专利名称：含有头孢菌素和黄嘌呤衍生物的药物组合制剂以及它们的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有头孢菌素和黄嘌呤衍生物的药物组合制剂，本发明还涉及上述制剂在预防和治疗细菌性感染疾病以及治疗和预防脓毒性休克方面的用途。
有关头孢菌素的抗菌作用人们已经认识很久了。对于黄嘌呤衍生物的不同作用人们也有所认识，特别是黄嘌呤衍生物的TNF-抑制作用(欧洲专利EP0，344，586)，基于这一点，在遇到脓毒性休克时，允许给予黄嘌呤衍生物。令人惊奇的是，已发现当同时给予黄嘌呤衍生物时，头孢菌素衍生物的活性可以明显提高。
相应地，本发明涉及含有至少一种头孢菌素衍生物和至少一种黄嘌呤衍生物的药物组合制剂。
根据本发明，上述组合制剂适合用于预防和治疗细菌性感染疾病，并特别适合于预防和治疗脓毒性休克。
有关制剂和头孢菌素衍生物的性质已有描述，例如，在德国专利Ger.Offen.2，702，501，2，713，272，2，715，385，2，810，922，2，921，316，2，922，036中，在欧洲专利EP0，064，740中，以及在英国专利GB2，105，334或GB2，105，335中均有描述。在所述的出版物中，还提及了这些化合物生理上可耐受的盐类。
较好的头孢菌素衍生物具有下列通式
其中A为CH或N，且R1可为氢，C1-C4-烷基，羧基-C1-C4-烷基或具下式的基团
此外，其中的基团＝N-OR1为顺位，R2可为氢，甲基，甲氧基，乙烯基，乙酰氧基甲基，氨甲酰氧甲基，R2还可为
其中Y＝氢，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氧基或C3-C5-环烷基，
其中稠合环也处于3.4位，且可有氧原子插入，或为
也可为噻吩并吡啶鎓甲基，呋喃并吡啶鎓甲基或5-甲基四唑-2-基-甲基，并且R3可为氢，生理上可耐受的阳离子，生理上可耐受的酯基，或一个负电荷，(假如R2中存在有
结构)。
式Ⅰ中的A最好为CH。
如果R1为C1-C4-烷基，合适的基团为，例如，甲基，乙基或丙基，较好的是甲基。
如果R1为羧基-C1-C4-烷基，羧甲基，羧乙基或羧丙基，例如，较好的基团为-CH2-COOH，但特别地，
上述提及的取代的吡啶鎓-甲基基团中，2，3-环戊烯并-和2，5-环己烯并-吡啶鎓-甲基，以及4-甲硫基，4-环丙基-和3-甲氧基-吡啶鎓-甲基，及3，4-环戊烯并-和3，4-环己烯并-吡啶鎓-甲基是较为可取的。
根据本发明，对于具通式Ⅰ的那些化合物具有极特殊的兴趣，其中R1为甲基，且R2为-CH2-OCOCH3头孢氨噻(Cefotaxime)
R1为-CH2COOH，且R2为-CH＝CH2(Cefixime)，在这组化合物中，头孢双噻唑，Cefpirome，头孢氨噻以及Ceftriaxone处于优先的地位。
如果R2为-CH2-吡啶鎓化合物，通式Ⅰ中的羧基基团以内盐(-COO(-))的阴离子形式存在。
R3可以为氢，或生理上可耐受的阳离子，例如，碱金属阳离子，较好地为钾或钠，特别是钠，也可是其它来自文献的生理上可耐受的阳离子，例如，碱土金属或有机铵离子(参看例如美国专利4，278，793)。
R3进一步可为生理上可耐受的酯基团，这类化合物对于肠道给药具有特殊的影响，例如，酰氧甲基或酰氧乙基，其中的酰基部分含2～12，最好是2～6个碳原子，较好的有乙酰氧甲基，1′-(乙酰氧)乙基或新戊酰氧甲基，5-甲基-1，3-二草烯-2-酮-4-基甲基，或者其它生理上可耐受的酯基基团，例如象欧洲专利EP-A0，170，028中所描述的。
含有-CH2基团代替-C(＝N-OR1)-基团的氨基噻唑头孢菌素类中的头孢噻乙胺唑(Cefotiam)以及N-酰基苯基甘氨酸头孢菌素类中的头孢哌酮(Cefoperazone)(参见欧洲专利EP0，248，361)将作为具有特殊兴趣的头孢菌素衍生物，在下面进一步提及。
根据本发明，优选头孢菌素衍生物的进一步的实例将选自包含下列化合物组Cefpirome，其具有通式
以及头孢噻甲羧肟(Ceftazidime)，其具有通式
更为可取的头孢菌素衍生物将选自下列化合物组Cefepime，其具有通式
7-〔(2-氨基-噻唑-4-基)-甲氧亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔4-(噁唑-5-基)-1-嘧啶鎓甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐，其具有通式
(6R，7R)-7〔(2-氨基-噻唑-4-基)-((Z)-(S)-α-羧基-3，4-二羟-苄氧基亚氨基)-乙酰氨基〕-3-〔(2-羧基-5-甲基-S-三唑〔1.5-a〕-嘧啶-7-基-硫甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，其具有通式
(6R，7R)-7-〔(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-甲氧-亚氨乙酰氨基〕-3-〔4-氨甲酰基-1-奎宁环鎓甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐，其具有下列通式
以及它们生理学上可耐受的盐或酯类。
最为优选的头孢菌素衍生物为头孢氨噻(Cefotaxime)(Claforan
，德国法兰克福Hoechst AG制药公司)。
根据本发明，所使用的较好的黄嘌呤衍生物可以下列化合物组衍生出来(1)，具通式Ⅰ化合物
其中，基团R11和R3之一为直链烷基，(ω-1)-氧烷基或(ω-1)-羟烷基，它们具有3～8个碳原子，并且另外两个基团R2和R3或R1和R2为在R1和R3位上具有1～8个碳原子，且在R2位上具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，这两个烷基取代基上的碳原子总数最多为10，(2)具通式Ⅱ化合物
其中，R为具有1～4个碳原子的烷基，(3)具通式Ⅲ化合物
其中，R4和R6之中的至少一个为具有下式的叔羟烷基基团
其中，R7为至多有3个碳原子的烷基，n为2～5的整数，且如果R4或R6之中仅有一个为具式Ⅲa的叔羟烷基，另一个为氢原子或至多具有6个碳原子的脂肪烃基团R8，该碳链可插入至多2个氧原子，或者可被氧代基团或至多2个羟基基团取代(其中基团R8上的氧代或羟基基团与氮原至少相隔2个碳原子是较为可取的)，并且R5为其1～4个碳原子的烷基，(4)具式Ⅰ～Ⅲ化合物的前药形式，和/或(5)具式Ⅰ～Ⅲ化合物的代谢物。
在这些化合物中，依次地在R1或R3位上带有己基，5-氧代-己基或5-羟己基的具式Ⅰ的那些化合物是尤其可取的。这些化合物包括1-己基-3，7-二甲基黄嘌呤，1-(5-羟己基)-3，7-二甲基黄嘌呤，3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)-黄嘌呤，
7-(5-羟己基)-1，3-二甲基黄嘌呤，1，3-二甲基-7-(5-氧代己基)-黄嘌呤，1，3-二正丁基-7-(2-氧代丙基)-黄嘌呤，1，3-二正丁基-7-(3-氧代丁基)-黄嘌呤，1-(5-羟己基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤，和3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤，(＝Propemtofyllime)，特别是3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)黄嘌呤(＝己酮可可碱)。
具式Ⅲ化合物进一步的优选实例是那些R5为甲基或乙基的化合物。具有相同可取性的具式Ⅲ化合物是那些R4或R6基团之中仅有一个为如上定义的叔羟烷基的化合物。其它可取的化合物是那些R7为甲基，n为3～5的整数，以至叔羟烷基基团Ⅲa或者是〔(ω-1)-羟基-(ω-1)-甲基〕-戊基，-己基或-庚基的化合物，特别是那些R5为甲基或乙基的化合物。那些R4为叔羟烷基且R6为氢，烷基，羟烷基或烷氧烷基(每种类型均含1～4个碳原子)的具式Ⅲ的化合物是被特别加以强调的，例如，7-丙基或7-乙氧甲基-1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤及1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤。其中1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤是非常可取的。
本发明进一步的具体表现在于不使用具式Ⅰ和Ⅱ的氧代烷基黄嘌呤或具式Ⅰ和Ⅲ的羟烷基黄嘌呤本身，而是使用前药形式，由此，具如式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所定义的取代基团的有治疗活性作用的黄嘌呤化合物，仅可通过在有机体内的生物转化作用释放出来。用于此目的的合适的化合物有缩醛化的氧代烷基黄嘌呤，其中的羰基是被具式Ⅳ的结构成分所取代的，
还有O-酰化的羟烷基黄嘌呤，其中具式Ⅴ的结构成分R11-CO-O (Ⅴ)代替了羟基的功能，其中的R9和R10在每种情况下为至多具有4个碳原子的烷基或一起为乙烯，环丙烷基或环丁烷基，且R11为至多具有4个碳原子的烷基或被任意取代的苯基或吡啶基。
有关黄嘌呤衍生物的制备在德国专利DE-B-1，233，405，DE-B-1，235，320或DE3，525，801A1中均有描述。
头孢菌素衍生物既可以分别的剂量单元(同时或连续)与黄嘌呤衍生物组合给药，也可以与黄嘌呤衍生物混合的形式给药。
根据本发明，药物组合制剂的生产(本发明亦涉及这方面内容)是将至少一种头孢菌素衍生物和至少一种黄嘌呤衍生物引入一种合适的给药剂型，如果合适的话，可进一步使用添加剂或辅助剂。上述添加剂或辅助剂是从各种赋形剂，防腐剂和其它常规辅助剂中衍生出来的。例如，对于口服给药的剂型来说，辅助剂可以使用淀粉，如土豆，玉米或小麦淀粉，纤维素或它的衍生物，特别是微晶纤维素，二氧化硅，各种糖，如乳糖，碳酸镁和/或磷酸钙。向口服给药制剂中加入辅助剂还有更进一步的优点，其可以改善药物的耐受性，例如，致粘性试剂和树脂。为了获得更好的耐受性，药物还可以胃液不溶性胶囊的形式给药。进一步来说，如果向服用剂型或组合物制剂成份中加入持续释放的试剂，(如果合适的话，可以渗透膜的形式，例如那些以纤维素或聚苯乙烯树脂为基础的材料)或离子交换剂，也许是有利的。
所述的药物组合物制剂可以各种给药方式给药，例如它们可经静脉内，肌肉内，腹膜，皮下或口服等途径给药。
根据本发明，头孢菌素衍生物与黄嘌呤衍生物在药物组合物制剂中的比例可在一个很宽的范围内变化，重量比例约为1∶100～100∶1，较好的是约1∶10～10∶1。
在下列实例中，观察了由于合用1-(5-羟基-5-甲基己基)-甲基黄嘌呤(HMHM)，而使头孢氨噻抗菌活性增加的结果。
实例1将具有实验体重为10-22g的NMRI小鼠作为实验动物，在实验过程中，让动物有任意通向自来水和颗粒状饲料盘的通道。
在用小鼠进行的初步实验中，所用的下列三种菌株金黄色葡萄球菌，大肠埃希杆菌078和伤寒沙门菌MZⅡ显示出高的感染作用。将这些感染试剂的悬浮液(于15%撇去奶油的牛奶中作冷冻保护)贮藏于液氮中。在实验前，将上述悬浮液于5%浓度的粘蛋白中，调至多倍的致死感染剂量(以集落生成单位表示，CFU)。对金黄色葡萄球菌菌株感染情况，每只小鼠的用量为1×106CFU;对大肠埃希杆菌078败血症，每只小鼠用量为1×104CFU;对伤寒沙门菌MZⅡ，每只小鼠用量为2.5×103CFU。
用0.3ml上述三种菌株5%的猪胃粘蛋白悬浮液，对小鼠进行腹膜途径感染。
随微生物而定，感染剂量包括10-500倍细菌的致死剂量，基于这个感染剂量，未经治疗的对照组感染动物，在建立起感染6-24小时后死去。
8只受感染的动物为一组，作为感染对照。在建立起感染后立即给予这些动物0.5ml生理盐水。
另一组8只受感染动物在感染后，立即经腹膜内给予50mg/kgHMHM作治疗。还有一组受感染的动物(治疗对照)，在感染后立即经腹膜内给予不同高剂量的头孢氨噻(含于0.5ml水中)和生理盐水(0.5ml)。
第四组小鼠在感染后，立即经腹膜内给予不同高浓度的头孢氨噻(每个浓度用8只动物，头孢氨噻的剂量同组3)和50mg/kgHMHM。
在10天中，每日观察动物的存活数目，利用这些数字，并借助概率单位方法，即可计算出头孢氨噻的平均有效剂量(ED50)，即必须给予的，以保证半数实验动物存活的头孢氨噻的剂量。
将ED50作为一个评价头孢氨噻或头孢氨噻与HMHM组合物化疗活性的参数。
权利要求
1.药物组合制剂的制备方法，其包括将至少一种头孢菌素衍生物和至少一种黄嘌呤衍生物引入一种合适的药物剂型，如果合适的话，还可使用合适的辅助剂和/或赋型剂。
2.权利要求1所述的方法，其中的头孢菌素衍生物为头孢氨噻(Cefotaxime)，头孢双噻唑(Cefodizime)，Cetriaxone，头孢氨噻肟唑(Cefmenoxme)或Cefpirome。
3.权利要求1或2中所述的方法，其特点是其中的头孢菌素衍生物为头孢氨噻。
4.权利要求1-3中所述的方法，其中的黄嘌呤衍生物为1-己基-3，7-二甲基黄嘌呤，1-(5-羟己基)-3，7-二甲基黄嘌呤，3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)-黄嘌呤，7-(5-羟己基)-1，3-二甲基黄嘌呤，，3-二甲基-7-(5-氧代己基)-黄嘌呤，1，3-二正丁基-7-(2-氧代丙基)-黄嘌呤，1，3-二正丁基-7-(3-氧代丁基)-黄嘌呤，1-(5-羟己基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤，以及3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤(＝Propentofylline)，3.7-二甲基-1-(5-氧代己基)-黄嘌呤(＝己酮可可碱)，7-丙基-或7-乙氧甲基-1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤或1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤。
5.权利要求1-4中所述的方法，其中黄嘌呤衍生物为1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤。
6.权利要求1-5中所述的方法，其含有头孢氨噻(Cefotaxime)和1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤。
7.使用至少一种头孢菌素衍生物和至少一种黄嘌呤衍生物于药物的生产。
8.至少一种头孢菌素衍生物和至少一种黄嘌呤衍生物(组成的药物)在预防和治疗细菌性感染疾病方面的用途。
9.至少一种头孢菌素衍生物和至少一种黄嘌呤衍生物(组成的药物)在预防和治疗脓毒性休克方面的用途。
全文摘要
含有至少一种头孢菌素衍生物和至少一种黄嘌呤衍生物的药物组合制剂适合用于预防和治疗细菌性感染疾病以及脓毒性休克。
文档编号A61P7/00GK1057390SQ9110406
公开日1992年1月1日 申请日期1991年6月19日 优先权日1990年6月20日
发明者诺伯特·克莱塞尔, 米切尔·林伯特, 阿耳马·史林乃 申请人:赫彻斯特股份公司