专利名称：甾类化合物和它们作为5α-还原酶抑制剂的用途的制作方法
本申请是1990.8.1提出的申请No.561，041和1991.3.19提出的申请No.671，555的部分继续申请。
哺乳动物甾类化合物的5α-还原酶存在于包括皮肤、雄性生殖器和前列腺的哺乳动物组织中，其能催化甾类激素睾酮转变为甾类激素二氢睾酮(17β-羟基-5α-雄甾-3-酮)。睾酮和二氢睾酮(DHT)都是雄性激素并且是雄性中的原始雄性甾类化合物。这些甾类化合物负责雄性不同于雌性的身体特征。但DHT是比睾酮更强的雄激素，其在一些组织，尤其是在人体发育生长中起着终末器官定型作用。更具体讲，DHT最终是在靶细胞中形成的，其本身来自5α-还原酶还原睾酮。
已知皮肤对雄激素有反应并且是雄激素代谢的活性部位。具体讲，睾酮是在皮肤中通过5α-还原酶的作用并被转变为DHT。在皮肤中，睾酮的代射有时会异常过量并由于DHT的形成产生不希望的作用。相当多的证据表明DHT是痤疮(包括普通痤疮)和其它与雄激素有关的症状的发病机理之一(见Price，Arch，Dermatol。111，1496(1975))。因此，能阻断皮肤中睾酮转变为DHT(如通过抑制5α-还原酶活性)的试剂可用于治疗痤疮。
另外，包括良性前列腺肥大，雄激素脱发(由遗传敏感的男性和女性中雄激素引起的普通脱发)，皮脂溢和雌性多毛症的其它身体症状或病态也与雄激素活性升高有关，它们可通过服用5α-还原酶抑制剂来治疗(见T.Liang et al.，Endocrinology117，571(1985);J.R.Brooks et al，steroid 47(1986);J.R.Carlin et al，Journal of chromatography，427，79(1988))。因此，通过抑制5α-还原酶作用以阻断睾酮向DHT转变的试剂在治疗这些症状中也是有效的。
本发明涉及一组4-氨基-△4，6-甾类化合物和它们作为5α-还原酶抑制剂的应用。更具体讲，本发明涉及具下面通式的氨基甾类化合物
其中R是氢或C1-4烷基;R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ1，-(C2-6烷基)-(OZ1)2或-A-C(O)-Y;Z为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基(其中Y1为甲基，卤素或甲氧基);A为不存在或为含1-6个碳原子的亚烷基);Y为OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2为氢或R1和R2合起来为-O-ACH2CH2CH2-;R3和R4分别独立为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或它们合起来为-(CH2)n-(其中n为4-6);R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基，环中虚线表示存在着任意选择的双键，条件是当X为(H)(H)时，仅存在9，11-双键，当存在16，17-双键时，R2不存在。
上述各种取代基可为直链或支链并具有所限定的碳原子，举例的烷基有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。当烷基被两个OZ1基团取代时，这两个OZ1基团位于不同的碳原子上。上述两类HO-取代的烷基例子有羟甲基，1-羟乙基，12-二羟乙基，1-甲基-2-羟乙基，1-羟丙基和3-羟丙基。酯化的R1基团(即Z1为烷基或苯烷基)例子有2-甲氧-1-甲基-乙基和2-(苯基甲氧基)-1-甲基乙基。酯化的R1基团(即Z1为烷酰基，苯甲酰基或取代的苯甲酰基)例子有2-乙酰氧-1-甲基乙基和2-苯甲酰基-1-甲基乙基。在因R1取代基存在有光学异构情况下，各种纯光学异构体均是本发明的一部分。上述卤素取代基是指氟，氯和溴。上述C2-6烷酰基可是直链或支链的，举例有乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基和己酰基。C1-6烷酰基的例子与C2-6烷酰基的相似，但还包括甲酰基，C3-6环烷基例子有环丙基，环丁基，环戊基和环己基。当R3和R4合起来为-C(CH2)n-时，-NR3R4的例子有1-吡咯啉基，1-哌啶基或六氢-1H-氮杂卓-1-基。当R1为-A-C(O)-Y并且A不存在时，羰基功能基直接连到甾环上;当A为含1-6个碳原子的亚烷基时，A的例子有亚甲基，1，2-亚乙基，亚乙基，亚丙基和四亚甲基。当R1和R2合起来为-O-CH2CH2CH2-时，得到螺甾四氢呋喃结构。
优选的一组分合物是R2为氢，X为(H)(H)的化合物。更优选的是R2为氢，R5为甲基的化合物。还优选的强5α-还原酶抑制剂是R1为-C(O)NR3R4，其中R3和R4分别独立为氢或C1-6烷基的化合物。另外，R1为-(C1-6烷基)-OZ1(其中Z1如上定义)，尤其是为-CH(CH3)CH2OZ1的化合物是更有用的化合物，这是因为它们除了具有换抑制5α-还原酶的活性外，还可抑制C17-20裂解酶。
R为氢或C1-6烷基的前述化合物与药用酸所成的酶加成盐相当于用于本发明目的的上述胺。这些盐是指与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等所成的盐;与有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基-马来酸和二羟马来酸，苯甲酸，苯乙酸，4-氨基苯甲酸，4-羟基苯甲酸，氨茴酸，肉桂酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧苯甲酸，扁桃酸等所成的盐，和与有机磺酸如甲磺酸和甲苯磺酸所成的盐。
本发明化合物的例子如下4-氨基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。
4-氨基孕甾-1，4，6-三烯-3，20-二酮。
4-氨基孕甾-4，6-9(11)-三烯-3，20-二酮。
4-氨基-7-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。
4-氨基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。
4-氨基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N，N-二乙基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺4-氨基-N-环己基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N，N-1，5-亚戊基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
2-〔4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-基〕乙酰胺。
4-氨基-3-氧代孕甾-4，6-二烯-20-羧酸。
4-氨基-3-氧代孕甾-4，6-二烯-20-羧酸甲酯。
4-氨基-N，N-二乙基-3-氧代孕甾-4，6-二烯-20-羧酰胺。
4-氨基孕甾-4，6-二烯-3，11，20-三酮。
4-氨基-21-羟-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
4-氨基-20-羟基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
4′，5′-二氢螺〔4-氨基雄甾-4，6-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮。
4-氨基-N，N-双(1-甲基乙基)-3-氧代雄甾-1，4，6-三烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-7-甲基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
4-(甲基氨基)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
(20S)-4-(甲氨基)-21-羟基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-甲氧-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(苯基甲氧基)-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
本发明还提供了治疗患有DHT造成的疾病或症状的患者的方法，其包括给所述患者服用抑制5α-还原酶有效量的本发明化合物。这里所用的术语“患者”是指温血动物。如人类，其患有DHT造成的疾病或症状。DHT造成的疾病或症状与由于形成过量DHT产生的雄激素活性增高有关。这些DHT造成的疾病或症状包括痤疮，普通痤疮，良性前列腺肥大，雄激素脱发(一般由遗传敏感的男性和女性中的雄激素造成的脱发)，皮脂溢和雌性多毛症。本发明还涉及治疗上述DHT造成的具体疾病或症状。
本发明的4-氨基-4，6-二烯化合物是如下制备的将下式4，5-环氧化合物(其中R1，R2，R5，X，Z
和虚线如上定义)在惰性溶剂如二甲亚砜中与叠氮化钠反应。该反应是在催化量的强酸如硫酸存在下，于100℃加热进行的。不必分离任何中间体，但需指出的是该环氧化物首先打开形成4-叠氮基-4-烯化合物。在所用的反应条件下，该叠氮化合物失去一个氮原子，一种推断的氮杂环丙烯形式，其打开生成所要的4-氨基-4，6-二烯化合物。用此法得到的氨基化合物再与适宜的酸酐反应生成相应的4-酰氨基化合物。在甲酰氨基化合物情况中，用原地生成的甲酰乙酸酐作为酸酐。
4，5-环氧化合物可通过用30%过氧化氢水溶液对相应的4-烯化合物进行碱催化的环氧化来制备。对在1-位含双键的化合物，更方便地是在形成环氧化物后引入不饱和键。因此，用二氯二氰基醌处理4，5-环氧3-酮得到相应的△1环氧化合物，所得的环氧化物通常是β-环氧化物占优势的α和β-环氧化物的混合物。在一些情况下，仅得到单一的环氧化物。在任何情况中，该环氧化物与叠氮钠(如前述)进一步反应得到所要的4-氨基-4，6-二烯化合物。
上述合成中所用的起始物是已知化合物和/或可通过已知标准步骤制备。举例来讲，对于R5为氢的那些化合物，可用雌酮3-甲基醚作为起始物。17位上的所要取代基可通过已知标准化学引入。将芳香A-环进行Birch还原，随后进行酸化，得到相应的3-氧代-△4-19-去甲基甾类化合物，其随后转变为环氧化物并进一步反应(如前所述)。也可变化该步骤和次序进行该反应。因此，可由适宜取代的甾类化合物起始来进行Birch反应并得到20-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮。用过氧化氢处理该化合物得到相应的4，5-环氧化物，然后氧化20-羟基得到4，5-环氧-19-去甲孕甾-3，20-二酮，然后将其按前述进行反应。
上述用作起始物的甾4-烯化合物本身是已知化合物并可按已知标准化学步骤制备。于17位含醚基团的起始物可由相应的醇来制备。因此，举例来讲，17-(羟烷基取代的)甾-4-烯-3-酮首先在二噁烷溶剂中，与原甲酸三甲酯和痕迹量对-甲苯磺酸反应转变成相应的3-甲氧基甾-3，5-二烯化合物。用吡啶提取该反应混合物。另外，3-酮可被保护为乙二醇缩酮。在另一情况中，所得到的醇在二甲基二酰胺中与氢化钠反应生成相应的钠盐。其随后与适宜卤化物如甲基碘或苄基溴反应生成17-取代基为醚基团的相应化合物。然后用10%盐酸处理该醚，这既可看作一般的分离步骤也可看作粗产物的后分离，从而将3-烯醇醚结构变回到所要的甾-4-烯-3-酮。
R1为-COOH或相似酸基的本发明4-氨基化合物可通过相应烷基酯的碱性水解得到。R为C1-4烷基的4-氨基化合物可通过标准反应由R为氢的相应化合物制备。
前述合成描述了本发明化合物的制备和许多其它常规反应，这些些反应结合起来可用于制备或互变本发明化合物。这些常规反应和条件可见Fieser et al.，“Steroids”(Reinhold，New York，1959);Djerassi，Ed.，“Steroid Reactions”(Holden-Day，San Francisco，1963);Kirk et al.，“Steroid Reaction Mechanisms”(Elsevier，Amsterdam，1968);Carruthers，“Some Modern Methods of Organic Synthesis”(Cambridge U.Press，Cambridge，1971);and Harrison et al.，“Compendium of Organic Synthetic Methods”(Wiley-Interscience，New York，1971).
本发明化合物用作5α-还原酶抑制剂，因此，它们可用于治疗受上述这些抑制剂影响的各种疾病或症状。
作为5α-还原酶抑制剂的本发明化合物活性可由下面标准试验步骤说明。甾类5α-还原酶(蛋白质)的微粒体是由人类生殖组织制得的并等份贮存。在用该样品之前，先测定蛋白质浓度。在该方法中，用于测定5α-还原酶活性的测定液含有0.1M磷酸盐枸椽酸盐缓冲液，PH5.6，1mMEDTA，7-22μg微粒体蛋白质，1mMNADPH，5mM葡萄糖-6-磷酸盐，1IU/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶，1.2-3H睾酮和溶于二甲基亚砜的试验化合物，然后在磷酸盐缓冲液中稀释至最终测定用浓度为0.1%(V/V)二甲基亚砜。用同样的缓冲液和同量的二甲基亚砜，但不加试验化合物，用作对照测定。总的测定体积是100μl。测定进行两份。反应通过加睾酮引发并于25℃培养30分钟。该测定与时间(至30分钟)呈线性关系。
根据抑制的性质，睾酮浓度一般为0.15μM(约0.5km)至10km，其放射标记恒定在0.15μCi/每份测定。所加试验化合物的量是变化的，其最终浓度为1nM至100μM。该反应通过加50体积氯仿∶甲醇(2∶1)来终止。然后用高压液相色谱提取并分离甾类化合物，测量存在的睾酮和二氢睾酮的量以决定睾酮变为二氢睾酮的转变百分比并计算5α-还原酶活性。试验化合物活性用IC50表示，其为抑制睾酮转变50%的试验化合物浓度。当本发明化合物用该法试验时，可看到下面的结果试验化合 IC50(nM)4-氨基孕甾-4，6-二烯-3，20- 50二酮N，N-二异丙基-4-氨基-3-氧代雄 16甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺 8
为达到所需的抗痤疮或抗皮脂溢效果，本发明中所用的化合物可口服，非肠道如肌肉和皮下，和表面给药于需治疗的患者。优选表面给药。这里所用的与治疗痤疮或油性皮肤有关的术语“患者”是指温血哺乳动物，如灵长类，人类男性和女性，它们皆患有需治疗的痤疮或油性皮肤症状。本发明的化合物可单独给药或进行适宜的混合以药物制剂形式给药于要治疗的患者。所给的化合物量依据疮痤症状或油性皮肤症状的严重程度而变化，并根据需要可反复治疗。对于口服和非肠道给药，所给化合物的量是抗痤疮或抗皮脂溢的有效量，其为0.001-10mg/kg体重/天，优选0.01-10mg/kg体重/天。口服或非肠道给药的单位剂量可含0.2-100mg活性成份。对于表面给药，本发明化合物的抗痤疮或抗皮脂溢有效量所占百分比为0.001%-5%，优选0.005%-1%。对于表面给药，可将所组合的活性成份(即本发明化合物)直接用到需治疗的部分或口服或鼻粘膜给药。申请人主张在给药中实行这种组合。
在良性前列腺肥大(BHP)的治疗中，本发明化合物可以各种方式给药于要治疗的患者以达到所要的效果。在治疗BPH中所用的术语“患者”是雄性温血动物，如雄性狗和人类男性。这些化合物可单独给药或相互合用。这些化合物也可以药物制剂形式给药。这些化合物可口服，非砀道如静脉，腹膜内，肌内或皮下(包括将活性成份直接注射到前列腺上)给药。也可使用缓慢缓放的植入物。所给化合物的量在很宽的范围内变化并可是任何有效量。根据所治疗的患者，治疗的症状和给药方式，所给化合物的有效量约为0.001-10mg/kg体重/天，优选0.1-1.0mg/kg体重/天。口服或非肠道给药的单位剂量可含0.2-100mg本发明化合物。
这些剂量范围表明，化合物的量会有效地降低前列腺大小，即化合物的量在治疗BPH上是有效的。这些化合物可从前列腺肥大开始至症状消失间一直使用并可用作预防措施。
本发明化合物既可以单独治疗剂给药，也可以与其它治疗剂的混合物给药。它们虽可单独给药，但一般是以药物组合物的形式给药，即活性成份与适宜药物载体或稀释剂的混合物。这些组合物的例子有片剂，锭剂，胶囊，散剂，气雾剂，水性或油性悬浮液，糖浆，酏剂和水性注射液。这些化合物优选以口服剂量形式给药。
当然，药物组合物的性质和药用载体或稀释剂依赖于所需给药途径，即口服或非肠道给药。口服制剂可制成片剂或胶囊的形式并可含常规赋形剂，如粘合剂(如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)，填充剂(如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸)，润滑剂(硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或硅胶)，崩解剂(如淀粉)或润滑剂(如十二烷基硫酸钠。口服液体制剂可以是水性或油性悬浮液，溶液，乳液，糖浆，酏剂等形式，或制成干燥产物并在使用前与水或其它适宜载体重组。这些液体制剂可含常规添加剂如悬浮剂，调味剂，稀释液或乳化剂，对于非肠道给药，可用本发明化合物与常规药物载体形成的溶液或悬浮液，如用于静注的水溶液或用于肌注的油性悬浮液。制备上述组合物的步骤见标准教科书，如Remington′s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company， Easton，Pennsylvania。
下面介绍的是在本发明应用中使用的适宜口服的药物组合物片剂(a)N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17-羧酰胺 75g(b)乳糖 1.216kg(c)玉米淀粉 0.3kg将活性成份，乳糖和玉米淀粉均匀混合，然后与10%淀粉浆料成粒，干燥至湿度约2.5%，用12号筛网筛选。加入并混合下面成份(a)硬酯酸镁 0.015kg(b)玉米淀粉 1.725kg在适宜的压片机上压片重0.115g/片。
软明胶胶囊(a)N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺 0.25kg(b)多乙氧基醚 0.25kg(c)玉米油qs ad 25.0kg混合上述组成并填入50，000粒软明胶胶囊。
下面实例是为了说明本说明，但不意味着以任何形式限制本发发明。
实例1N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺。
N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(4.77g，12.8mmol)的甲醇(55ml)和二氯甲烷(11ml)溶液冷却至12℃，一次加入30%的过氧化氢水溶液(3.3ml)进行处理。随后滴加氢氧化钠水溶液(0.3g NaOH溶于2.2ml水中)，1小时后，移去冷浴，反应再搅拌三小时，减压蒸去大部分溶剂，残余物溶于二氯甲烷，闪式层析纯化(己烷-20%乙酸乙酯和己烷-40%乙酸乙酯洗脱)，得固体泡沫状的N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺(3.3g，66.2%)，此物质为4α，5α-，和4β，5β-异构体的混合物，进一步用于下列反应。
实例1A用适宜的原料，重复实例1的方法，制备下列化合物，通常为两种环氧异构体的混合物。
N，N-双(1-甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺。(73.5%)(20S)-4，5-环氧-3-氧孕甾烷-20-羧酸甲酯。(61.3%)4，5-环氧孕甾-3，20-二酮(87.6%)4，5-环氧-17α-羟孕甾-3，20-二酮(79.1%)4，5-环氧孕甾-3，11，20-三酮(41.8%)(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮(73.1%)4，5-环氧孕甾-9(11)-烯-3，20-二酮(75.5%)实例24-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺4，5-环氧-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺(3.0g，7.7mmole)的二甲基亚砜(40ml)溶液，在氮气保护下，在油浴加热至60℃，巨烈搅拌时，缓慢加入叠氮化钠(8.11g，0.338mole)，加完叠氮化物后，加入浓硫酸(0.54ml)，油浴升至100℃，搅拌90分钟，反应物从油浴中移去，冷却至室温，所得固体块打碎，倒入冷水中(550ml)，搅拌30分钟，过滤收集固体，水洗，干燥得黄色固体。粗品经闪式层析纯化(己烷-30%乙酸乙酯洗脱)得结晶状黄色固体的4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺
IR 3442，3372，1662，1616，1592，1570，1512cm-1;MS(CI)m/z 385(100%，M++1);(EI)m/z 384(35%，M+)，150(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.06(3H，s，C18-Me)，1.37(s，tBu-Me′s)，2.44-2.54(1H，pr dd)，2.58-2.72(1H，pr dd)，3.70(1.6H，br，NH2)，5.13(1H，s，NH)，5.97(1H，dd)，6.30(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 132.27，132.44，135.90，171.51，194.27.
此化合物具有如下结构
实例2A用适宜的原料，重复实例2的方法，得下列化合物4-氨基-N，N-双(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺
IR 3446，3372，1662，1634，1592cm-1;MS(CI)m/z 413(100%，M++1);(EI)m/z 412(100%，M+);1H NMR(CDCl3)δ 0.84(3H，s，C18-Me)，1.06(3H，s，C19-Me)，1.14(d，ipr-Me)，1.21(d，iPr-Me)，1.39+1.42(pr d，2xiPr-Me)，3.40(1H，heptiPr-CH)，3.71(2H，br s，NH2)，4.20(1H，heptiPr-CH)，5.98(1H，dd)6.31(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 121.83，132.16，132.64，136.23，173.63，194.29.
(20S)-4-氨基-3-氧孕甾-4，6-二烯-20-羧酸甲酯IR 3478，3374，1728，1666，1616，1596，1572cm-1;MS(CI)m/z 372(100%，M++1);(EI)m/z 371(100%，M+);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.05(3H，s，C19-Me)，1.19(d，C21-Me)，3.64(5H，s over br s，CH3O+NH2)，5.94(1H，dd)，6.29(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 121.88，132.14，132.68，136.14，177.12，194.32.
4-氨基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮IR 3450，3365，1695，1660，1620，1595，1575cm-1;MS(CI)m/z 328(100%，M++1);(EI)m/z 327(40%，M+)，150(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.71(3H，s，C18-Me)，1.06(3H，s，C19-Me)，2.15(s，C21-Me)，3.72(2H，br s，NH2)，5.95(1H，dd)，6.31(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 122.04，132.24，132.28，135.61，194.25，209.16.
4-氨基-17α-羟基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮IR 3442，1704，1660，1614，1590cm-1;MS(CI)m/z 344(100%，M++1);(EI)m/z 343(75%，M+)，150(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(s，C18-Me)，1.06(3H，s，C19-Me)，2.28(3H，s，C21-Me)，2.7-3.7(2.5H，br m，NH2)，5.97(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 89.62，122.08，132.25，132.51，135.69，178.91，194.32，211.39.
4-氨基孕甾-4，6-二烯-3，11，20-三酮IR 3454，3362，1706，1694，1620，1600，1570cm-1;MS(CI)m/z 342(100%，M++1);(EI)m/z 341(80%，M+)，43(100%);1H-NMR(CDCl3)0.70(3H，s，C18-Me)，1.27(3H，s，C19-Me)，2.12(3H，s，C21-Me)，3.28(2H br s，NH2)，5.93(1H，dd)，6.36(1H，dd);13C NMR(CDCl3)122.73，129.56，132.64，133.04，194.60，207.60，208.40.
(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮IR 3462，3390，3346，1652，1616，1592，1564cm-1;MS(CI)m/z 344(100%，M++1);(EI)m/z 343(60%，M+)，150(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.04+1.05(6H，s+d，C19-Me+C21-Me)2.48(1H，dq)，2.63(1H，dq)，3.38(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.64(dd+v br，1/2 C21-CH2+NH2)，5.97(1H，dd)6.30(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 121.77，132.08，132.98，136.55，194.40.
实例34-乙酰胺基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺(0.9g，2.34mmole)的醋酐(3ml)和吡啶(6ml)溶液于室温搅拌过液，加入水，混合物搅拌3小时，过滤收集固体，得棕色固体，经闪式层析纯化(己烷-50%乙酸乙酯，乙酸乙酯洗脱)，得4-乙酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺(0.29g，30.4%，乙醚-己烷)IR 3442，3382，1664，1616cm-1;MS(CI)m/z 427(100%，M++1);(EI)m/z 426(65%，M+)，57(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H，s，C18-Me)，1.13(3H，s，C19-Me)，1.35(s，3 xtBu-Me′s)，2.14(s，Ac-Me)，5.13(1H，s，NHCOBu)，6.16(2H，s，C6-H+C7-H)，7.12(1H，NHAc);13C NMR(CDCl3)δ 124.65，124.89，139.95，153.20，168.74，171.44，194.93.
此化合物具有如下结构
实例3A用适宜的原料，重复实例3的方法，制备下列化合物。
4-乙酰氨基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮IR 3295，1700，1665，1615(m)cm-1;MS(CI)m/z 370(100%，M++1);(EI)m/z 369(10%，M+)，43(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.71(3H，s，C18-Me)，1.13(3H，s，C19-Me)，2.13(s，C21-Me+Ac-Me)，6.12(2H，s，C6-H+C7-H)，7.03(1H，br s，NH);13C NMR(CDCl3)δ 124.83，139.63，152.95，195.92，209.14.
用同样方法制备(20S)-4-乙酰氨基-21-乙酰氧基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
实例44-甲酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
氮气保护下，甲酸(0.22ml，5.84mmole)和醋酐(0.46ml，4.76mmole)溶液加热回流2小时，冷却后的溶液用四氢呋喃(5ml)稀释，加入4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺(0.35g，0.91mmole)的四氢呋喃(10ml)溶液，反应物室温搅拌过夜。用水(25ml)稀释。胶状物质用乙醚-二氯甲烷提取分离，用饱和碳酸钠水溶液洗，干燥后溶液浓缩得黄色泡沫，闪式层析纯化(己烷-50%乙酸乙酯，乙酸乙酯洗脱)得4-甲酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺(0.25g，67.6%乙醚)IR 3440，3304，3246，1684，1670，1650cm-1;MS(CI)m/z 413(100%，M++1);(EI)m/z 412(18%，M+)，57(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H，s，C18-Me)，1.14(3H，s，C19-Me)，1.37(s，3 xtBu-Me′s)，5.11(1H，s，NHCOBu)，6.15-6.45(2H，m，C6-H+C7-H)，7.07-7.20(1H，d+s，NHCO)，8.12+8.29(1H，d+s，CHO).
实例4A用适宜的原料，重复实例4的方法，制备下列化合物。
4-甲酰氨基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮IR 3325，1710，1690，1650，1615，1585，1475;MS(CI)m/z 356(100%，M++1);(EI)m/z 355(25%，M+)，43(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.73+0.74(pr s，C18-Me)，1.13+1.15(pr s，C19-Me)，2.12(s，C21-Me)，6.14-6.25(m+s)6.38-6.45(m，3parts)，7.00-7.08(m，3parts+8parts)，7.16(br s，4parts)，7.59(d，3parts)，8.02s，4parts).
实例5(20S)-4-氨基-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4，6-二烯-20-羧酰胺。
搅拌的3-氧孕甾-4-烯-20-羧酸(2.0g，5.8mmole)的苯(40ml)混悬液中加入吡啶(0.59ml，7.3mmole)，冰水浴冷却，加入草酰氯(0.65ml，7.5mmole)，移去冰浴，反应混合物室温搅拌1小时，再在冰水浴中冷却，加入二乙胺(3.48ml，33.7mmole)，45分钟后，反应物用二氯甲烷稀释(100ml)，用7%的盐酸(100ml)洗，分离有机层，硫酸镁干燥，活性碳处理，过滤，除去溶剂得白色固体，使其再溶于二氯甲烷，闪式层析纯化(乙酰乙酯-50%己烷)所得固体用甲醇水溶液重结晶得(20S)-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺，熔点约198-199℃。
上述反应所得产物按实例1的方法与30%过氧化氢水溶液反应，得相应的4.5-环氧化物，此环氧化物按实例2的方法与叠氮化钠和硫酸反应生成(20S)-4-氨基-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4，6-二烯-20-羧酰胺。
实例6(20S)-4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4，6-二烯-20-羧酰胺搅拌的3-氧孕甾-4-烯-20-羧酸(1.7g，5.0mmole)的苯(35ml)混悬液中加入吡啶(0.56ml，6.25mmole)，冰水浴冷却，加入草酰氯(0.56ml，6.45mole)，移去冰浴，反应混合物搅拌15小时，再在冰浴中冷却，缓慢加入叔丁胺(2.9ml，29mmole)，三十分钟后，混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，5%盐酸提取，硫酸镁干燥，活性碳处理，过滤液浓缩得黄色固体，其溶于二氯甲烷，闪式层析纯化(己烷-40%乙酸乙酯)，此法所得产物再经闪式层析析己烷-30%乙酸乙酯洗脱)，所得产物经丙酮重结晶得(20S)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-20-羧酰胺。IR，3445，3375，1670cm。
上述反应所得产物按实例1的方法与30%过氧化氢水溶液反应，得到相应的4，5-环氧化物，此环氧化物按实例2的方法与叠氮化钠和浓硫酸反应得(20S)-4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-20-羧酰胺。
实例7(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯。
(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的甲醇(60ml)和二氯甲烷(15ml)溶液在冷水浴中冷却至15℃，加入30%过氧化氢水溶液(6.8ml)，然后滴加氢氧化钠(0.49g)的水(3.2ml)溶液。三十分钟后，冷却移去，反应在室温下搅拌4小时。减压蒸去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(300ml)，用盐水提取(100ml)，分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得固体，经闪式硅胶柱层析纯化得(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯(6.1g，55.6%)，其为4α，5α-和4β，5β-异构体的混合物。
实例8(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮乙酸酯。
实例7所得的(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯(2.0g，5.15mmole)的二甲基亚砜(70ml)溶液巨烈搅拌下，加热到60℃，加入叠氮化钠(5.4g)和浓硫酸(0.37ml)，混合物迅速升至100℃，保持1小时，冷却后倒入冷水中(450ml)。过滤收集固体，水洗，抽干得黄色固体，闪式层析纯化得(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮乙酸酯(1.04g，52.5%)IR 3488，3446，3360，1740，1668，1612(m)，1592(m)，1562(m)，1252cm-1;MS(CI) 386(20%，M+1)，326(100%，M+1-AcOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H，s，C18-Me)，1.03(d，C22-Me)，1.06(s，C19-Me)，2.07(s，Ac-Me)，3.69+3.78(3H，v br+dd，NH2+1/2 C21-CH2)，4.09(1H，dd，1/2 C21-CH2)，5.97(1H，dd)，6.30(1H，dd).This compound has the following structure此化合物具有如下结构
实例9(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的二氯甲烷(200ml)溶液在冰-水浴中冷却，依次加入三乙胺(3.69ml，26.6mmole)和苯甲酰氯(3.09ml，26.6mmole)，在室温下搅拌16小时，反应混合物用二氯甲烷稀释后，乙醚提取，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得固体，闪式层析纯化得(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(9.4g，89.5%)，丙酮重结晶，熔点193-195℃。
IR 1716，1676，1614(m)，1284 cm-1;MS(CI)435(100%，M+1)，313(70%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.04(d，C22-Me)，1.19(s，C19-Me)，4.05(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.34(1H，dd，1/2 C21-CH2)，5.72(1H，s，C4-H)，7.45(2H，t)，7.56(1H，t)，8.04(2H，dd).
实例10(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(8.9g，20.5mmole)的甲醇(80ml)和二氯甲烷(80ml)溶液，冷却至15℃，依次加入30%过氧化氢水溶液(5.0ml)和氢氧化钠(1.09g)的水(6.7ml)溶液，室温反应4小时后，产物按实例7同样方法从反应混合物中分离，得(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯(1.6g，17.3%)
IR 1720，1280 cm-1;MS(CI)451(95%，M+1)，329(100%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.13(d，C22-Me)，1.16(s，C19-Me)，2.98+3.04(1H，s+s，C4-H)，4.04(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.46(2H，t)，7.57(1H，t)，8.04(1H，dd).
实例11(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮苯甲酸酯。
(20S-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯(1.0g，2.22mmole)的二甲基亚砜(35ml)溶液巨烈搅拌加热至60℃，加入叠氮化钠(2.7g)和浓硫酸(0.2ml)，反应混合物迅速升温至100℃保持1小时，冷却后倒入冷水中(250ml)，乙醚提取(300ml)，乙醚溶液用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得黄色固体，闪式层析纯化得(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮苯甲酸酯(0.8g，80.1%)熔点163-167℃分解。
IR 3470，3366，1718，1682(m)，1656，1608(m)，1586(m)，1567(m)，1274，1268，718cm-1;MS(CI)448(100%，M+1)，326(35%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.82(3H，s，C18-Me)，1.07(s，C19-Me)，1.15(d，C22-Me)，3.71(2H，v br，NH2)，4.07(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.35(1H，dd，1/2 C21-CH2)，5.98(1H dd)，6.30(1H dd)，7.35(2H，t)，7.57(1H，t)，8.04(2H，dd).
实例12用适宜的原料，重复实例1和2的方法，制备下列化合物。
4-氨基-17β-羟甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮(20S)-4-氨基-20-羟基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-20-羟基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20-羟基孕甾-4，6，16-三烯-3-酮(20R)-4-氨基-20-羟基孕甾-4，6，16-三烯-3-酮(20R)-4-氨基-20，21-二羟基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
4-氨基-21-羟基孕甾-4，6-二烯-3-酮(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(苯基甲氧基)-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
权利要求
1.如下结构化合物
其中R是氢或C1-4烷基；R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ1，-(C2-6烷基)-(OZ1)2或-A-C(O)-Y；Z1为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基(其中Y1为甲基，卤素或甲氧基)；A为不存在或为含1-6个碳原子的亚烷基)；Y为OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4；R2为氢或R1与R2合并为-O-CH2CH2CH2-；R3和R4可以分别是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或合并成为-(CH2)n-(其中n为4-6)；R5为氢或甲基；X为O或(H)(H)；Z为氢或C1-6烷基，环上的虚线分别表示双键，条件是当X为(H)(H)时，才有9，11-双键，而当16，17-双键存在时，R2不存在。
2.具有下式的权利要求1的化合物
其中，R是氢或C1-6烷基;R1为C2-6烷酰基，-CH(CH3)-CH2OZ2，CH(CH3)-COO(C1-6烷基)或-C-(O)-NR3R4;R2为氢或R1和R2可合并得到-O-CH2CH2CH2-;Z2为氢，C1-6烷基或C1-6烷酰基;R3和R4可分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并成为-(CH2)n-，其中n为4-6。
3.具有下式的权利要求2的化合物
其中R为氢，或C1-6烷基;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并得到-(CH2)n-，其中n为4-6。
4.具有下式的权利要求3的化合物
其中，R3和R4分别为氢或C1-6烷基。
5.权利要求4的化合物，其为4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
6.权利要求4的化合物，其为4-氨基-N，N-双(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
7.权利要求3的化合物，其为4-乙酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
8.具有下式的权利要求1的化合物
R为氢或C1-6烷基;X为O或(H)(H);Z1为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，Y1-取代苯基-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代苯甲酰基其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;环上虚线分别表示双键，条件是X为(H)(H)时，才有9，11-双键，而当16，17-双键存在时，R2不存在。
9.具有下式的权利要求8的化合物。
其中R为氢或C1-6烷基，Z1为氢，C1-6烷基或C1-6烷酰基。
10.权利要求8的化合物，其为(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
11.DHT为媒介引起的疾病的患者的治疗方法，其包括，给上述患者以有效的5α-还原酶抑制剂量的下式化合物
其中R是氢或C1-4烷基;R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ1，-(C2-6烷基)-(OZ1)2或-A-C(O)-Y;Z1为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基(其中Y1为甲基，卤素或甲氧基);A为缺项或代表1-6个碳的亚烷基;Y为OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2为氢或R1与R2合并为-O-CH2CH2CH2-;R3和R4可以分别是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或可合并为-(CH2)n-其中n为4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;环上虚线分别表示双键，条件是当X为(H)(H)时，才有9，11-双键，而当16，17-双键存在时，R2不存在。
12.权利要求11的方法，包括下式化合物用于给药
其中R为氢或C1-6烷基;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并为-(CH2)n，其中n为4-6。
13.权利要求12的方法，其包括4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄-4，6-二烯-17β-羧酰胺的给药。
14.治疗良性前列腺肥大的方法，其包括给需要这种治疗的病人服用有效的5α-还原酶抑制剂量的下式的化合物
其中R是氢或C1-4烷基;R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ1，-(C2-6烷基)-(OZ1)2或-A-C(O)-Y;Z1为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;A为缺项或代表1-6碳的亚烷基;Y为OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2为氢或R1与R2合并为-O-CH2CH2CH2-R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或合并成为-(CH2)n-其中n为4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基，环上的虚线分别表示双键，条件是当X为(H)(H)时，才有9，11-双键，而当16，17-双键存在时，R2不存在。
15.权利要求14的治疗良性前列腺肥大的方法，其中使用的化合物为(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
16.制备下列化合物的方法
其中R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ1，-(C2-6烷基)-(OZ1)2或-A-C(O)-Y;Z1为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，Y1-(取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;A为缺项或代表1-6碳的亚烷基;Y为OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2为氢或R1与R2合并为-O-CH2CH2CH2-;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或合并成为-(CH2)n-其中n为4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基，环上的虚线分别表示双键，条件是当X为(H)(H)时，才有9，11-双键，而当16，17-双键存在时，R2不存在;该方法包括，将下式化合物
与叠氮化钠在100℃在惰性溶剂中，在硫酸存在下反应。
17.权利要求16的方法，其包括N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾-17β-羧酰胺与叠氮化钠反应制备4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
18.权利要求16的方法，其包括(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮与叠氮化钠反应制备(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
全文摘要
本发明涉及用做5α-还原酶抑制剂的4-氨基-△
文档编号A61K31/56GK1059150SQ91105278
公开日1992年3月4日 申请日期1991年8月1日 优先权日1990年8月1日
发明者菲利浦·马内·威特劳伯 申请人:默里尔多药物公司