专利名称:用于治疗心血管疾病的1，4-二氢吡啶衍生物的制备方法
文献中曾将二氢吡啶聚酯类化合物描述为降压和抗心绞痛的药物。例如，英国专利号1389509将1，4-二氢吡啶聚酯类描述为冠心病药物。其次，西德申请号3，239，273A揭示了1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物对心血管的活性，可用于作为降压、血管扩张和抗心脏纤颤的药物，并对平滑肌有明显作用。比利时专利893，984中说明了其他二氢吡啶化合物的作用为钙增效剂或强心药。在西德申请书2，248，150和比利时专利804，160，803，474，861，964，843，576和817，540中进一步揭示了二氢吡啶聚酯类化合物为心血管疾病的有效药物。
更具体地说，据美国专利号4，188，395中Bossert等认为，在2位被取代的1，4-二氢吡啶衍生物的特色是具有影响血管的强大作用。没有提到对肌肉收缩力的影响。
英国专利号2，112，782揭示了具有增强心肌收缩能力的各种不同的二氢吡啶化合物，但没有讲授本发明所指的化合物。
上述文献中没有一个讲述本发明所提的在二氢吡啶部分上各种取代基的组合。更具体地说，本发明中具有通式Ⅰ或Ⅱ的1，4-二氢吡衍生物与Bossert等所提的不同，其差别在于二氢吡啶部分的含硫取代基，而这是Bossert等所没有提到的。
因此，本发明中以下阐明的具有通式Ⅰ或Ⅱ的新二氢吡啶衍生物是现有技术中未曾提到的，它们具有钙增效剂和强心的作用，用于治疗心血管疾病。
从而，本发明提供了一种具有通式Ⅰ的化合物及其适于药用的盐;其中R为(1)氢;(2)包括有一至四个碳在内的短链烷基;可任意选用诸如NR7R8的氨基取代之，其中R7与R8为单纯氢或短链烷基，或连接起来形成一个五员或六员环;以及(3)芳烷基，其中(a)芳基部分为苯基，可任意被一个或多个卤素、硝基、氨基、一烷胺基或二烷胺基(总计其中烷基含有一至六个碳原子)、氰基、含一至四个碳原子的短链烷氧基、含一至四个碳原子的短链烷基、含一至四个碳原子的短链硫烷基，以及(b)烷基为含一至四个碳原子的亚烃基。
R2和R3是相同的或不同的，为氢、含一至四个碳原子的短链烷基、氰基、硝基、CO2R4，其中R4为氢或含一至四个碳原子的短链烷基并可任意被氨基、一烷胺基或二烷胺基所取代(总计其中烷基含一至六个碳原子)。
R1，R5和R6是相同的或不同的，它们为(1)含一至四个碳原子的短链烷基，可任意被下列各基团所取代，a)诸如NR7R8的氨基，其中R7和R8为单纯氢或短链烷基，或后者连接在一起形成一个五员或六员环;或b)OR9，其中R9为氢或含一至四个碳原子的短链烷基，或c)CO2R4，其中R4如上所述;(2)含四至七个碳原子的环烷基;(3)任意被一个或多个含一至四个碳原子的烷基所取代的苯基、卤素、硝基、氨基、一烷胺基或二烷胺基(总计其中烷基含一至六个碳原子)、氰基、含一至四个碳原子的短链烷基、含一至四个碳原子的短链硫烷基;(4)芳烷基，其中芳基为苯基(可任意被一个或多个含一至四个碳原子的烷基所取代)、卤素、硝基、氨基、一烷胺基或二烷胺基(总计其中烷基含一至六个碳原子)、氰基、含一至四个碳原子的短链烷氧基、含一至四个碳原子的短链硫烷基;或(5)杂芳基。
另外，R2和R5也可连接在一起构成一个五员或六员环，环上可有一个C(O)-或C(O)O-基团。
n为包括从0至2的数;
m为包括从1至6的数;
其条件是当n为0时，R1不可能是短链烷基或环烷基。
同时，本发明也可能是具有通式Ⅱ的化合物及其适于药用的盐，例如，存在一个碱性氮原子时，其中n，R，R1，R2，R3，R5，和R6均如上述，当n为0时，则R1也可以是含一至四个碳原子的短链烷基和环烷基。
本发明也涉及一个药物复方，该复方含有有效治疗量的化合物(具有上文规定的通式Ⅰ或Ⅱ)和适于药用的载体。有效治疗量即为治疗心血管疾病有效的治疗剂量。
本发明也涉及对患心血管疾病的哺乳动物(其中包括患此病的人在内)的治疗方法，方法是让哺乳动物服用通式为Ⅰ或通式为Ⅱ的化合物的治疗有效剂量。
本发明的首选化合物为(1)通式为Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R2为CN基，而n为1或2;(2)通式为Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R2和R5也可连接在一起构成一个五员或六员环，有一个-C(O)-或-C(O)O基作为环的一员，n为1或2。
这些首选化合物使心肌收缩加强，这使这些化合物在治疗心血管疾病上作为强心剂而有较大价值。这些化合物在一些体外试验中仅显示了增强肌肉收缩力的活性，这是与心肌收缩性增强有关的。也就是说，这些化合物并不显示通常与这些类型化合物有关联的肌肉收缩活性下降的副作用。
本发明的首选化合物为具有通式Ⅰ的化合物，其中R2为CN基，R5为短链烷基，R3为CO2R4，m为1，n为1或2，R4与上文规定的相同，以及R1为在此处规定的苯基或杂芳基。
发明也包括应用本发明中各新化合物的各种方法(其中n为0)，指出了它们作为制备本发明中1，4-二氢吡啶衍生物中间体的用途(在此列举的)并由此得到亚磺酰基或磺酰基部分。
当存在一个碱性氮原子时，通式Ⅰ或通式Ⅱ化合物的盐可按下述方法制备用按本发明各步骤所得到的化合物与适当的酸起反应。例如，将具有通式Ⅰ或Ⅱ的恰当化合物溶于乙醇，然后在溶液中加入适当的酸。
与本发明中二氢吡啶类化合物组成生理上可接受的酸加成盐的各种无机酸和有机酸的范例有卤化氢酸类，如盐酸和溴氢酸(特别是盐酸);磷酸;硫酸;硝酸;单官能和双官能羧酸以及羟基羧酸，诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、反式丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸乳酸、1，5-萘二羧酸和萘二磺酸。
短链烷基或含一至四个碳原子的烷基意味着含有一直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基，和它们的异构体。
卤素或卤素基是指氟、氯、溴或三氟甲基。
含一至四个碳原子的短链烷氧基和短链硫烷基也意味着含有甲基、乙基、丙基、丁基和它们的异构体。
一烷胺基或二烷胺基意味着含有甲胺基、二甲胺基、乙胺基、N-甲胺基、N-乙胺基、丙胺基、二异丙胺基、丁胺基、N-乙基-N-乙胺基、N-丁基-N-乙胺基等等。
杂芳基是指噻嗯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、苯并噻嗯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡嗪基、噁嗪基、噻嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻嗯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二噁唑基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基，或苯并噻嗪基。
含一至四个碳原子的亚烃基为亚甲基、乙烯基、丙烯基、丁烯基，或它们的异构体。
具通式Ⅰ的化合物作为生理上适用酸的衍生盐时是有用的。这些酸可以是无机酸，如盐酸、硫酸等，或有机酸，如乙基磺酸、苯磺酸、对位甲苯磺酸等;分别给出盐酸盐、氨基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对位甲苯磺酸盐等。
当其中至少R2和R3彼此不同时，本发明中通式为Ⅰ与Ⅱ的化合物具有立体异构体，因为在1，4-二氢吡啶核的四位上至少有一个不对称碳原子，这些化合物能以单独一种旋光异构体的形式或以一种外消旋混合物的形式存在。此外，某些在它们分子中含两个以上不对称碳原子的通式Ⅰ与Ⅱ化合物则可能以各种非对映立体异构体单独存在或以它们混合物的形式存在。用适当的解析分法(如层析或分步重结晶等方法)可将非对映立体异构体的混合物解析为各种消旋化合物，而后者在采用解析消旋化合物的适当方法时又可被解析为单独的旋光异构体，例如，将消旋化合物与一任意选择的活性酸的盐进行分步重结晶(如可选用酒石酸或樟脑磺酸)。
本说明书和附属的权利要求
中所用的名词“立体异构体”和“立体异构现象”是指有机化学方法实践家们通常描述的意义，并由Eliel在“含碳化合物的立体化学”一书中明确规定的(第1-6页，McGraw-Hill，纽约，1962)。
一般来说，n为1或2的化合物Ⅰ和Ⅱ可分别很容易地从n为0的化合物Ⅰ和Ⅱ经氧化反应得到。该氧化反应是以与工艺上相类似的已知方式完成的。如，请看“有机化学进展”一书(编者Jerry，March，1089页，第三版，John Wiley & Sons，1985)中的“硫化物氧化为亚砜与砜的反应”一章。见路线Ⅰ。
n为0的化合物Ⅰ和Ⅱ一般用以下方法制备。
将一个具有通式Ⅲ的化合物(其中R2和R5如上文规定)、一个通式Ⅳ的化合物(其中R6如上文规定)和一个通式Ⅴ的化合物(R1和R3如上文规定)放在一起在一种惰性溶剂(如乙醇、1-丁醇，或二噁烷)存在下回馏。反应产物为含通式Ⅰ0和Ⅱ0两种化合物的混合物。用常规手段回收和/或分离这些产物，如提取、蒸馏、层析等。见路线Ⅱ。
可选择通式Ⅰ0和Ⅱ0的化合物与一个通式为RX的化合物起反应，其中R如上文所规定而X为卤素，用常规方法可得到R为除氢以外基团的各种化合物。见路线Ⅲ。
用常规方法分离和纯化所要的具通式Ⅰ或Ⅱ的化合物。这样的分离和纯化并不需要任何超出常规工艺的方法。
已发现具有通式Ⅰ和通式Ⅱ的典型新化合物在体外有影响肌收缩力和扩张血管的活性，因此它们可用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、心肌缺血、心绞痛和高血压。因而，上述的心血管疾病是列入本发明的意图之内的。
在半数抑制浓度(IC50)为1×10-6至1×10-9克分子浓度范围内，具通式Ⅰ和Ⅱ的典型化合物抑制尼特伦的平(nite-rendipine，一种标准的钙拮抗剂)的结合。这些数据预示了对钙离子有调节作用，有利于对本发明的应用。
现在附加又发现某些上述命名的首选化合物在体外有利地显示了增强肌收缩力的作用。
对于上述规定的本发明首选化合物来说，它们在麻醉的狗体内也引起包括增强收缩力和减低血管阻力在内的作用，同时心率仅略有增快。对这些作用又作了进一步补充，观察了对心肌的直接作用(即增强肌收缩力的作用)。在离体的心房组织中观察了这些补充作用，并表明这些作用不服从于减低肌收缩力的效应。如此，具有复合活性的化合物可向衰竭的心脏提供支持而不发生通常与已知钙拮抗剂有关的副作用。
此外，本发明的化合物一般显示有利的血管扩张作用，导致负载后的复原(与钙拮抗剂有关联)。
在玻璃器皿内对分离的豚鼠的心房肌影响收缩活性试验将体重为300-400克的成年雄性豚鼠利血平化(腹腔内注射2000单位)，十分钟后用颈部脱位法处死。快速取出心脏并放入含有以下成分的生理盐水溶液(PSS)中118毫克分子浓度NaCl，4.8毫克分子浓度KCl，2.4毫克分子浓度CaCl，1.2毫克分子浓度MgSO4，1.0毫克分子浓度NaN2PO4，11.1毫克分子浓度右旋糖，和27.2毫克分子浓度NaHCO3，溶液保持在PH7.4和30℃。除去表面血液后，经主动脉灌流心脏以除去冠状动脉中的全部血液。灌流5至10分钟后，割下左心房并垂直放入外有水套的50毫升水浴中，水浴保持30℃并含有PSS，而且连续通入95%O2/5%CO2。用电(1.5赫兹)刺激左心房。组织平衡30分钟后再用新鲜的PSS洗涤。将刺激电压调节到高于阈限值20%，并将张力调节至Lmax(张力最大时的肌肉长度)。然后组织再平衡30分钟，然后在有组织的水浴中加入所需检查的化合物。化合物最初溶在二甲基亚砜中，并用正常生理盐水稀释，但二甲基亚砜的最后浓度不得超过0.5%。用对数或半对数浓度递增方式加入化合物，通常的浓度范围为1×10-8至1×10-4克分子浓度。在每下一次加入药物之前，一般让肌肉呈现一种处于新稳定态的收缩反应。
应用这一方法可展示本发明的一些首选化合物影响肌收缩力的活性，如下面表1中所示。为了比较也测试了标准的钙拮抗剂。
表1.心肌收缩力改变的百分数(磅/每平方英寸)范例 10-5克分子浓度2 +332 +5310 +3013 +2616 +2618 +3319 +33
本发明包括一项用于患上述疾病的哺乳类动物(包括人在内)的治疗方法，方法是按上述规定的适当单位剂型给这些哺乳类动物服用一种含通式Ⅰ化合物的相应药物复方。一个有一般技术水平的内科医生或兽医很容易便能确定显示这些疾病症状的病号。为此所用的服药途径和剂型都是制药工艺中常规使用的。不管顾所选的服药途径如何，本发明提供的通式Ⅰ化合物为含单独该化合物或与药用载体(从已知载体中适当选择的混合的)单位剂型。
治疗中所用化合物Ⅰ的量为有效但又是无毒的量。剂量规则的选择依据一系列因素，包括该哺乳类动物的类型、年令、重量、性别和医疗条件，需治疗疾病症状的严重程度，用药途径以及所用具通式Ⅰ的特定化合物。一个普通水平的内科医生或兽医将很容易判定和描述能预防或阻断病情发展的化合物Ⅰ的有效剂量。如此处置时，内科医生或兽医可在开始应用相对较低的剂量，然后增加剂量直至得到最大效应为止。为方便起见，全日剂量可分为几分并按需要在一天内分几次服用。
不用说，上文描述的本发明的各种复方和治疗方法也将通式Ⅰ和通式Ⅱ化合物的药用酸加成盐包括在内。
下列各例只是进一步说明本发明，因此，并不意味着限制。
例1A5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)-甲基〕-4-〔2-(三氟甲基苯基)〕-3-吡啶-羧酸乙酯2-三氟甲基苯甲醛(3.48克，0.02克分子)、3-氨基丁烯腈(1.6克，0.02克分子)和3-氧-4-(苯硫代)丁酸乙酯(4.76克，0.02克分子)的乙醇溶液(50毫升)回流24小时。溶液浓缩成棕式油状，用异丙醚作为洗脱剂用硅胶层析分离本例命名产物。粗制品在乙酸乙酯中结晶，得到分析纯产品;熔点122-123℃。
分析计算C24H21F3O2N2S时，C，62.88;H，4.58;N，6.11实测C，62.85;H，4.73;N，6.01例1B层析分离也提供了3-吡啶羧酸的异构体，5-氰基-1，2，3，4-四氢-2-〔(苯硫代)亚甲基〕-6-甲基-4-〔(2-三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点为146-148℃。
分析计算C24H21F3O2N2S时，C，62.87;H，4.61;N，6.1;S，6.99。
实测C，63.40;H，4.83;N，6.31;S，6.91。
相类似，用1-氨基环己烯-3-酮去代替例1A中3-氨基丁烯腈时得到例1C1，4，5，6，7，8-六氢-5-氧-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)-苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯;熔点176-177℃。
层析分离也提供了下列的异构体化合物例1D1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-5-氧-2-〔(苯硫代)亚甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯;熔点204-205℃。
例1E5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(2-甲基苯基)硫代〕甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点146-148℃。
例1F5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-(3-硝基苯基)-3-吡啶羧酸乙酯;熔点122-123℃。
例1G4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点161-162℃。
例1H5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(4-吡啶基硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点229-230℃。
同样，在例1A描述的步骤中应用相应的起始材料便得到下列各化合物。
例1I5-氰基-2-〔〔〔4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基〕硫代〕甲基〕1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点126-128℃。
例1J3-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-5-吡啶羧酸乙酯;熔点144-145℃。
例1K5-氰基-1，4-二氢-2-〔〔(4-甲氧基苯基)硫代〕甲基〕-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯，熔点108-109℃。
例1L2-〔(2-氯苯基硫代)甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点172-173℃。
例1M5-氰基-2-〔〔(2-氟苯基)硫代〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点121-122℃。
例1N2-〔〔〔4-(乙酰胺基)苯基〕硫代〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点187-189℃。
例1O2-〔〔(4-氯苯基)硫代〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点107-109℃。
例1P5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-〔(苯硫代)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;(异构体A);熔点168-170℃。
例1Q5-氰基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点109-110℃。
例1R5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-〔(苯硫代)-甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点198-199℃。
例1S5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-(2-吡啶基)-3-吡啶羧酸乙酯;熔点164-167℃。
例1T5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(2-吡啶基硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基-3-吡啶羧酸乙酯;熔点179-180℃。
例1U5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-2-氰乙酯;熔点158-160℃。
例1V5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸;熔点204-206℃。
例1W5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-1-甲基乙基酯;熔点123-125℃。
例1X5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸甲酯;熔点117-118℃。
例1Y5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-2-丙烯酯;熔点113-114℃。
例1Z按例1A的操作方法用3-氨基丁烯酸乙酯代替3-氨基丁烯腈可得到1，4-二氢-2-甲基-6-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;熔点129-130℃。
分析计算C26H26F3O4NS;
C，61.72;H，5.14;N，2.76;S，6.33实测C，61.98;H，5.31;N，2.74;S，6.37
例1AA1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(2-甲基苯基)硫代〕甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;熔点117-119℃。
同样，按例1Z描述的步骤应用适当的起始材料可得到下列的其他类似化合物。
例1BB1，4-二氢-2-甲基-6-〔(2-吡啶基硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)-苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;熔点118-119℃。
例1CC1，4-二氢-2-甲基-6-〔(4-吡啶基硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;熔点146-148℃。
例1DD1，4-二氢-2-甲基-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-6-〔(苯硫代)甲基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;熔点179-180℃。
例1EE1'，4'-二氢-2'-甲基-6'-〔(苯硫代)甲基〕-〔3，4'-双吡啶〕-3'，5'-二羧酸二乙酯;熔点116-118℃。
例1FF2-〔〔(2-氯苯基)硫代〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-乙基-3，5-吡啶二羧酸-5-甲酯;熔点123-125℃。
例25-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯按例1制备的5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯(0.96克，0.002克分子)的20毫升二氯甲烷溶液中，加入间位氯代过苯甲酸(0.43克，0.002克分子)并于0℃搅拌。
该溶液于0℃搅拌2小时以完成反应。该溶液用10%碳酸钾水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥，汽提后得半固体状产物。用色谱法纯化产品得5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯的两个异构体。
异构体A，熔点120-122℃分析计算C24H21F3N2O3S;
C，60.75;H，4.40;N，5.90实测C，60.35;H，4.38;N，5.89异构体B，熔点183-185℃分析计算C24H21F3N2O3S;
C，60.75;H，4.40;N，5.90实测C，60.72;H，4.59;N，5.83用例2中描述的步骤，并选用例1中各底物时，得到下列其他的亚磺酰基衍生物。
例2A5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(2-甲基苯基)亚磺酰基〕甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点176-180℃。
例2B5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点194-195℃〔异构体A〕;熔点168-170℃〔异构体B〕。
例2C5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(4-甲氧基苯基)亚磺酰基〕甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点151-154℃〔非对映立体异构体〕。
例2D4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点198-202℃〔非对映立体异构体〕。
例2E5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(4-吡啶基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点202-203℃(分解)〔异构体A〕。
例2F1，4-二氢-2-甲基-6-〔(4-吡啶基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;熔点202-203℃。
例2G2-〔〔(2-氯苯基)亚磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔(2-三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点174-184℃。
例2H5-氰基-2-〔〔〔2-(二甲胺基)乙基〕亚磺酰基〕-甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
例2I4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(4-吡啶基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点236-237℃。
例2J5-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-2〔(4-吡啶基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点例2K5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(2-嘧啶基亚磺酰基)-甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点151-154℃(分解)。
例2L5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚磺酰基〕甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
例2M5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-苯基-3-吡啶羧酸乙酯。
例2N2-〔〔(2-氯苯基)亚磺酰基〕亚甲基〕-6-甲基-1，2，3，4-四氢-4-〔(2-三氟甲基)苯基〕-3-乙基-3，5-吡啶二羧酸-5-甲酯;熔点153-154℃。
例2O5-氰基-4-环己基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点144-146℃。
例2P5-氰基-4-〔2-(二氟甲氧基)苯基〕-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点122-124℃。
例2Q5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸甲酯;熔点207-210℃。
例2R5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-1-甲基乙基酯;异构体A;熔点189-191℃。
例2S5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-2-羟乙基酯;熔点172-173℃。
例2T5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯，(非对映立体异构体);熔点211-212℃。
例2U5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(2-吡啶基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点155-174℃(分解)。
例2V5-氰基-2-〔〔(2-氟苯基)亚磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯，(非对映立体异构体混合物);熔点186-187℃。
例2W2-〔〔〔4-(乙酰胺基)苯基〕亚磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯，(异构体混合物);熔点228-230℃。
例2X2-〔〔(4-氯苯基)亚磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点207-210℃。
例2Y5-氰基-2-〔〔(3，4-二氯苯基)亚磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;(非对映立体异构体);熔点173-176℃。
例2Z5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基-3-吡啶羧酸;熔点209-211℃。
例2AA1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-5-氧-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯;熔点177-178℃。
例2BB1，4，5，6，7，8-六氢-5-氧-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯，(±)-;熔点223-224℃。
例2CC3-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-5-吡啶羧酸乙酯。
例2DD5-氰基-1-〔2-(二乙胺基)乙基〕-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;(异构体混合物);熔点128-131℃。
例2EE5-氰基-1，4-二氢-2-〔〔(3-甲氧基-3-氧丙基〕亚磺酰基〕甲基〕-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点135-137℃。
例2FF5-氰基-2-〔〔(2-乙氧基-2-氧乙基)亚磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点127-130℃。
例2GG5-氰基-1'，4'-二氢-6'-甲基-2'-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-〔2，4'-双吡啶〕-3'-羧酸乙酯;熔点167-170℃。
按例2描写的操作步骤并应用例1Z的底物，便得到以下的其他亚磺酰基衍生物。
例2HH1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(2-甲基苯基)亚磺酰基〕-甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;熔点143-147℃〔异构体A〕，熔点140-144℃〔异构体B〕。
例2II1，4-二氢-2-甲基-6-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;熔点142-143℃。
例2JJ1，4-二氢-2-甲基-6-〔(2-吡啶基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;熔点182-183℃。
例2KK1，4-二氢-2-〔〔(4-甲氧基苯基)亚磺酰基〕甲基〕-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;异构体A，熔点190-191℃;异构体B，熔点159-160℃。
例31，4-二氢-2-甲基-6-〔(苯基磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)-苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
在搅拌和室温条件下将间位-氯过苯甲酸(0.4克，0.002克分子)加入含有0.5克(0.001克分子)1，4-二氢-6-甲基-2-〔(2-苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯的20毫升二氯甲烷溶液中。为使反应完全将反应混合物于室温搅拌四小时。溶液按顺序用碳酸氢钠稀溶液和水洗涤，干燥并汽提后给出一种固体。用色谱法纯化后给出纯净的1，4-二氢-2-甲基-6-〔(苯基磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;熔点194-195℃。
分析计算C26H26NF3O6S;
C，58.04;H，4.83;N，2.60实测;C，58.36;H，5.14;N，2.58按照例3的操作步骤和选用例1中的底物，便得到另外一些磺酰基衍生物。
例3A5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基磺酰基)甲基〕--4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点209-211℃。
例3B5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕甲基〕-4-〔2-(三氟苯基)-3-吡啶羧酸乙酯;熔点205-208℃。
例3C5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(2-甲基苯基)磺酰基〕甲基〕-4-〔2-(三氟苯基)-3-吡啶羧酸乙酯;熔点223-225℃(分解)。
例3D2-〔〔(2-氯苯基)磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔(2-三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
例3E2-〔〔(2-氯苯基)磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-乙基-3，5-吡啶二羧酸-5-甲酯;熔点155-157℃。
例3F5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(4-吡啶基磺酰基)-甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点219-220℃(分解)。
例3G5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(2-吡啶基磺酰基)-甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯-N-氧化物;熔点233-235℃。
例3H5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-苯基-3-吡啶羧酸乙酯。
例3I5'-氰基-1'，4'-二氢-6'-甲基-2'-〔(苯磺酰基)甲基〕-〔2，4'-双吡啶〕-3'-羧酸乙酯-1-氧化物。
例3J5'-氰基-1'，4'-二氢-6'-甲基-2'-〔(苯磺酰基)甲基〕-〔3，4'-双吡啶〕-3'-羧酸乙酯，(异构体混合物);熔点201-202℃。
例3K3-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基-5-羧酸乙酯。
例3L2-〔〔(4-氨基苯基)磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点237-240℃。
例3M5'-氰基-1'，4'-二氢-6'-甲基-2'-〔(苯磺酰基)甲基〕-〔2，4'-双吡啶〕-3'-羧酸乙酯;熔点196-198℃。
例3N5-氰基-4-环己基-6-甲基-1，4-二氢-2-〔(苯磺酰基)-甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点150-152℃。
例3O5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-1-甲基乙基酯;熔点205-207℃。
例3P5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-2-丙烯酯;熔点187-189℃。
例3Q5-氰基-2-〔〔〔4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基〕-磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)-苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点155-159℃。
例3R5-氰基-2-〔〔(2-氟苯基)磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点212-213℃。
例3S2-〔〔(4-氯苯基)磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;230-233℃。
例3T5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点175-176℃。
例3U5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-2，3-二羟基丙酯;熔点102-103℃。
例3V5-氰基-1，4-二氢-2-〔〔(3-甲氧基-3-氧丙基)磺酰基〕甲基〕-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯;熔点119-120℃。
例3W1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-5-氧-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯;熔点214-215℃。
例3X1，4，5，6，7，8-六氢-5-氧-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯，熔点235-236℃。
例41，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-5-氧-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯在氢化钠(40毫克，60%油悬浮液)的5毫升四氢呋喃溶液中一面搅拌一面滴加溶于15毫升四氢呋喃的480毫克1，4，5，6，7，8-六氢-5-氧-2-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯的溶液。反应释出氢并出现明亮的橙色。加入甲基碘(0.9克)并于室温将反应混合物搅拌2小时。蒸去溶剂，残渣用水处理并用二氯甲烷提取有机物。分离有机相，用无水硫酸镁干燥后蒸发至干燥状态。残渣在乙醚中结晶，给出250毫克本例命名产物;熔点129-130℃。
分析计算C27H26F3NO3S;
C，64.67;H，5.19;N，2.79实测C，64.75;H，5.38;N，2.74制备本发明化合物的原料是已知的或可用类似于以下描述的方法制备。
制备实例3-氧-4-(4-吡啶基硫代)丁酸乙酯(见路线Ⅱ中通式Ⅴ化合物，其中R3为CO2Et和R1为4-吡啶基)在4-巯基吡啶(8.3克，0.075克分子)的悬浮液(悬浮于80毫升四氢呋喃和40毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合液中)中一面搅拌一面滴加4-氯代乙酰醋酸乙酯(12.4克，0.075克分子)。观察到放热反应并开始出现沉淀。反应混合物于周围环境温度下搅拌3小时，然后过滤。滤液汽提除去溶剂，不用作进一步纯化便可应用。
3-氧-4-(苯硫代)丁酸乙酯(见路线Ⅱ中通式Ⅴ化合物，其中R3为CO2Et，和R1为苯基)在苯硫醇(10克，0.09克分子)的15毫升吡啶溶液中滴加4-氯代乙酰醋酸乙酯(15克，0.09克分子)并同时搅拌。在周围环境温度下将反应混合物再搅拌2小时。将反应产物倒入水中并用乙醚将油状物提出。乙醚提取物顺序用1NHCl和水洗涤，用无水MgSO4干燥，然后蒸干。不再作进一步纯化便将此产物用于下一步骤。
分析计算C12H14O3S;
C，60.48;H，5.92;S，13.45实测C，60.18;H，5.59;S，14.02同样，用4-溴-3-氧-丁腈(Chem.Ber.115(1)，355-80)代替4-氯代乙酰醋酸乙酯时，便得到3-氧-4-(苯硫代)丁腈。(路线Ⅱ中的通式Ⅴ，其中R3为CN和R1为苯基。)通式
其中n为1或2 其中n为1或权利要求
1.一种制备式I或式Ⅱ的化合物或其可药用盐的方法
其中R为(1)氢；(2)含一至四个碳原子的短链烷基，可任意被化学式为NR7R8的一个氨基取代，其中R7和R8各自为氢或含一至四个碳原子的短链烷基，或者它们连接在一起形成一个具有N及四个或五个CH基团的五员或六员环；以及(3)芳烷基，其中(a)芳基为苯基，可任意被下列基团所取代一个或多个囟素、硝基、氨基、一烷氨基或二烷氨基(总计其中的烷基含一至六个碳原子)、氰基、含一至四个碳原子的短链烷氧基、含一至四个碳原子的短链烷基、含一至四个碳原子的短链硫烷基，以及(b)烷基为含一至四个碳原子的烯烃基；R2和R3是相同的或不同的，它们为氢、含一至四个碳原子的短链烷基、氰基、硝基、CO2R4，其中R4为氢或含一至四个碳原子的短链烷基，可任意被氨基、一烷氨基或二烷氨基所取代(总计其中的烷基含一至六个碳原子)；R1、R5和R6是相同或不同的，它们为(1)含一至四个碳原子的短链烷基，可任意被以下基团取代a)具有化学式为NR7R8的氨基，其中R7和R8各自为氢或短链烷基，或者R7和R8连接在一起形成一个五员或六员环；或b)OR9，其中R9为H或含一至四个碳原子的短链烷基，或C)CO2R4，其中R4如上所述；(2)含四至七个碳原子的环烷基；(3)可任意被下列各基团取代的苯基一个或多个含一至四个碳原子的烷基、囟素、硝基、氨基、一烷氨基或二烷氨基(总计其中烷基含一至六个碳原子)、氰基、含一至四个碳原子的短链烷氧基、含一至四个碳原子的短链硫烷基；(4)芳烷基，其中芳基为可任意被下列各基团取代的苯基一个或多个含一至四个碳原子的烷基、囟素、硝基、氨基、一烷胺基或二烷氨基(总计其中烷基含一至六个碳原子)、氰基含一至四个碳原子的短链烷氧基、含一至四个碳原子的硫烷基；(5)杂芳基；而R2和R5也可能连接在一起形成一个五员环或六员环，环中的一员为
基团n为包括0至2在内的一个数字；m为包括1至6在内的一个数字；而当n为0时，R1不得为短链烷基或环烷基。制备方法包括使下列化合物
R6CHO Ⅳ和
在有机溶剂中进行反应，其中R1、R2、R4、R5和R6如上所述；并通过任意选用下述方法使产物进一步发生反应，这些方法有(1)氧化Ⅰ0和Ⅱ0中的硫，(2)烷化氮以及(3)如R3不是CO2R4时，则使CO2R4基团起反应以获得如上所述的R3。
2.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具有结构式Ⅰ，其中R、R1、R4、R5和R6如上所述，R2为氰基，而n为1或2。
3.权利要求
2的方法，其中所制备的化合物，具有结构式Ⅱ，其中R、R1、R4、R5和R6如上所述，R2为氰基，而n为1或2。
4.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具有结构式Ⅰ，其中n为1或2，R为氢，R2为CO2R4，R3为氰基，R5为甲基，而R1、R4和R6如权利要求
1中所述。
5.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物具有下述结构式，
其中X＝CH2或O，而n、R、R1、R4和R6如权利要求
1中所述。
6.权利要求
2的方法，其中所制备的化合物，具有结构Ⅱ，其中n＝1或2，R为氢，R2为CO2R4，R3为氰基，R5为甲基，而R1、R4和R6则如权利要求
2中所述。
7.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
8.权利要求
2的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，2，3，4-四氢-2-〔(苯硫基)亚甲基〕-6-甲基-4-〔(2-三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
9.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为1，4，5，6，7，8-六氢-5-氧-2-〔(苯硫基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯。
10.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-5-氧-2-〔(苯硫基)亚甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯。
11.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(2-甲基苯基)硫代〕甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
12.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-4-(3-硝基苯基)-3-吡啶羧酸乙酯。
13.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
14.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(4-吡啶基硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
15.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体5-氰基-2-〔〔〔4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲苯基〕硫代〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
16.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-5-吡啶羧酸乙酯。
17.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-2-〔〔(4-甲氧基苯基)硫代〕甲基〕-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
18.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为2-〔〔(2-氯苯硫基)甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
19.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-2-〔〔(2-氟苯基)硫代〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
20.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为2-〔〔〔4-(乙酰氨基)苯基〕硫代〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
21.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为2-〔〔(4-氯苯基)硫代〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
22.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-〔(苯硫基)甲基〕-三吡啶羧酸乙酯;(异构体A)。
23.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
24.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-〔(苯硫基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
25.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-4-(2-吡啶基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
26.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(2-吡啶基硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
27.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-2-氰乙酯。
28.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸。
29.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-1-甲基乙酯。
30.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸甲酯。
31.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯硫基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸2-丙烯酯。
32.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为1，4-二氢-2-甲基-6-〔(苯硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
33.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(2-甲基苯基)硫代〕甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕3，5-吡啶羧酸二乙酯。
34.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为1，4-二氢-2-甲基-6-〔(2-吡啶基硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶羧酸二乙酯。
35.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为1，4-二氢-2-甲基-6-〔(4-吡啶基硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶羧酸二乙酯。
36.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为1，4-二氢-2-甲基-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-6-〔(苯硫代)甲基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
37.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为1'，4'-二氢-2'-甲基-6'-〔(苯硫基)甲基〕-〔3，4'-双吡啶基〕-3'，5'-二羧酸二乙酯。
38.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为2-〔〔(2-氯苯基)硫代〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸-3-乙基5-甲酯。
39.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸二乙酯。
40.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(2-甲基苯基)亚磺酰基〕甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
41.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-〔(苯亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
42.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(4-甲氧基苯基)亚磺酰基〕甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
43.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(氯苯基)-3-吡啶羧酸乙酯。
44.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(4-吡啶基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
45.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，具体为1，4-二氢-2-甲基-6-〔(4-吡啶基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
46.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体2-〔〔(2-氯苯基)亚磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔(2-三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
47.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-2-〔〔〔2-(二甲氨基)乙基〕亚磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
48.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为4-(2-氯苯基)-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(4-吡啶基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
49.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-2-〔4-吡啶基亚磺酰基)甲基-3-吡啶羧酸乙酯。
50.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(2-嘧啶基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
51.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚磺酰基〕甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
52.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，具体为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯亚磺酰基)甲基〕-4-苯基-3-吡啶羧酸乙酯。
53.权利要求
2的方法，其中所制备的化合物，为3，5-吡啶二羧酸的2-〔〔(2-氯苯基)亚磺酰基〕亚甲基〕-6-甲基-1，2，3，4-四氢-4-〔2-三氟甲基苯基〕-3-乙基-5-甲酯。
54.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-4-环己基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯(±)-。
55.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-4-〔2-(二氟甲氧基)苯基〕-1，4-二氢-6-甲基-2〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
56.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸甲酯;(53.47的异构体混合物)。
57.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-1-甲基乙酯。
58.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-2-羟基乙酯。
59.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
60.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(2-吡啶基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯，(±)-。
61.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-2-〔〔(2-氟苯基)亚磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
62.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为2-〔〔〔4-(乙酰氨基)苯基〕亚磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
63.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为2-〔〔(4-氯苯基)亚磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯，(±)-。
64.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-2-〔〔(3，4-二氯苯基)亚磺酰基)甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
65.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸。
66.权利要求
6的方法，其中所制备的化合物，为1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-5-氧-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯。
67.权利要求
6的方法，其中所制备的化合物，为1，4，5，6，7，8-六氢-5-氧-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯。
68.权利要求
5的方法，其中所制备的化合物，为3-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-5-吡啶羧酸乙酯。
69.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1-〔2-(二乙氨基)乙基〕-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-三吡啶羧酸乙酯。
70.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-2-〔〔(3-甲氧基-3-氧丙基〕亚磺酰基)甲基〕-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
71.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-2-〔〔(2-乙氧基-2-氧乙基)亚磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-硫氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
72.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5'-氰基-1'，4'-二氢-6'-甲基-2'-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-〔2，4'-双吡啶〕-3'-羧酸乙酯。
73.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，为1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(2-甲基苯基)亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
74.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，为1，4-二氢-2-甲基-6-〔(苯基亚磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)甲基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
75.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，为1，4-二氢-2-甲基-6-〔(2-吡啶基亚磺酰基)甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
76.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，为1，4-二氢-2-〔〔(4-甲氧基苯基)亚磺酰基)甲基〕-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
77.权利要求
1的方法，其中所制备的化合物，为1，4-二氢-2-甲基-6-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
78.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
79.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟苯基)-3-吡啶羧酸乙酯。
80.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔〔(2-甲基苯基)磺酰基〕甲基〕-4-〔2-(三氟苯基)-3-吡啶羧酸乙酯。
81.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为2-〔〔(2-氯苯基)磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔(2-三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
82.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为2-〔〔(2-氯苯基)磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3，5-吡啶羧酸-3-乙基-5-甲酯。
83.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(4-吡啶基磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
84.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(2-吡啶基磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯-N-氧化物。
85.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-苯基-3-吡啶羧酸乙酯。
86.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5'-氰基-1'，4'-二氢-6'-甲基-2'-〔(苯磺酰基)甲基〕-〔2，4'-双吡啶〕-3'-羧酸乙酯-1-氧化物。
87.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5'-氰基-1'，4'-二氢-6'-甲基-2'-〔(苯磺酰基)甲基〕-〔3，4'-双吡啶〕-3'-羧酸乙酯。
88.权利要求
5的方法，其中所制备的化合物，为3-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基-5-羧酸乙酯。
89.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为2-〔〔(4-氨基苯基)磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
90.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5'-氰基-1'，4'-二氢-6'-甲基-2'-〔(苯磺酰基)甲基〕-〔2，4'-双吡啶〕-3'-羧酸乙酯。
91.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为3-吡啶羧酸，5-氰基-4-环己基-6-甲基-1，4-二氢-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-，乙酯。
92.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为3-吡啶羧酸，5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-，1-甲基乙酯。
93.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸2-丙烯酯。
94.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-2-〔〔〔4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基〕磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
95.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-2-〔〔(2-氟苯基)磺酰基〕甲基〕-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
96.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为2-〔〔(4-氯苯基)磺酰基〕甲基〕-5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
97.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-(苯磺酰基)甲基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
98.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-6-甲基-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸-2，3-二羟基丙酯。
99.权利要求
3的方法，其中所制备的化合物，为5-氰基-1，4-二氢-2-〔〔(3-甲氧基-3-氧丙基)磺酰基〕甲基〕-6-甲基-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-吡啶羧酸乙酯。
100.权利要求
6的方法，其中所制备的化合物，为1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-5-氧-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯。
101.权利要求
6的方法，其中所制备的化合物，为1，4，5，6，7，8-六氢-5-氧-2-〔(苯磺酰基)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯。
102.权利要求
6的方法，其中所制备的化合物，为1，4，5，6，7，8-六氢-1-甲基-5-氧-2-〔(苯基硫代)甲基〕-4-〔2-(三氟甲基)苯基〕-3-喹啉羧酸乙酯。
专利摘要
本发明是新型的1，4-二氢吡啶衍生物类，具有钙拮抗剂的作用，可用于治疗心血管疾病。更具体地说，本发明包括一些首选化合物，它们除对钙具有拮抗作用外还具有增强心肌收缩力作用而无常见的不利心肌收缩力的副作用。因此，这些首选化合物还具有增强心肌活力的有益作用。
文档编号C07D493/00GK86104284SQ86104284
公开日1987年4月1日 申请日期1986年6月17日
发明者伊拉·瑟卡 申请人:沃纳-兰伯特公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan