒸馏(空气浴温度为105°；0.4mmHg)产物，得到5.65克淡黄色油状的小标题化合物。
c)3-氯甲基-2-〔N，N-二甲胺基〕吡啶盐酸盐将3.25ml亚硫酰氯，在0°和N2气氛下滴加到搅拌下的步骤b)产物(5.65克)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中。温热此反应混合物至室温，然后在迴流下加热1.5小时。蒸除溶剂，与甲苯共沸此产物，然后用乙醚研制。残余物呈白色固体，重7.16克，是小标题化合物，熔点190-192°。
d)3-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-2-吡啶胺按照实施例1中a)法，将步骤c)的产物转化为小标题化合物，熔点106-109°。
e)3-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-2-吡啶胺按照实施例1中b)法，将步骤d)的产物转变成小标题化合物，熔点124-126°。
实施例122-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-苯酚a)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-苯酚在至少20分钟内，将16ml亚硫酰氯滴加至搅拌下的经冰冷却的2-羟基苯甲醇(24.8克)的无水苯(60ml)悬浮液中。将溶液温热至室温，并且在室温下保持1小时。真空中浓缩此混合物，得到2-氯甲基苯酚粗品。
在氮气氛下，于搅拌的2-巯基苯并咪唑(16克)的无水二甲基酰胺(200ml)溶液中，加入35克碳酸钾，搅拌此混合物20分钟。将粗2-氯甲基苯酚溶解在80ml无水二甲基甲酰胺中，并将其加至上混合物中。室温下将此混合物搅拌20小时，倒入含有盐水的水中，用乙酸乙酯萃取。先后用水和盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，然后干燥和蒸发。经薄层色谱法提纯后得到了4.5克白色固体。用乙酸乙酯结晶，制得1.5克呈无色稜晶形的小标题化合物。核磁共振(CDCl2)δ7.46bs(2H)，7.2m(5H)，6.99d(1H)，6.89t(1H)，4.47s(2H)。
b)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-苯酚在冰冷却的(2-羟苯基)-甲基硫代-1H-苯并咪唑(100ml)的氯仿(30ml)溶液中，加入冰冷的间-氯过苯甲酸(72ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。0°下搅拌此混合物1小时，然后温热至室温。3小时后，用氯仿稀释此混合物，先后用碳酸氢钠水溶液、偏亚硫酸氢钠溶液和水洗涤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物75ml，呈无色固依。核磁共振〔二甲基亚砜(DMSO)〕δ7.8m(2H)7.5m(4H)6.9m(2H)4.53dod(2H)。
实施例132-〔2-吡啶基甲基亚磺酰基-N-氧化物〕-1H-苯并咪唑a)2-氯甲基吡啶-N-氧化物将2-氯甲基吡啶盐酸盐(1.64克)水溶液用碳酸氢钠碱化，用氯仿萃取(2×15ml)。先后用水和盐水洗涤此氯仿，然后干燥和过滤。氮气氛下搅拌此溶液，在至少20分钟内分批加入1.81克间氯过苯甲酸。室温下搅拌18小时后，将此混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用氯仿萃取，真空中浓缩合并的氯仿萃取物，得到了呈黄色油状的标题化合物，经放置该物质固化，计1.31克。核磁共振(CDCl2)δ8.3m(1H)7.7m(1H)7.3m(2H)4.86S(2H)。
b)2-〔2-吡啶基甲基硫代-N-氧化物)〕-1H-苯并咪唑按照实施例1中a)法，将a)步的产物转化为小标题化合物，熔点148-151°。
c)2-〔2-吡啶基甲基亚磺酰基-N-氧化物〕-1H-苯并咪唑按照实施例1中b)法，将步骤b)的产物转化为标题化合物，熔点183-184°(右旋)。
实施例14〔2-(2-二甲胺基苯基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基-2，2-二甲基丙酸酯25°下，将2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基苯胺(1.5克， 5mM)和氯甲基特戊酸酯(1ml，6.9mM)的含有无水碳酸甲(1.4克，10.0mM)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液，搅拌16小时。用50ml水中止此混合物反应，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，用盐水(2×25ml)洗涤有机相，硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到黄色油状物。用薄层色谱法提纯，以二氯甲烷-乙酸乙酯(5∶1)作洗脱液。蒸发所需的洗脱液，得到黄色油状物，经放置固化。用戊烷研制此固体物质，过滤，在真空中干燥，得到1.2克产物，熔点为70-71°。
用相似的方法制备了1.2-(2-二甲胺基苯基甲基亚磺酰基)-1H-1-苯并咪唑羧酸乙酯半水合物，熔点75-77°。
2.2-〔1-甲基-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)〕-N，N-二甲基苯胺，质谱m/e 313。
实施例15N，N-二甲基-2-〔5-(4-甲基苯基磺酰基)-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基〕苯胺a)5-(4-甲基苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-硫酮将2.6克4-甲苯磺酰苯-1，2-二胺溶于50ml二甲基甲酰胺，60°和氮气氛下用6ml二硫化碳处理18小时，将冷却的溶液倾入冰水中，得到了黄色沉淀状的小标题化合物，熔点为200°。
b)N，N-二甲基-2-〔 5-(4-甲基苯基磺酰基)-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基〕苯胺按照实施例1中a)法，将a)步产物转化为小标题化合物，熔点81°。
c)N，N-二甲基-2-〔5-(4-甲基苯基磺酰基)-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基〕苯胺按照实施例1中b)法，将b)步骤的产物转化为标题化合物，熔点85°。
实施例16按照与实施例15类似的方法，制备了下列化合物a)i)2-(4，7-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔点142-144°。
i1)2-(4，7-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基苯胺，熔点61°。
实施例172-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)苯胺
a)N-(2-羟甲基苯基)-2，4，6-三乙基苯磺酰胺在冰浴中N2气氛下，将2-(〔2，4，6-三甲基苯基)磺酰基〕胺)苯甲酸(5.0克)的无水四氢呋喃(80ml)溶液加以搅拌，用乙硼烷-四氢呋喃络合物(17.31m 1M溶液)处理。室温下将此反应混合物搅拌3小时，冷却到0°后再加入乙硼烷-四氢呋喃络合物(17.3ml，1M溶液)，在室温下连续搅拌过夜。将反应混合物再次冷却至0°，再加入乙硼烷-四氢呋喃络合物(17.3ml，1M溶液)，连续在室温下搅拌3小时。连续加入稀盐酸，用水稀释此混合物，用乙酸乙酯萃取，经水洗涤后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到了4.0克所需的产物，呈油状。其结构经核磁共振和质谱证实。
b)N-〔2-氯甲基苯基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺将a)步产物4.0克溶于80ml无水二氯乙烷中，室温下边搅拌边用1.15ml亚磺酰氯处理，将此反应混合物搅拌5小时之后，再加入0.1ml亚磺酰氯，继续搅拌过夜。然后将此反应混合物倒入水中，分离有机层，用二氯甲烷洗涤水层，合并有机溶液，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到了4.06克呈淡黄色油状的小标题化合物。
c)N-〔2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)苯基〕-2，4，6-三甲基苯磺酰胺将b)步骤产物4.06克和1.9克1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮，与无水碳酸钾2.1克一起在70ml无水二甲基甲酰胺中搅拌3小时。将此反应混合物倒入水中，过滤收集沉淀的产物，用水充分洗涤，干燥后得到4.39克所需的产物，呈淡黄色的粉末，熔点202-203°。
d)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)苯胺在室温下，边搅拌边用29ml甲磺酸处理步骤c)的产物3.87克和4.83ml苯甲醚。将此深红色反应混合物搅拌27小时，慢慢倒入过量碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂，用二氯甲烷-乙酸乙酯(4∶1)作洗脱液从薄层色谱柱上将残余物洗下，得到了1.43克所需的产物，是亮褐色固体，熔点270°(在139°熔化后重新固化)。
e)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)苯胺按照与实施例1中b)法相同的方式，氧化d)步骤的产物，用乙醇重结晶后得到了呈蓬松无色固体状的标题化合物，熔点177°(右旋)。
实施例182-(5-氨基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基苯胺在1大气压下，于含有0.4克PtO2的150ml乙醇中，使2.2克N，N-二甲基-2-(5-硝基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)苯胺加氢24小时。除去催化剂，在真空中蒸发溶剂。用色谱法(SiO2/1∶10的甲醇-乙酸乙酯)提纯残余物，得到了标题化合物，熔点为156-157°(右旋)。
实施例192-(11H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N-环己基-N-甲基苯胺a)2-(N-环己基-N-甲基-氨基)苯甲醛搅拌下，于含有14.49克碳酸钾的70ml二甲基甲酰胺中迴流加热8.68克邻氟代苯甲醛和11.9克N-甲基环己胺5.5小时。将冷却后的反应混合物倒入稀盐酸中，用氯仿萃取。分出水层，用碳酸钾碱化，用氯仿萃取，然后经水洗涤，干燥和蒸发，得到了11.8克小标题化合物。质谱M+217，沸点174°。
b)2-(N-环己基-N-甲胺基)苯甲醇按照实施例5d)的方法还原步骤a)的产物，得到了小标题化合物。质谱M+219，沸点148°。
c)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N-环己基-N-甲基-苯胺按照实施例5的方法，将b)步骤的产物转化为小标题化合物，熔点165-166°。
d)2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N-环己基-N-甲基-苯胺按照实施例1中b)法，将c)步骤的产物转化为标题化合物，熔点132-133°。
权利要求
1.生产(I)式化合物或者其药学上可接受盐的方法，所说(I)式化合物的结构为
其中Rc是被1、2、3、4或者5个其它原子与SO基团分开的亲核的氢、氧或者硫，R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，各自是氢、卤素、烷氧基、烷基、氟代烷基、烷酰基、RS(O)n-、-NO2、-N(R)2、-NHCOR，或者-COOH或者其酯或者酰胺，除了上面给定的含义之外，R1、R2、R3和R4中相邻的一对取代基也可以共同形成-(CH2)3-链，或者与它们所连接的碳原子共同形成六元不饱和的碳环或者氮杂环，x等于3、4或者5，n等于0、1或者2，X是氧、硫或者NR15，R15是氢、-COR、-COOR或者任意被-OCOR取代的烷基，R是氢、苯基或者任意被苯基取代的烷基，而苯基本身又任意被烷基所取代，条件是，i)Rc不是-CH2CH2-吗啉代，ii)当Rc是载于芳基上的氮亲核试剂，或者杂芳基R12不是-COR(其中的R是未取代的芳基)基团时，iii)当X是NR15时，Rc不包含不饱和的氮杂环，所说的氮杂环既不是被a)取代氨基或者未取代氨基所取代的，也不是被b)N-氧撑基团所取代的，以及iv)当X是NR15时，Rc不包含经烷基或者卤任意取代的哌啶基所取代的烷基，其中包括a)选择性氧化(VI)式的相应化合物
其中R1、R2、R3、R4、X和Rc与上述定义相同，b)借助于使R15为氢的(I)式的相应化合物，与R15Z反应(其中R15是上述定义过的氢之外的基团，Z是优良的离去基团)，生产X为NR15、而R15是上述定义过的氢之外基团的(I)式化合物，或者c)利用带有一个-NO2基的(I)式相应化合物选择性还原的方法，生产带有一个-NH2基的(I)式化合物，而且在必要或者需要时，将得到的(I)式化合物转变成其药学上可接受的盐，或者相反。
2.按照权利要求
1所述的方法，其中所说的亲核试剂与SO基团被二个或者三个原子所分开，其亲核性比水强，而且是碱性的胺。
3.按照权利要求
1所述的方法，其中Rc是式-(CR16R17)y-(CR11R10)z-RX所表示的基团，式中y和z可以相同或者不同，各自为0、1或者2，R16、R17、R18和R19可以相同或者不同，各自是氢或者烷基，而RX是由(II)、(III)、(IV)或者(V)式所表示的环，
而且当y+z不为0时，RX可以是-NR9R10，R5、R6、R7和R9选自权利要求
1中为R1、R2、R3和R4所规定的基团，R9和R10可以相同或者不同，各自为氧、烷基、苯基或者环烷基其中每一个都可以被苯基任意取代，而苯基本身又被烷基所任意取代，或者在R9和R10中，一个可以定义如上，另一个可以是-OR11或者-NR12R13，或者R9和R10和与之相连的氮原子一起，可以形成可能还含有0、1或者2个以外杂原子的、饱和的或者不饱和的四元至八元环，该环可以带有一个或者多个取代基R10而且R11、R12和R13可以相同或者不同，各自代表氢、被卤素或者被＝0任意取代的烷基、环烷基、烷酰基、苯基或者吡啶基，或者R9是上面定义过的除了不能与R10形成环之外的那些基团，而且R9和R10与连有氮原子和R3的环上的氮原子及碳原子共同形成四元至八元环，该环上还可以含有0、1或者2个另外杂原子，而且可以带有一个或者多个取代基R1，A代表通过一个环碳原子连接到该分子其余部分上的五元或者六元氮杂环或者硫杂环，y是N或者C，当y是N时，W是O-，当y是C时，W是-OR或者-SR14，而且R14是氢、苯基、环烷基、烷酰基或者被苯基任意取代的烷基。
4.按照权利要求
3所述的方法，其中当R1至R2中任何基团以及R、X、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17R18或者R19代表或者含有含碳基团时，该基团含有10个或者小于10个碳原子。
5.按照权利要求
3或者4所述的方法，其中R9和R10各含有1或者2个碳原子。
6.按照权利要求
1至5中任何一项所述的方法，其中R1至R4为氢、甲氧基-羰基、苯基羰基、甲基、氯、甲氧基、CF1、NO2、对甲苯磺酰或者-NH2，或者在R1至R4中相邻的一对取代基共同形成一个-CH＝CH-CH＝CH-链。
7.按照权利要求
3至6中任何一项所述的方法，其中y为0，z为0或者1，R16、R17、R18和R19为H或者甲基，R5至R6为氢、甲基、氯、丙基、甲氧基或者丁基，而且X是NH、O、S、N-乙酰基、NCH2OCO-特丁基、NCOO-乙基或者N-甲基。
8.按照权利要求
1所述的方法，其中所说的(I)式化合物是N，N-二甲基-2-(1H-苯并咪唑-2-基亚磺酰基甲基)-苯胺或者其医药上可接受的盐。
9.按照权利要求
1所述的方法，其中所说的(I)式化合物是2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并恶唑，2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并恶唑，2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并噻唑，5-氯-2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并恶唑，2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并恶唑-5-羧酸甲酯，2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并噻唑，N，N-二甲基-2-(5，6-二甲基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N，4-三甲基-苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-4-氯-N，N-二甲基-苯胺，2-(5-氯-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-苯胺，2-(5，6-二氯-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-苯胺，2-(2-二甲胺基苯基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，N，N-二甲基-2-(5-甲基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)苯胺，2-〔2-(1-吡啶基)-苯基甲基亚磺酰基〕-1H-苯并咪唑，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二乙基-苯胺，2-〔2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑基)亚磺酰基甲基〕-N，N-二甲基-苯胺，2-(2-苯并噻唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-苯胺，2-(5-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-苯胺，N，N-二甲基-2-(5-硝基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-苯胺，〔2-(2-N，N-二甲胺基苯基甲基亚磺酰基)-1H-5-苯并咪唑基〕苯基甲酮，2-(5，6-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-苯胺，5-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N，2-三甲基-4-嘧啶胺，N，N-二甲基-2-(4-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-苯胺，N-〔2-(1H-2-苯并咪唑基亚碘酰基)乙基〕-N-甲基-苯胺，N，N-二甲基-2-(1H-2-萘并〔2，3-右旋〕咪唑基硫代甲基)-苯胺，2-〔2-(1H-苯并咪唑基)亚磺酰基〕苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-6-丙基-苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N-乙基-N-丙基-苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N-乙基-N-丙基-苯胺，2-〔2-(4-吗啉基)苯基甲基亚磺酰基〕-1H-苯并咪唑，2-(1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基喹啉-8-基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N，3，4，5-五甲基-苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-4-甲氧基-N，N，3，5-四甲基-苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯胺，2-〔1-(2-二甲胺基苯基)乙基亚磺酰基〕-1H-苯并咪唑，2-(1H-苯并咪唑-2-基亚磺酰基甲基)-苯硫醇乙酸酯，2-〔(1-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基甲基〕苯硫醇乙酸酯，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基)-N，N-二甲基-乙胺，3-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基-2-吡啶胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-苯酚，2-〔2-吡啶基甲基亚磺酰基-N-氧化物)-1H-苯并咪唑，〔2-(2-二甲胺基苯基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基-2，2-二甲基丙酸酯，2-(2-二甲胺基苯基甲基亚磺酰基)-1H-1-苯并咪唑羧酸乙酯，2-〔1-甲基-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)〕-N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基-2-〔5-(4-甲基苯基磺酰基)-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基〕-苯胺，2-(4，7-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)苯胺，2-(5-氨基-1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N，N-二甲基苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亚磺酰基甲基)-N-环己基-N-甲基苯胺，或者其医药上可接受的盐。
10.使用权利要求
1所规定的、没有限制性条件i)和ii)的(I)式化合物制备用于阻止或者抑制胃酸分泌作用的医药制剂。
专利摘要
描述了(I)式化合物及其医药上可接受的盐。还描述了制备(I)式化合物的方法及其制剂的方法，以及作为例如医治胃酸分泌作用药剂的应用
文档编号C07D277/70GK85106252SQ85106252
公开日1986年6月10日 申请日期1985年7月2日
发明者考克斯, 英戈尔, 萨斯奇兹基 申请人:菲索斯公立有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan