某些核苷的新的碳环类似物的制作方法

专利名称：某些核苷的新的碳环类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些核苷的新碳环类似物，涉及它们的制备方法和它们作为抗病毒剂的应用。
AIDS是易受致死机会传染的免疫抑制或免疫破坏疾病，AIDS在特性上与T细胞，特别是携带OKT4表面标记物的辅助诱导物子集的进行性衰竭有关。
人体免疫缺陷病毒(HIV)已从患有AIDS或带有通常在AIDS之前的症状的病人中重复地分离出。HIV是细胞病变的，呈现出优先地传染和破坏携带OKT4标记的T细胞，目前人们通常认识到HIV是AIDS的病原剂。
因为发现HIV是AIDS的病原剂，对于抗HIV化学疗法试剂人们提出了许多建议，以有效地治疗AIDS的受害者。于是，例如，欧洲专利说明书No.196185描述了3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(其已认可为名称叠氮胸苷)，它的药物上可接受的衍生物和它们在治疗包括AIDS和有关的临床症状的人体逆病毒(retrovirus)传染中的应用。Vince等人的《Antiviral Research》9-(1/2)120(1988)描述了某些碳环嘌呤核苷(尤其是(±)-9-(顺-4-(羟甲基)-2-环戊烯基)鸟嘌呤和它们抗HIV的应用。
在世界范围内，乙型肝炎病毒(HBV)是病毒病原体的主要后果。它在亚洲国家最常见，并在非洲次-撒哈拉流行。病毒病原地与原发的肝细胞癌有关，被认为导致了80%的世界的肝癌。在美国，每年有超过一万人因为HBV疾病而送进医院治疗，平均250人死于暴发的疾病。
据估计美国目前有约50万至一百万传染性带菌者，超过25%的带菌者将发展为慢性活动性肝炎，通常进展为肝硬变。据估计在美国每年有5000人死于与HBV有关的肝硬变，可能有1000人死于与HBV有关的肝癌。即便存在普遍的HBV疫苗，仍继续需要有效的抗HBV化合物。久存的传染带菌者的大的贮主(估计在世界范围内有2.2亿)无法从疫苗获得效果，将继续处于HBV诱导的肝病的高度危险中。带菌者人口作为易感个体的传染源，使这种疾病始终存在，尤其在地方区域或高度危险群，例如静脉药物滥用者和同性恋者。因此，大量需要有效的抗病毒剂，以控制慢性传染和降低进展为肝细胞癌。
传染HBV病毒的临床结果包括头痛发烧、不适、恶心、呕吐、厌食和腹痛。病毒的复制通常由免疫反应控制，人体的恢复过程持续数周或数月，但传染更严重地会导致久存的上述的肝病。在《Viral insections of Humans》(第二版，Ed.，Evans，A.S.(1982)Plenum Publishing Corporation，New York)第12章更详细地描述了肝炎传染的病原。
乙型肝炎病毒(HBV)是传染人体的含小DNA的病毒，它是被称为肝炎病毒(hepadnaviruses)的相近有关病毒的一类中的一组，其每一组选择性传染哺乳动物或禽类宿主，例如，土拨鼠类和鸭子。最近对肝炎病毒染色体组的复制机理的了解表明RNA中间体的逆转录作用的重要性，建议逆转录酶是逻辑的化学疗法靶。其它逻辑靶包括疱疹病毒，例如，疱疹单纯病毒Ⅰ和Ⅱ(HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ)、细胞肥大病毒(CMV)和水痘带状疱疹病毒(VZV)，以及呼吸道合胞病毒也是特殊的靶，适合于本发明化合物的最终应用。
本发明的目的为使用如结构式Ⅰ定义的某些嘌呤和嘧啶核苷的如下定义的碳环类似物，以治疗或预防病毒传染，例如，乙型肝炎、逆病毒传染、尤其是AIDS、呼吸道合胞病毒和疱疹病毒，例如，疱疹单纯病毒Ⅰ和Ⅱ、细胞肥大病毒和水痘带状疱疹病毒。
本发明尤其涉及下列结构式的化合物
互变异构体、旋光和几何异构体及其混合物，和它们的药物上可接受的盐，其中B 是如下结构式的嘌呤或嘧啶部分
所画的波纹线表示B部分与结构式Ⅰ的其余部分的连接点，虚线表示兼性双键，X 是-OR2、-N(R2)(R2)、Cl、-SH或-SCH3，其中R2是H、C1-6烷基或C3-6环烷基，Y 是H或NH2，W 是NH2、OH或-OC1-3烷基，V 是H、C1-3烷基、卤代基、-N(R2)(R2)、-SH、-SCH3、-C≡CH、-CH＝CH2、或CH＝CHBr，Z 是H、F或N3，在虚线表示双键的条件下Z是H，每一个Z1、Z2和Z3是H、F或OH，在Z1或Z2之一是OH时，另一个为H，在虚线是双键的进一步条件下，Z1是H或F，Z2没有。
R1-Q是-CH2OCH2P(O)(OR)2、-CH2C(A)(A)P(O)(OR)2或-CH＝C(A)P(O)(OR)2，A是H、F或Cl，R是H或C1-6烷基。
术语C1-6烷基包括直链和支链的烃基，其包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。术语卤代基包括F、Cl、Br和I，术语-N(R2)(R2)包括氨基、单和双-C1-6烷基胺。为了避免Q部分与R1和环戊基部分连接的任何双重性，在结构式Ⅰ中表示的术语R1-Q定义为CH＝C(A)P(O)(OR)2、-CH2OCH2P(O)(OR)2或CH2C(A)(A)P(O)(OR)2。然而，在整个说明书中，为了便于更好地理解，如果上下文明确，R1和Q1部分可分别使用和定义为，
为便于描述结构式Ⅰ化合物的制备过程，-CH＝C(A)部分也称之为Q1，-CH2C(A)(A)将称之为Q2，-CH2OCH2也将称之为Q3，Q4用于同时包括-CH2C(A)(A)和-CH2OCH2。R1部分也可写作P(O)(OR′)2，其中R′表示一个C1-6烷基，优选为乙基或异丙基。
术语“药物上可接受的酸加成盐”指的是使用结构式Ⅰ的碱性化合物的任何无毒性有机或无机酸加成盐。形成合适的盐的具体的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和酸式金属盐，例如正磷酸氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的具体的有机酸包括一元、二元和三元羧酸。这类酸的具体例子包括，例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸和α-苯氧基苯甲酸。形成合适的盐的其它有机酸是磺酸，例如，甲磺酸和2-羟乙磺酸。单或双酸式盐可以形成，这些盐可以含水或基本无水的形式存在。酸式盐可通过标准方法制备，例如，将游离碱溶解于含合适的酸的含水或含水一醇溶液或其它适合的溶液中并通过蒸发溶液分离，或在有机溶剂中使游离碱反应，在这种情况下，盐直接分离或通过浓缩溶液得到。通常，本发明化合物的酸加成盐是溶解于水的、有各种亲水形式的、显示较高熔点和具有增强的稳定性的结晶物质。
结构式Ⅰ的化合物的旋光和几何异构体最好由设计用来富集制备所需的几何异构体和/或旋光异构体的方法制备。然而，混合物可根据现有技术中已知的常规和标准方法解析或分离，例如，色谱分离、分级结晶、使用光活泼酸、酶拆开等等。在嘌呤核的6-位上可存在互变的醇-酮形式，嘧啶将显示酰胺-亚胺互变形式。
本发明化合物的制备可通过本技术领域熟练的技术人员已知和掌握的标准化学方法和技术用碳环核苷作起始物料来实现，上述制备方法是已知的，并在Evans编辑的上述参考文献中描述。用于本发明制备方法的其它参考文献是Shealy Y.F.，O′Dell，C.A.，Shannon W.M.，Arnett G.，J.Med.Chem.1984，27，1416;A.Borthwick和coworkers，J.Med.Chem.1991，34，907;A.Borthwick和coworkers，J.Med.Chem.1990，33，179;Marquez V.E.，Liu M.I.，Med.Res.Rev.6，1(1986)。通常对于任何单一化合物的合成路线将取决于每个分子的特定的取代基和所需的中间体的易得到性，同样，这些因素是本领域普通熟练技术人员所知道的。
应注意，本发明的化合物包括X-和Y-取代的嘌呤和W-和V-取代的嘧啶，为了便于说明包括在结构式Ⅰ的化合物的制备方法，仅叙述X、Y-取代的嘌呤。然而，在所有情况下，应理解为类似的化学过程适用于W，V-取代的嘧啶。因此，在结构式叙述为X，Y-取代的嘌呤或X′，Y′-取代的嘌呤的情况下，依此类推，同样的反应类型适合于W，V-取代的嘧啶或W′，V′-取代的嘧啶，其中W′和V′部分(以及X′和Y′部分)或者是保存完整的(即，它们不随任何小组或特殊化合物的制备过程所说明或描述的反应条件改变)，或者是易转变成所需的W和V取代基(或所需的X和Y取代基)的其它的前体，一旦合成了所需的分子，需要将前体取代基转变为所需的取代基，并使保护膦酸酯部分脱酯;在大多数条件下，这些程序任意地持续2步。
通常，结构式Ⅰ的所有化合物可用如下一般的反应路线制备。
反应路线A
其中X′、Y′、Z′、Z1′、Z2′、Z3′是前体，必要时，分别转变为前文定义的X、Y、Z、Z1、Z2和Z3部分，或是任何给定化合物所需的X、Y、Z、Z1、Z2和Z3部分。
R1′是P(O)(OC1-6烷基)2，和Q如上文所定义。
前体(2)的转变类型的例子是在期望制备如下化合物的情况下，其中，Z、Z1、Z2或Z3的至少一个是OH，5′OH部分将首先通过用一当量的叔丁基二甲基甲硅烷氯化物处理来选择性保护以保护5′OH基团，Z部分的任何其它OH基团由保护性基团，例如，乙酰基、苄基、苄氧基或四氢吡喃保护。一旦Z、Z1、Z2或Z3的OH基团被保护后，5′OH叔丁基二甲基甲硅烷基部分通过在四氢呋喃中与氟化四丁基铵(BV4NF)反应选择性去除，得到5′OH，随后，用适合的反应，5′OH易于将所需的R1′Q部分耦合到环戊基或环戊烯基部分的4′位上。随后，去除Z部分的任何OH保护基团，X′和Y′部分转变成如结构式Ⅰ所定义的所需的X和Y部分;和膦酸酯基团的R1′保护基团的脱酯过程可以通过，例如，在无水CH3CN，DMF或CH2Cl2中，与三甲基甲硅烷溴化物(TMSBr)(或其碘化物)反应，随后用水处理来实现。
现有技术还指出存在许多可用于开始结构式Ⅰ所定义的嘌呤和嘧啶衍生物的制备过程的起始物料，因而，可转变为所需的X，Y和W，V取代基的X′，Y′和W′，V′前体部分(或可以是保存完整的情况)意味着包括所有这类可能性。例如，如果在最终产物中X是氯，于是，对于给定的化合物，X′将包括在整个反应系列中保存完整的氯。另一方面，人们可使用6-氯或2，6-二氯嘌呤起始化合物，在一系列反应完成后，它们可转变成6-氨基或2，6-二氨基最终产物，该过程包括在甲醇中，在加压和约100℃的条件分别与适当的胺〔例如，NH3、-HN(H)(R2)或-HN(R2)(R2)〕反应。同样，在其中X是-OR的情况下，相应的6-氯嘌呤部分可与一种酸(HCl/HOH)反应得到相应的6-OH类似物，或在碱性条件下与醇反应得到相应的6-OR类似物。在同样的情况下，X′可以是用，例如，-OCH3、OCH2CH2OCH3、O苄基、O-C(O)苯基或-O-C(O)甲基保护的OH基团，随后，这些部分可转变成所需的6-OH部分。同样，对于X是胺的化合物，可转变为胺的前体可以是酰胺(例如，NHC(O)苯基)和脒(例如，-N＝CHN＜)或-N(C(O)苯基)2，上述部分可用标准方法转变成所需的胺。同样地，6-氯嘌呤起始物料可用标准方法与甲基硫醇反应转变成所需的-SCH3部分。这些反应和这些反应的适当顺序均遵守本领域熟练技术人员知道的和实施的原理，方法中所用的所有步骤都是现有技术中已知的，其它的因素，例如，适当起始物料的易得到性、反应物和所制备的化合物的容量也是本领域熟练技术人员对于选定的任何反应路线所知道的因素。
上述一般的反应路线可通过如下涉及各种Q部分的反应路线来进一步说明。
在期望制备如下亚结构式的化合物的情况下
其中X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Q2，和环戊基部分的2′，3′-虚线是兼性双键如上文所定义，可应用如下反应路线。
反应路线B
其中X′、Y′、A、Z、Z1、Z2和虚线如上文所定义。
在该反应的步骤(a)中，5′OH部分通过在吡啶中用CH2Cl2作溶剂，与三氟甲磺酸酐(Tf2O)，(即，F3CS(O)2OS(O)2CF3)处理转化成它的三氟甲磺酸酯(triflate)，所得到的三氟甲磺酸酯与合适的A，A-二-取代的膦酸衍生物的二乙酯的锂代衍生物(即，LiCF2P(O)(OEt)2)反应产生结构式(9)的化合物。结构式(9)的产物用TMSBr脱酯，并且，如果需要，嘌呤碱的X′、Y′前体取代基可改进制备带有所期望的X，Y取代基的所需的化合物。当然，如果需要，脱酯过程可以在嘌呤碱改性过程之后进行。
为制备如下结构式的化合物
其中X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Q1取代基如上文所定义，可使用如下反应路线
反应路线C
其中M是碱金属，优选Na或Li，X′、Y′、X、Y、A、R′、Z、Z1、Z2和Z3如上文所定义。
上述反应包括在无水溶剂(例如二氯甲烷)中，在惰性气氛(氩)和约20℃下，用氯铬酸吡啶鎓将5′OH官能团氧化成相应的醛。生成的产物(11)在无水四氢呋喃中在20℃下，与碱金属盐，优选A-取代的甲基二-膦酸的钠盐(例如，四乙基亚甲基二膦酸钠)反应，随后用含水氯化铵急冷得到化合物(12)，该化合物于是经嘌呤碱的X′、Y′-取代基的常规改性过程和用TMSBr的膦酸酯脱酯过程。
为制备如下结构式的化合物
其中X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Q3如上文所定义，如下反应过程可用于它们的制备过程。
反应路线D
其中X′、Y′、Z、Z1、Z2、Z3、X、Y和R′如上文所定义。
为进行上述反应，中间体(14)首先在无水四氢呋喃中，在约20℃和惰性气氛(氩)下用NaH或KH活化，中间体(14)如果与三氟甲磺酸酯〔二乙基-(三氟甲基磺酰基甲烷)膦酸酯〕或相应的甲苯磺酸酯(即，TosOCH2P(O)(OEt)2)或与TfOCH2P(O)(OEt)2反应，则在催化剂18-冠-6存在下，在-15°至0℃在四氢呋喃或二甲氧基乙烷中进行。这些反应后，可进行嘧啶和嘌呤核的脱酯过程和改性过程。
当然，从核苷技术可明显看出，结构式Ⅰ的化合物也可以通过将嘌呤和嘧啶碱与已连接了R1Q部分的环戊烯衍生物反应来制备。然而，这种方法一般根据X、Y、Z和Q部分的特殊定义仅在特定的情况下进行，当然，还取决于其它因素，例如，适当的初始物料的易得到性、反应物和所制备的化合物的容量;所有这些因素是本领域熟练技术人员已知和理解的。
为制备本发明具有如下亚通式的化合物
其中X、Y和Q如上文所定义，Z或Z2之一为F或OH，另一个是H，或Z1和Z2两者均为F，使用如下反应路线
反应路线E
其中R1′为P(O)(OC1-6烷基)，X′、Y′、X、Y和Q如上文所定义。
在上述反应中，环氧化物(18)的形成过程优选地通过使用单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)进行，环氧化物与活泼的嘌呤(19)在100℃至140℃在二甲基甲酰胺存在下缩合制备化合物(20)，该化合物如果采用DAST处理，形成相应的3′-氟类似物(21)，它可随后经如上文描述的对X′和Y′的任何所需的改性和用TMSBr脱酯制备化合物(22)。化合物(20)也可经嘌呤部分的改性和脱酯过程制备化合物(23)。此外，化合物(20)也可被氧化，就地生成的中间体用DAST处理形成3′，3′-二氟类似物(24)，它经嘌呤改性和脱酯过程制备化合物(25)。
为制备本发明具有如下亚通式的化合物
其中X、Y和R1如上文所定义，Q4是CH2OCH2-或
，其中A如上文所定义(即R1Q4是-CH2OCH2P(O)(OR′)2或
)，可使用如下反应路线的方法。
反应路线F
其中X′、Y′、R1′Q4如上文所定义，R1′Q2是
(EtO)2(O)PCH2OCH2和
是苯基。
上述过程首先用氢化锂铝(LAH)还原4-羧基环戊烯乙酯(27)成相应的羟甲基类似物(28)。随后在HCl存在下，用甲醛(优选为仲甲醛)处理(28)，接着用亚磷酸酯〔优选为P(OEt)3〕处理得到的产物得到结构式(Ⅱ)的化合物。此外，化合物(28)可以在吡啶存在下通过与三氟甲磺酸酐反应来活化，生成的化合物(31)与适当的A，A-二-取代的膦酸二乙酯的锂代衍生物，即，Li-C(A)(A)P(O)(OEt)2，例如，二氟甲基膦酸二乙酯的锂代衍生物，〔即，Li-CF2-P(O)(OEt)2〕反应制备化合物(32)。在制备化合物(29)和(32)后，它们在无水二氯甲烷中，在氩气和约20℃下用苯硒氯化物(
Secl)处理产生中间体(30)和(33)，该中间体在碳酸钙和四氟硼酸银(AgBF4)存在下，在硝基甲烷中，在约20℃和氩气中与6-X′，2-Y′-嘌呤缩合制备化合物(34)。苯基硒部分(Se
)在偶氮异丁腈(AIBN)存在下通过与三丁基锡氢化物(Bu3SnH)反应而除去得到化合物(26)，化合物(26)随后可如上文描述过的进行嘌呤和嘧啶取代基的脱酯和所需的改性以制备如下化合物
为制备本发明具有如下亚通式的化合物
其中X、Y、Q4和R1如上文所定义，可使用如下反应路线说明的方法。
反应路线G
其中R1′和Q4如上文所定义。
化合物(37)可转化成它们的各自的烯丙基醇，其包括用间-氯过苯甲酸(MCPBA)，或优选地，为安全起见，与单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)氧化形成环氧化物，随后，通过与苯酚硒钠反应，接着在约-78℃至+20℃在CH2Cl2中用臭氧处理，使环氧化物(38)开环而制备化合物(39)的所需的立体异构形式。不太肯定为了得到所需的烯丙醇(39)的所需立体异构体形式，化合物(37)可用1O2氧气经一步氧化过程。一旦得到后，化合物(39)可用上文描述的Mitsunobu或三氟甲磺酸酐系列反应与X′、Y′、W′、V′嘌呤和嘧啶碱化合物缩合，随后，按上文所述的反应改性嘌呤和嘧啶碱的X、Y、W和V取代基。结构式(36)的化合物也可通过将化合物(23)的醇转变为甲磺酰酸酯(在吡啶存在下通过与甲磺酰氯反应)或转变成三氟甲磺酸酯(在CH2Cl2中与三氟甲磺酸酐和吡啶反应)，随后通过在碱存在下(优选DBV或叔丁醇钾)进行消去反应而方便地制备。
为制备本发明具有如下亚通式的化合物
其中X和Y如上文所定义，Z4是N3或F，可使用如下反应路线说明的方法。
反应路线H
反应路线H(续)
其中X′、Y′、X、Y、R1′Q4、R1′Q2和R1′Q3如上文所定义，Bn表示苄基，
表示叔丁基二甲基甲硅烷基。
反应系列首先通过与二甲基叔丁基甲硅烷氯化物反应选择性保护化合物(41)的伯醇以制备化合物(42)，该化合物用三氟甲磺酸酐在吡啶存在下处理，随后用亚硝酸钠(NaNO2)处理化合物(43)，转化回醇，接着醇通过与苄基溴(
CH2Br)反应用苄基保护基团保护得到化合物(45)。在制备化合物(45)后，通过在四氢呋喃中用氟化四丁基铵处理除去叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团，和反应路线F一样，化合物(45)的如此去保护类似物分别被(a)依次用Tf2O/吡啶处理，接着用LiC(A)(A)P(O)(EtO)2处理产生化合物(46)或(b)依次用HCHO/HCl处理，接受用P(OEt)3处理制备化合物(47)。同样，类似于反应路线F描述的那样，化合物(46)和(47)接着与苯基氢硒基氯化物反应，其产物与X′、Y′-嘌呤碱缩合制备化合物(48)。如上文所描述的那样，在AIBN存在下用三丁基锡氢化物处理化合物(48)，除去苯硒基(ScO)部分。所得到的产物或者在载于碳的钯存在下用氢气或者优选地用三氯化硼水解，除去苄基保护基团制备化合物(49)。同样，类似于上文描述的那样，在吡啶存在下用Tf2O处理化合物(49)，接着用叠氮化钠处理制备化合物(51)的叠氮化物。在制备化合物(50)和(51)后，化合物用TMSBr脱酯，接着按需要改性为嘌呤碱的X，Y-取代物和嘧啶碱的W，V-取代物。当然，在期望改性带烷基酯的嘌呤碱的情况下，改性过程可以在没有用TMSBr的脱酯过程的情况下进行。
如下实施例说明本发明化合物的制备。
实施例1〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-环戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸的制备步骤A3-环戊烯基甲醇的合成将溶解于400ml无水乙醚的0.78mol(109.45g)3-环戊烯基羧酸乙酯逐滴加入到在500ml无水乙醚中的24g氢化锂铝(0.7mmol)的搅拌悬浮液中。反应混合物在20℃下搅拌3小时，通过仔细加入24ml水、24ml含水氢氧化钠和三次24ml水水解。通过过滤除去白色沉淀物，滤液用盐水洗涤两次、在硫酸钠上干燥、过滤和蒸发得到67.5g所期望的产物3-环戊烯基甲醇(产率88%)，该产物无需进一步提纯即用于下一步骤。
步骤B三氟甲基磺酰氧基-3-环戊烯基甲烷的合成将20ml三氟甲磺酸酐(120mmol)在-10℃和氩气氛中逐滴加入到溶于45ml无水二氯甲烷的11ml吡啶的搅拌溶液中。白色悬浮液在-10℃搅拌30分钟，冷却至-20℃，将6g溶解于20ml二氯甲烷中的3-环戊烯基甲醇缓慢加入到反应混合物中，该混合物在0℃搅拌4小时，用冷水水解。有机相用冷的饱和含水氯化铵和盐水迅速洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发得到13.07g浅棕色油，该油不用进一步提纯在下一步中使用。
步骤C2-〔3-环戊烯-1-基〕1，1-二氟乙基膦酸二乙酯的合成将溶解于60ml四氢呋喃的100mmol(18.8g)二氟甲基膦酸二乙酯在-78℃和氩气气氛中缓慢加入到在60ml无水四氢呋喃中的二异丙基酰胺锂(100mmol)搅拌溶液中。反应混合物在-78℃搅拌35分钟，在-78℃，缓慢添加溶解在60ml四氢呋喃中的57mmol(13.07g)三氟甲基磺酰氧基-3-环戊烯基甲烷。在-78℃6小时和20℃2小时后，反应混合物通过加入50ml饱和含水氯化铵而急冷，并在减压条件下蒸发。残余物溶解于300ml乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤、在硫酸钠上干燥、过滤、蒸发和在硅胶上用石油醚和增加量的乙酸乙酯作洗脱液经闪蒸色谱法提纯得到7.9g所期望的产物2-〔3-环戊烯-1-基〕-1，1-二氟乙基膦酸二乙酯(产率52%)。
步骤D〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氢硒基环戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯的合成将3.56g(18.7mmol)苯基氢硒基氯化物在20℃和氩气气氛中逐步加入到在30ml无水二氯甲烷中的5g(18.7mmol)2-〔3-环戊烯基〕1，1-二氟乙基膦酸二乙酯的搅拌溶液中。在20℃6小时后，反应混合物在减压条件下蒸发，残余物溶解于30ml硝基甲烷，依次用19mmol(2.94g)6-氯嘌呤、1.8g碳酸钙和4g四氟硼酸银在20℃在氩气气氛中处理。在20℃48小时后，桔-绿色悬浮液在减压条件下蒸发，在硅胶上用氯仿和增量的甲醇作洗脱液用闪蒸色谱法直接提纯得到3.17g所期望的产物〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氢硒基环戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯(产率30%)。
步骤E〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯的合成将2.64ml氢化三丁基锡(9.8mmol)加入到溶解于30ml甲苯中的〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氢硒基环戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯(2.83g，4.9mmol)和160mg偶氮异丁腈(AIBN)的搅拌溶液中。反应混合物在75～80℃搅拌5小时，在20℃搅拌2小时，在减压下蒸发并在硅胶上通过闪蒸色谱法直接提纯得到1.26g(3mmol)〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯。
步骤F〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸的合成将1.6ml(12mmol)三甲基甲硅烷基溴在20℃和氩气中加入到1.25g〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯溶解于20ml无水二氯甲烷的搅拌溶液中。浅棕色溶液在减压下蒸发，残余物溶解在乙腈中，加入0.25ml水后沉淀出桔红色固体。通过过滤收集固体，固体在不锈钢园筒中悬浮在用氨饱和的80ml甲醇中，圆筒在100℃加热20小时。反应混合物冷却至20℃，通过过滤收集白色固体。在甲醇中重结晶后得到标题化合物〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸(430mg)。
实施例2｛〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸的制备步骤A3-〔(环戊烯-1-基)甲氧基甲基〕膦酸二乙酯的合成在0℃条件下，氯化氢气体强有力地鼓泡进入10g3-环戊烯基甲醇和3g仲甲醛在100ml无水二氯甲烷的溶液中10分钟。在0℃继续轻度地鼓泡氯化氢气体4小时;通过氮气鼓泡除去过量的盐酸，得到的溶液在减压下蒸发得到13g油状物，该油状物加入到15.3ml三乙基亚磷酸酯中。得到的混合物在70℃下搅拌20小时，粗产物(21g)随后在硅胶上用石油醚和增加量的乙酸乙酯作为洗脱液用闪蒸色谱法直接提纯得到14.56g所期望的产物3-〔(环戊烯-1-基)-甲氧基甲基〕膦酸二乙酯(产率61%)。
步骤B｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氢硒基-环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯的合成根据实施例1步骤D描述的方法，从5g3-〔(环戊烯-1-基)甲氧基甲基〕膦酸二乙酯、3.9g苯基氢硒基氯、4.3g四氟硼酸银、4.6g6-氯嘌呤和2g碳酸钙制备2.6g｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氢硒基-环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯。
步骤C｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-环戊基〕-甲氧基甲基｝膦酸二乙酯的合成根据实施例1步骤D中描述的方法，从2.32g｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氢硒基环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯、2.32ml氢化三丁基锡和120mg AIBN制备1.4g｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯。
步骤D｛〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸的合成根据实施例1的步骤F中描述的方法，由｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯在两个步骤中得到600mg最终产物｛〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕-甲氧基甲基｝膦酸。
实施例3｛2-〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕乙基｝膦酸的制备过程步骤A〔3-环戊烯-1-基)乙基〕膦酸二乙酯的合成将100mmol正丁基锂(60ml在己烷中的1.65N溶液)在-78℃和氩气中，加入到100mmol(15.2g)溶解于60l四氢呋喃的甲基膦酸二乙酯的搅拌溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，向反应混合物中逐滴加入溶解于75ml四氢呋喃中的75mmol〔(三氟甲基磺酰氧基)环戊烯-4-基〕甲烷(17.2g)，反应混合物在-78℃搅拌1小时，再在-40℃搅拌2小时，通过在0℃添加100ml饱和含水氯化铵使反应中止。粗混合物在减压下蒸发;残余物悬浮在350ml乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤、过滤、蒸发和在硅胶上通过闪蒸色谱法提纯得到45mmol(10.44g)〔3-环戊烯-1-基)乙基〕膦酸二乙酯。
步骤B〔2-环戊〔b〕环氧乙烷-4-基)乙基〕膦酸二乙酯的合成将溶解于40ml水中的20mmol(9.88g)单过氧邻苯二甲酸镁在20℃下逐滴加入到〔3-环戊烯-1-基)乙基〕膦酸二乙酯(30mmol，6.96g)在30ml异丙醇的搅拌溶液中。反应混合物在20℃下搅拌5小时，用20ml含水饱和硫代硫酸盐溶液处理。粗混合物蒸发，并用100ml乙酸乙酯萃取三次。收集有机层，用碳酸氢盐和盐水洗涤两次，在硫酸钠上干燥、过滤、蒸发和在硅胶上用闪蒸色谱法提纯，得到20mmol的所需产物〔2-环戊〔b〕环氧乙烷-4-基)乙基〕膦酸二乙酯(产率66%)以及5mmol其它异构体。
步骤C〔2-〔4-羟基-2-环戊烯-1-基)乙基〕膦酸二乙酯的合成将0.86g硼氢化钠加入到二苯联硒化物(2.8g，9mmol)在30ml乙醇中的搅拌溶液中。在20℃下搅拌1小时后，将〔2-环戊〔b〕环氧乙烷-4-基)乙基〕膦酸二乙酯(15mmol，3.72g)加入到反应混合物中，并在20℃下搅拌20小时。用丙酮(2ml)和乙酸(1ml)急冷，在减压下蒸发得到粗黄色油状物，将其溶解于乙酸乙酯(150ml)中，用碳酸氢盐和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤和蒸发，得到6.05g粗油状物。将油状物在-78℃溶解于25ml无水二氯甲烷中，通过在溶液中吹入臭氧氧化，直到溶液呈兰色。随后通过溶液吹入氮气，在-78℃下加入1.2ml三乙胺。反应混合物缓慢加热至20℃，搅拌3小时，减压蒸发和在硅胶上用乙酸乙酯作洗脱液经闪蒸色谱法直接提纯得到2.65g(10mmol)〔2-(4-羟基-2-环戊烯-1-基)乙基〕-膦酸二乙酯(产率66%)。
步骤D
〔2-〔4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊稀-1-基〕乙基〕膦酸二乙酯的合成将3.5ml三氟甲磺酸酐(20mmol)在-10℃和氩气中逐滴加入到1.85ml吡啶在8ml无水二氯甲烷中的搅拌溶液中。30分钟后，在-20℃和氩气中，向反应混合物中加入溶于10ml二氯甲烷中的2.65g(10mmol)〔2-(4-羟基-2-环戊烯-1-基)乙基〕膦酸二乙酯。在-20℃下3小时后，反应混合物用冷二氯甲烷稀释，用冰水、冷饱和氯化铵和盐水快速洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤和蒸发，得到4.1g粗三氟甲磺酸酯，将其溶于5ml二甲基甲酰胺中，在0℃和氩气中，加入到10mmol(1.69g)2-氨基-6-氯嘌呤和11mmol碳酸钾在25ml二甲基甲酰胺中的搅拌悬浮液中。反应混合物在20℃下搅拌20小时，减压蒸发，并在硅胶上经闪蒸色谱法直接提纯得到6mmol(2.4g)〔2-〔4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕乙基〕-膦酸二乙酯(产率60%)。
步骤E｛2-〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕乙基｝膦酸的合成将22mmol(3ml)三甲基甲硅烷基溴在20℃和氩气中加入到〔2-〔4-〔2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕乙基〕膦酸二乙酯(2.4g，6mmol)在25ml无水二氯甲烷中的搅拌溶液中。反应混合物在20℃下搅拌30小时，蒸发至干。残余物溶解在乙腈，通过添加水沉淀出浅橙色固体。通过过滤收集固体，并溶解在20ml 1N HCl和5ml四氢呋喃中，在90～95℃下加热18小时。当反应混合物冷却至0℃时，形成白色沉淀物，在水中重结晶后，分离出最终化合物｛2-〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕乙基｝膦酸(0.81g，2.15mmol)。
实施例4〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-环戊基〕乙基〕膦酸的制备步骤A(碘甲基)-3-环戊烯的合成将200mmol(27.8ml)三乙胺和2mmol DMAP(0.24g)在20℃和氩气中加入到19.6g3-环戊烯基甲醇(按实施例1步骤A所述制备)在200ml无水二氯甲烷中的溶液中。反应混合物冷却至-10℃，逐滴加入P-甲苯磺酰氯(38.1g，200mmol)在200ml无水二氯甲烷的溶液。迅速形成一白色沉淀物，反应混合物在20℃下搅拌20小时、过滤、减压浓缩，残余物在硅胶上(以9比1比率的石油醚和乙醚作洗脱液)用闪蒸色谱法提纯，得到39.63g纯中间体，该中间体溶解在含35g碘化钠的200ml丙酮中。混合物在回流温度下加热6小时，冷却至20℃、过滤和仔细蒸发。残余物在硅胶上用石油醚作溶剂快速过滤提纯并蒸馏(75℃/15mmHg)得到33g所期望的产物。
步骤B2-〔3-环戊烯-1-基〕乙基膦酸二异丙酯的合成将65.6ml(100mmol)n-丁基锂(在己烷中的1.54M溶液)在-78℃和氩气中缓慢加入到甲烷膦酸二异丙酯(18g，100mmol)在100ml无水四氢呋喃中的搅拌溶液中。反应混合物在0℃下搅拌20分钟，逐滴加入(碘，甲基)-3-环戊烯(20.8g，100mmol)。反应混合物在0℃下搅拌20小时，用饱和含水氯化铵中止并减压蒸发。残余物用乙醚萃取，有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥、浓缩，并在硅胶上(洗脱液乙酸乙酯)用闪蒸色谱法提纯得到10.9g所期望的产物。
步骤C〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-环戊基〕乙基〕膦酸二异丙酯的合成将在45ml水中的单过邻苯二甲酸镁(8.72g，15mmol)在20℃下逐滴加入到在30ml异丙醇中的2-〔3-环戊烯-1-基〕乙基膦酸二异丙酯(6.5g，25mmol)的溶液。反应混合物搅拌6小时，用含水饱和硫代硫酸钠(50ml)中止反应并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，有机层用碳酸氢盐洗涤，在硫酸钠上干燥、减压蒸发，并在硅胶上用氯仿/甲醇(9/1)进行闪蒸色谱法提纯，得到5.45g浅黄色油状物的所需的环氧化物中间体。油状物溶解在10ml二甲基甲酰胺中后，加到6-氨基嘌呤的钠盐(通过将1当量的氢化钠与2.23g6-氨基嘌呤在二甲基甲酰胺中在20℃下反应30分钟制备)的搅拌溶液中，反应混合物在140℃下搅拌24小时。随后，减压蒸发掉二甲基甲酰胺，残余物在硅胶上用氯仿/甲醇(9/1)作洗脱液经闪蒸色谱法提纯得到3.18g所需的产物。
步骤D〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-环戊基〕乙基〕膦酸的合成。
将〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-环戊基〕乙基〕膦酸二异丙酯(2.34g，5.7mmol)溶解于10ml乙腈中，在20℃和氩气中用3ml(23mmol)三甲基甲硅烷基溴处理。反应混合物在20℃下搅拌20小时并减压浓缩。残余物重新溶解于10ml乙腈中，通过加入0.45ml水急冷并蒸发得到白色固体，其在热水中重结晶后得到1.25g标题化合物。
实施例5〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟代环戊基〕乙基膦酸的制备步骤A〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟代环戊基〕乙基膦酸二异丙酯的合成将二乙氨基三氟化硫(DAST，6mmol，0.75ml)在20℃和氩气中逐滴加入到〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-环戊基〕乙基〕膦酸二异丙酯(4mmol，1.64g)在10ml无水二氯甲烷中的搅拌溶液中。反应混合物在20℃下搅拌20小时，冷却至-15℃，用3ml甲醇仔细中止反应。将粗混合物减压蒸发，残余物在硅胶上用氯仿/甲醇(95/5)作洗脱液经闪蒸色谱法直接提纯，得到1.05g所期望的产物。
步骤B〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟代环戊基〕乙基膦酸的合成通过在实施例4步骤D中描述的方法，从相应的二异丙酯(在步骤A中描述)得到标题化合物。
实施例6｛〔3-(6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸的制备将12mmol(1.6ml)三甲基甲硅烷基溴在20℃和氩气中加入到1.35g｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯(按实施例2步骤C中描述制备)溶解于20ml无水二氯甲烷中的搅拌溶液中。减压蒸发黄色溶液，残余物溶解在无水乙腈中，加入0.25ml水后沉淀出浅黄色固体。通过过滤收集固体，在钢园筒内悬浮在80ml含5g环丙胺的甲醇中，圆筒在100℃加热20小时。反应混合物冷却至20℃，用过滤收集白色固体。经从热甲醇中两次重结晶后，以纯的形式得到所需的最终化合物｛〔3-(6-环丙氨基-9H-嘌呤-9-基)-环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸(380mg)。
实施例7｛〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸的制备步骤A｛〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯的合成将10mmol Carbovir(2.5g)在20℃和氩气中逐步加入到氢化钠(30mmol，1.2g，在油中60%，用无水己烷洗涤三次)在35ml无水二甲基亚砜的搅拌悬浮液中。反应混合物在20℃下搅拌30分钟，在混合物中缓慢加入20mmol(5.30g)(三氟甲基磺酰氧基甲烷)膦酸二乙酯溶解于20ml二甲基亚砜的溶液，混合物在20℃下搅拌20小时，用饱和含水氯化铵中止反应并减压蒸发至干。残余物悬浮在100ml在水中的0.1N HCl溶液中，水相用35ml的乙醚洗涤5次，在木炭上搅拌，过滤和蒸发。残余物溶解在热水中，经冷却沉淀过程得到1.59g所需产物｛〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯(产率40%)。
步骤B｛〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸的合成将18mmol(2.4ml)三甲基甲硅烷基溴在20℃和氩气中加入到1.59g(4mmol)｛〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯在25ml无水二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中。反应混合物在20℃下搅拌36小时并蒸发至干。粗残余物溶解在30ml乙腈中，添加0.5ml水后，得到白色固体的最终化合物。从热水中进一步重结晶，得到800mg所需化合物｛〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸。
实施例8〔2-〔4-(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羟基环戊基〕乙烯基膦酸的制备步骤A(±)(1α，2β，3α，4α)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羟基环戊基甲醇-(叔丁基二甲基)甲硅烷基醚将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(22mmol，3.3g)在20℃下加入到咪唑(45mmol，3.6g)和(±)(1α，2β，3α，4α)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羟基环戊基甲醇(20mmol，6.02g)在60ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。反应混合物搅拌2小时，并减压蒸发，残余物在硅胶上经闪蒸色谱法提纯得到5.85g所需的产物(产率70%)。
步骤B(±)(1α，2β，3α，4α)-4-(2-乙酰氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-O-乙酰氧基-环戊基甲醇的合成将5.85g(±)(1α，2β，3α，4α)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羟基环戊基甲醇-(叔丁基二甲基)甲硅烷基醚溶解于吡啶(50ml)中，用50mmol乙酐处理。反应混合物在60℃下搅拌18小时并减压蒸发。粗残余物在硅胶(用乙酸乙酯作洗脱液)经闪蒸色谱法提纯得到6.8g所需中间体，中间体溶解在50ml四氢呋喃中并与40mmol氟化四丁基铵一起搅拌。25小时后，反应混合物蒸发至干，残余物在硅胶上经闪蒸色谱法提纯得到4.76g所需产物。
步骤C〔2-〔4-(2-乙酰氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-O-乙酰氧基-环戊基〕乙烯基膦酸二乙酯的合成将溶解于30ml无水二氯甲烷中的4.76g(±)(1α，2β，3α，4α)-4-(2-乙酰氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-O-乙酰氧基-环戊基甲醇在20℃和氩气中逐滴加入到氯铬酸吡啶鎓(3.01g，15mmol)在15ml二氯甲烷中的悬浮液中。反应混合物强有力地搅拌4小时，在C盐上过滤、蒸发和在硅酸镁载体上快速提纯(用二氯甲烷作洗脱液)得到3.78g粗产物(蒸发后)，粗产物溶解于15ml无水四氢呋喃中，并在-15℃下加到四乙基亚甲基二膦酸钠盐(通过将20mmol NaH与20mmol四乙基亚甲基二膦酸酯在25ml四氢呋喃中在0℃下反应40分钟制备)的搅拌溶液中。反应混合物在20℃下搅拌20小时，用饱和含水氯化铵中止反应，减压蒸发，并在硅胶上经闪蒸色谱法提纯(洗脱液氯仿/甲醇85/15)得到3.6g所需产物的白色固体。
步骤D〔2-〔4-(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羟基环戊基〕乙烯基膦酸的合成将溶解于20ml的无水乙腈中的3.6g〔2-〔4-(2-乙酰氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-O-乙酰氨基-环戊基〕乙烯基膦酸二乙酯在20℃和氩气中用23mmol(3ml)三甲基甲硅烷基溴处理。反应混合物在20℃下搅拌20小时并减压蒸发。粘稠的残余物溶解于乙腈中，与甲醇反应后蒸发。得到的白色固体悬浮在甲醇中，在20℃下与10mg甲醇钠反应过夜。将反应混合物蒸发，残余物溶解在1N HCl中，并在100℃下加热20小时。在蒸发和在水中两次结晶后得到标题化合物(1.6g)。
本发明的化合物用于医学治疗，尤其用于治疗或预防病毒传染，例如，乙型肝炎、逆病毒传染，尤其是AIDS，呼吸道合胞病毒，和疱疹病毒，例如，疱疹单纯Ⅰ和Ⅱ、细胞肥大病毒和水痘带状疱疹病毒。
根据本发明，可以治疗或预防的逆病毒传染的例子包括人体逆病毒传染，例如，人体免疫缺乏病毒(HIV)、HIV-2和人体T-细胞亲淋巴病毒(HLTV)，例如，HTLV-I或HTLV-IV传染。本发明的化合物尤其适用于治疗或预防AIDS和有关的临床症状，例如，AIDS有关的综合征(ARC)、进行性普遍性的淋巴腺病(PGL、AIDS有关的神经性症状，例如，多发性硬化或热带下身轻瘫、抗HIV抗体阳性和HIV阳性症状、卡波西氏肉瘤和血小板减少紫癜病。化合物也可用于治疗或预防牛皮癣。
在本发明的另一方面，其包括a)治疗或预防逆病毒传染和乙型肝炎传染的方法，其包括用治疗有效量的本发明的化合物治疗病人;b)将本发明的化合物用于制备药物，以治疗或预防任何上述传染或症状。
本发明的化合物可以与用于治疗或预防上述传染或症状的其它治疗药剂结合使用。这类其它的治疗药剂的实例包括用于治疗或预防病毒传染或有关症状有效的药剂，例如，3′-偶氮基-3′-脱氧胸苷(叠氮胸苷)、2′，3′-二脱氧核苷，例如，2′，3′-二脱氧胞苷、2′，3′-二脱氧腺核苷和2′，3′-二脱氧肌苷、无环核苷(例如无环鸟苷)、干扰素，例如，α-干扰素、肾排泄抑制剂，例如，丙磺舒(probenicid)、核苷转移抑制剂，例如，潘生丁，以及免疫调节剂，例如，白细胞间素Ⅱ和粒细胞巨噬细胞群体刺激因素。这些结合治疗的组分化合物可以同时给药，以单独的或结合的制剂，或在不同的时间给药，例如依次地给药，以获得结合的效果。
本发明的化合物，在本文中也称之为活性成分，为治疗目的，可通过任何适当的途径给药，给药途径包括口腔、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)。显然，优选的途径将根据患者的症状和年令、传染的性质和所选的活性成分而变化。
通常，适当的剂量将在每天每千克患者的体重3.0至120mg的范围内，优选在每天每千克体重6至90mg范围内，最优选每天每千克体重15至60mg范围内。所需的剂量优选地在一整天内以适当的间隔以二个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量给药。这些亚剂量可以单位剂量的形式给药，例如，每单位剂量形式含10至1500mg，优选20至1000mg，最优选50至700mg活性成分。
理想的为，活性成分应给药以获得约1至约75μM，优选地约2至50μM，最优选地约3至约30μM活性化合物的血浆最高浓度值。这可以通过，例如，静脉注射活性成分(任意地在盐水中)的0.1至5%溶液，或口腔给药含约1至约100mg/Kg活性成分的大丸剂达到。所期望的血液含量可通过连续扩散提供约0.01至约5.0mg/Kg/小时，或通过周期性扩散含有约0.4至约15mg/Kg活性成分而保持。
尽管活性成分可单独给药，但优选以药物制剂存在。本发明的制剂包括至少一种如上定义的活性成分，和一种或多种可接受的载体和任意地其它治疗药剂。每种载体在与制剂的其它成份相容和对病人无害的意义上必须是可接受的。制剂包括适合于口腔、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的制剂。制剂一般以单元剂量形式存在，可通过制药技术中任何已知方法制备。这类方法包括活性成分与由一种或多种辅助成分组成的载体结合的步骤。制剂可通过将活性成分与液态载体或磨碎的固体载体或两者均匀和完全结合，随后根据需要将产物成型来制备。
适合于口腔给药的本发明的制剂可以如下形式存在，作为每一个含有预定量的活性成分的分立单元，例如，胶囊、扁囊剂或片剂;作为粉剂或丸剂，作为在含水或非水液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油液体乳化液或油包水液体乳化液。活性成分也可作为大丸剂、糖果剂或糊剂存在。片剂可通过压制或成型任意地带一种或多种辅助成分来制备。压制的片剂可通过在适当的机器中，将自由流动形式，例如粉末或颗粒的活性成分任意地与粘结剂(例如，聚烯吡酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、蜕变剂(例如，淀粉乙醇酸钠、交联的聚烯吡酮、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合而制备。成型的片剂可以通过在适当的机器中，将用惰性液体稀释剂浸湿的粉状化合物的混合物成型而制备。片剂可任意地涂覆或划痕，可经配制提供活性成分的缓慢的或控制的释放，例如，用改变比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线。片剂可任意地提供一肠溶涂层，以提供效力的部分释放而不是消化。尤其有利的是，嘌呤核苷衍生物作为这类化合物对酸性水解敏感。
适用于在嘴内局部给药的制剂包括锭剂，其包括在调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中的活性成分;锭剂，其包括在惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性成分;和嘴洗液，其包括在适当的液体载体中的活性成分。
用于直肠给药的制剂可以具有适当的基质(包括，例如，可可脂或水扬酸酯)的栓剂存在。
适用于阴道给药的制剂可以包含除活性成分之外的在现有技术中已知的适用的载体的阴道栓剂、阴道塞子、乳油、凝胶、糊剂、泡沫剂或雾剂制剂存在。
适用于病人给药的制剂包括含水和不含水的等渗无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和使制剂与病人血液等渗的溶质，和含水和不含水的无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可在单剂量或多剂量的密封容器(例如安瓿和管瓶)存在，可以冷冻干燥(冻干)状态贮存，在使用前仅需要加入无菌液态载体(例如水)即可直接用于注射。临时的注射溶液和悬浮液可从上述描写的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
优选的单位剂量制剂是那些含有上文所述的日剂量或单位、日亚剂量或适当部分的活性成分的制剂。
从理论上说，对于适合用作治疗药剂的许多大类化合物，可发现整个类的某些次类和某些特定组将比其它的更有效。在本发明中，优选的B部分是嘌呤，优选的R1-Q部分是CH2OCH2P(O)(OH)2、CH2CH2P(O)(OH)2和CH＝CHP(O)(OH)2。优选的A部分是H(最优选)和F，优选的Z部分是H、F或N3，优选的Z1-Z2部分是H、F或OH。优选的Z3部分是H、F或OH，优选的X部分是OH、Cl或NH2，优选的Y部分是H或NH2，优选的W部分是NH2或OH，优选的V部分是H、CH3、I、Cl或-CH＝CHBr。当然，对于结构式Ⅰ的膦酸酯R基团，优选为H。
优选的具体化合物是下列表格中的化合物，其中R1是P(O)(OH)2。
Q Z Z1，Z2Z3X Y W VCH2OCH2H H，H H NH2H - -CH2OCH2N3H，H H OH NH2- -CH2OCH2N3H，H H - - OH CH3CH2OCH2F H，H H - - OH ClCH2OCH2H H，OH H OH NH2- -CH2CH2H H H NH2H - -CH2CH2H H，OH H NH2H - -CH2CH2H H，F H NH2H - -CH2CH2N3H H - - OH CH3CH2CH2N3H F - - OH CH3CH2CH2H H＊H - - OH CH3CH2CH2H H，H H - - NH2HCH2CH2H H＊H OH NH2- -CH＝CH H H＊H OH NH2- -CH＝CH F H，H H NH2H - -CH＝CH N3H，H H OH NH2- -CH＝CH H H，OH H NH2H - -CH＝CH H H，F H OH NH2- -CH＝CH N3H H - - OH CH3CH＝CH H H＊H - - NH2HCH＝CH H H，H F - - OH HCH＝CH H H，H H NH2H - -CH＝CH H H OH OH NH2- -＊＝不饱和的
权利要求
1.一种结构式如下的化合物
其互变异构体、旋光和几何异构体及其混合物，和其药物上可接受的盐，其中B是如下亚结构式的嘌呤或嘧啶部分
所述的波纹线表示B部分与结构式Ⅰ的其余部分的连接点，虚线表示兼性双键，X是-OR2、-N(R2)(R2)、Cl、-SH或-SCH3，其中R2是H、C1-6烷基或C3-6环烷基，Y是H或NH2，W是NH2、OH或-OC1-3烷基，V是H、C1-3烷基、卤代基、-N(R2)(R2)、-SH、-SCH3、-C≡CH、-CH=CH2或CH=CHBr，Z是H、F或N3，在虚线表示双键的前提下，Z是H，每个Z1、Z2和Z3是H、F或OH，在Z1或Z2之一是OH的前提下，另一个为H，在虚线是一双键的前提下，Z1是H或F，Z2没有，R1-Q是-CH2OCH2P(O)(OR)2、-CH2C(A)(A)P(O)(OR)2或-CH=C(A)P(O)(OR)2，A是H、F或Cl，R是H或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中B是嘌呤部分。
3.权利要求1的化合物，其中B是嘧啶部分。
4.权利要求2的化合物，其中X是OH、Cl或NH2，Y是H或NH2。
5.权利要求3的化合物，其中W是NH2或OH，V是H、CH3、I、Cl或-CH＝CHBr。
6.权利要求1的化合物，其中B是嘌呤部分，R1-Q是-CH2OCH2P(O)(OH)2，X是NH2或OH，Y是NH2或H，Z是N3或H，Z1是H，Z2是OH或H、和Z3是H。
7.权利要求1的化合物，其中B是嘧啶部分，R1-Q是-CH2OCH2P(O)(OH)2，V是CH3或Cl，W是OH，Z1是N3、H或F，Z1、Z2和Z3的每一个都是H。
8.权利要求1的化合物，其中B是嘌呤部分，R1-Q是CH2CH2P(O)(OH)2，X是NH2或OH，Y是NH2或H，Z是H或N3，每个Z1、Z2和Z3是H。
9.权利要求1的化合物，其中B是嘧啶部分，其中R1-Q是-CH2OCH2P(O)(OH)2，V是CH3或H，W是OH或NH2，Z是N3或H，每个Z1、Z2和Z3是H。
10.权利要求1的化合物，其中B是嘌呤部分，其中R1-Q是-CH＝CHP(O)(OH)2、X是NH2或OH，Y是NH2或H，N是N3或H，每个Z1、Z2和Z3是H或OH。
11.权利要求1的化合物，其中B是嘧啶部分，其中R1-Q是-CH＝CHP(O)(OH)2，V是CH3或H，W是OH或NH2，Z是N3或H，每个Z1和Z2是H，Z3是F或H。
12.权利要求1的化合物，所述化合物选自〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸;｛〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸;｛2-〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕乙基｝膦酸;〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-环戊基〕乙基〕膦酸;〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟环戊基〕乙基膦酸;｛〔3-(6-环丙氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊基〕甲氧基甲基｝膦酸;｛〔4-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸;〔2-〔4-(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羟基环戊基〕乙烯基膦酸。
13.一种患有乙型肝炎传染的病人的治疗方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.一种患有逆病毒传染的病人的治疗方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.一种患有AIDS的病人的治疗方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.一种患有呼吸道合胞病毒传染的病人的治疗方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.一种患有疱疹病毒传染的病人的治疗方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.一种患有单纯疱疹Ⅰ和Ⅱ病毒传染的病人的治疗方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
19.一种患有细胞肥大病毒传染的病人的治疗方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.一种患有水痘带状疱疹病毒传染的病人的治疗方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
21.一种制备具有如下结构式的化合物
其互变异构体、旋光和几何异构体及其混合物，和它们的药物上可接受的盐的方法，在结构式中，B是具有如下亚结构式的嘌呤或嘧啶部分
上述波纹线表示B部分与结构式Ⅰ的其余部分的连接点，虚线表示兼性双键，X是-OR2、-N(R2)(R2)、Cl、-SH或-SCH3，其中R2是H、C1-6烷基或C3-6环烷基，R是H或C1-6烷基，Y是H或NH2，W是NH2、OH或-OC1-3烷基，V是H、C1-3烷基、卤代基、-N(R2)(R2)、-SH、-SCH3、-C≡CH、-CH≡CH2或CH＝CHBr，Z是H、F或N3，在虚线表示双键的前提下，Z是H、每个Z1、Z2和Z3是H、F或OH，在Z1或Z2之一是OH的前提下，另一个是H，在虚线是双键的前提下，Z1是H或F，Z2没有。R6-Q是-CH2OCH2P(O)(OH)2、-CH2C(A)(A)P(O)(OH)2或-CH＝C(A)P(O)(OH)2，A是H、F或Cl，其包括通过将如下结构式的化合物
其互变异构体、旋光和几何异构体及其混合物与TMSBr反应脱酯化，其中Z、Z1、Z2和Z3如结构式Ⅰ中所定义，R7-Q是-CH2OCH2P(O)(OC1-6烷基)2、-CH2C(A)(A)P(O)(OC1-6烷基)2或-CH＝C(A)P(O)(OC1-6烷基)2、和B′是结构式如下的嘌呤或嘧啶部分
其中X′是-OR2、-N(R2)(R2)、Cl、-SH、-SCH3或可转变成上述基团的部分，Y′是H、NH2、或可转变成它们的部分，W′是NH2、OH、-OC1-3烷基或可转变成它们的部分，V′是H、C1-3烷基、卤代基、-N(R2)(R2)，-SH、-SCH3、-C≡CH、-CH＝CH2、CH＝CHBr，或可转变成它们的部分，A和R如结构式Ⅰ所定义，如果需要，将可转变的X′、Y′、W′或V′的部分分别化学转变成所需的X、Y、W或V部分，随后，任意地形成其所需的药物上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及某些核苷的新的碳环类似物，涉及它们的制备方法和它们作为抗病毒剂的应用。
文档编号A61P31/12GK1059528SQ9110578
公开日1992年3月18日 申请日期1991年7月23日 优先权日1990年7月24日
发明者哈拉滋·瑟格 申请人:默里尔多药物公司