专利名称：抗增生的取代萘化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制胸苷盐合酶(“TS”)的某些取代萘化合物，含这些萘化合物的药物组合物，以及这些化合物抑制TS的用途，其包括由抑制TS派生来的所有作用。从抑制TS派生来的作用包括抑制高级生物和微生物(如酵母和真菌)的细胞生长和增殖。这些作用包括抗肿瘤活性。还公开了制备本发明的取代萘化合物的方法。
一大类抗增生剂包括抗代谢物化合物。一种具体小类的被称作抗叶酸盐或“抗叶酸”的抗代谢物是维生素叶酸的对抗剂。一般地，抗叶酸盐的结构非常类似于叶酸的结构，包括叶酸特有的对苯甲酰谷氨酸部分。在设计和合成抗肿瘤剂方面，人们长期将TS视为一个重要的标的酶，而且合成出了许多叶酸盐类似物，并研究了它们抑制TS的能力。例如，参见Brixner等，作为胸苷盐合酶抑制剂的叶酸盐类似物，J.Med.Chem.30，675(1987);Jones等，喹唑啉抗叶酸盐抑制胸苷盐合酶苯甲酰环改性，J.Med.Chem.，29，468(1986);Jones等，喹唑啉抗叶酸盐抑制胸苷盐合酶氨基酸的变换，J.Med.Chem.29，1114(1986);以及Jones等，喹唑啉抗叶酸盐抑制胸苷盐合酶N10取代基的变换，J.Med.Chem.，28，1468(1985);和申请日为1989年11月6日，申请号为07/432，338的待审美国专利申请。
本发明介绍一类新的与叶酸结构不太类似的取代萘化合物，并且意外地发现这些化合物抑制酶TS。本发明还涉及含这些取代萘化合物的药物组合物以及这些化合物抑制TS的用途，其包括由抑制TS派生来的所有作用。从抑制TS派生来的作用包括抑制高级生物和微生物(如酵母和真菌)的细胞生长和增殖。这些作用包括抗肿瘤活性。还公开了制备本发明的取代萘化合物的方法。
本发明涉及能够抑制胸苷盐合酶的抗增生萘化合物，这些化合物具有下式
其中Z和W独立地是氮、硫、或取代或未取代的亚烷基，有一个条件是，当Z或W中的一个是氮或硫时，另一个是取代或未取代的亚烷基;
Ar是一个包括一个或多个环的基团，这些环选自(1)取代或未取代的芳香环和(2)取代或未取代的杂环;
R是氢或一个取代或未取代的烷基;
R1是氢、一个取代或未取代的低级烷基、或一个取代或未取代的氨基;
A是氢、卤素、碳、氮或硫原子，有一个条件是，当A是碳、氮或硫时，A本身可被取代或未取代的烷基取代;以及X和Y一起形成一个本身可被取代或不被取代的含氮五或六元杂环。
本文使用的短语“能抑制胸苷盐合酶的化合物”是指一个化合物的TS抑制常数Ki小于或等于约10-4M。本发明化合物的Ki值最好在小于约10-5M的范围，优选小于约10-6M，更优选小于约10-9M，最优选在约10-12-约10-14M范围。
上述式中的Z可以是氮、硫、或取代或未取代的亚烷基，有一个条件是，当W是氮或硫时，Z是取代或未取代的亚烷基。Z优选地是一个氮原子，最优选地是一个与R和W一起形成叔胺基的氮原子。
上面式中的W可以是氮、硫、或取代或未取代的亚烷基，有一个条件是，当Z是氮或硫时，W是取代或未取代的亚烷基，比如亚甲基、亚乙基、羟亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、氯亚丙基等。优选地，W是一个未取代的亚烷基，最优选亚甲基。
正如上面所指出的，Ar可以是许多选自(1)取代或未取代的芳香环和(2)取代或未取代的杂环的环化合物中的一个。有用的芳香环基团的实例包括苯基、1，2，3，4-四氢萘基、萘基、菲基、蒽基等。典型杂环的实例包括5-元单环基团，如噻吩基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基等;6-元单环基团，如吡啶基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等;以及多环杂环基团，如苯并〔b〕噻吩基、萘并〔2，3-b〕噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噁噻吩基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
优选地，Ar是单环或双环、取代或未取代的芳基或杂环芳基。更优选地，Ar是苯基、萘基或杂环芳基，最优选苯基。Ar可不被取代，或Ar可被一个或多个各种各样的给电子和吸电子取代基取代。典型的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、烷基、羟烷基、氟代烷基、氨基、-CN、-NO2、烷氧羰基、氨基甲酰、羰基、羧基二氧、羧基、氨基酸羰基、氨基酸磺酰基、氨磺酰、对氨基苯磺酰、巯基、亚磺基、亚磺酰、磺基、亚磺酰氨基、磺酰、取代或未取代的苯基磺酰基、苯巯基、偶磷氮基、磷酸亚基、膦基、二氧磷基、膦酰基、偶磷、氧磷基、
在一个优选的方案中，Ar至少被一个诸如-NO2、-CN、磺酰、羧基、卤素、巯芳基等的吸电子基团取代。更优选地，Ar被一个＞C＝O或＞SO2基团取代。如被直接连到取代或未取代的苯基或杂环上的磺酰基取代。最优选地，Ar在对位(即4-位)被磺酰基苯基取代。
应当指出，当Ar是被磺酰基苯基取代的苯基时，磺酰基苯基的苯环本身也可被诸如羟基、烷氧基、氨基、羧基、卤素等的取代基取代。
特别优选的Ar结构包括
本发明取代萘化合物中的R可以是氢或是许多取代或未取代的烷基中的一个，这些烷基的例子有甲基、乙基、羟乙基、正丙基、异丙基、羟丙基、-CH2-S-CH3、正丁基、叔丁基、戊基、己基等。优选地，R是低级烷基，如甲基。
上面式中的R1可以是氢;取代或未取代的低级烷基，如甲基、乙基、羟乙基、正丙基、异丙基、羟丙基等;或取代或未取代的氨基，如-NH2、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、异丙胺、正丁胺、叔丁胺、苄胺等。R优选地是氢原子。
上面式中的A可以是氢原子卤素原子，如氯、溴或碘;碳原子，例如，作为烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基或己基的一部分，或作为取代烷基，如烷氧甲基、羟乙基等的一部分;或氮原子，例如作为取代或未取代氨基或硝基的一部分;或硫原子，例如-SH、烷基硫醚，诸如甲硫醚、乙硫醚等。然而应当指出的是，当A是一个碳、氮或硫原子时，A本身可被取代或未取代的烷基所取代。
优选地，A是氢、卤素或碳原子;更优选地，A是氢原子、氯原子或与适当数目的氢原子一起形成低级烷基，如甲基的碳原子;最优选地，A是与三个氢原子形成甲基的碳原子。
上述式中的X与Y一起形成取代或未取代的含氮五或六元杂环。优选地，X是一个碳原子或氮原子，例如，作为＝C(NHQ)-基团的一部分，其中Q是氢原子、取代或未取代的烷基、氨基或羟基;作为＞C＝O基团的一部分;作为＞NH基团的一部分;或作为＝N-基团的一部分。
上面式中的Y与X一起形成取代或未取代的含氮的五或六元杂环。优选地，Y是碳原子或氮原子，例如，作为-CH2-、＞C＝0、＞C＝S、＝C(NHQ)-(其中Q是氢原子、取代或未取代的烷基、氨基或羟基)、＝C(CH2)-、-N＝或＞NH的一部分。更优选地，Y是-CH2-、＞C＝O、＞C＝S、＝C(NH2)-、或＝C(CH3)-基团的一部分。最优选地，Y是＝C(NH2)-基团。
X和Y一起形成取代或未取代的含氮5-或6-元杂环。这些杂环的实例包括，例如吡咯、2H-吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑或呋咱环。优选地，X和Y一起形成的杂环选自
其中P是氢原子、取代或未取代的烷基或氨基;
其中Q是氢原子、取代或未取代的烷基、或氨基或羟基;
在本发明的一个特别优选方案中，Z是氮原子;W是未取代的亚烷基;Ar是单环或双环、取代或未取代的芳基或杂环芳基;R1是氢原子;A是氢、卤素或碳原子;以及X是氮原子。更优选的取代萘环化合物是这样的化合物，其中W是亚甲基;A是氢原子;X是与一个氢原子一起形成-NH＝基团的氮原子;以及Y是碳原子。该第一个方案中最优选的取代萘环化合物落入上面参数所限定的化合物范围之内，并且R是甲基，Ar是4-苯基磺酰基，以及Y是被氨基取代形成＝C(CH2)-基团的碳原子。
在本发明的第二个方案中，优选的本发明取代萘化合物是这样的化合物，其中Z是氮原子;W是不被取代的亚烷基;Ar是被吸电子基团取代的苯基R1是氢原子;A是氢、卤素或碳原子;R选自甲基、乙基、羟乙基、正丙基、异丙基、羟丙基和-CH2-S-CH3基团;以及X和Y独立地是碳原子或氮原子。在该第二方案中，更优选的化合物是这样的化合物，其中W是亚甲基;吸电子部分是直接连在氨基酸基团上的＞C＝O或＞SO2基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的杂环基;以及A是氢原子或碳原子。
在该第二方案中，X和Y一起可形成取代或未取代的含两个氮原子的杂环。优选地，Ar是在对位被直接连在第二个苯基上的＞SO2基团取代的苯基;A是氢原子;X是氮原子;Y是氮原子;以及X和Y一起形成具有下式的杂环
其中P是氢原子、取代或未取代的烷基、或氨基。最优选地，P是甲基。
另一方面，在化合物上述优选基团中，A是形成取代或未取代烷基一部分的碳原子。于是，优选地，A是与三个氢原子一起形成甲基的碳原子。
该第二方案的第二组化合物包括这些取代萘环化合物，其中X和Y一起形成取代或未取代的含一个氮原子的杂环。优选地，Ar是在对位被直接连在第二个苯基上的＞SO2基团取代的苯基;A是氢原子、卤素原子、或与其他原子一起形成取代或未取代烷基的碳原子;X是氮原子;Y是碳原子;以及X和Y一起形成具有下式的杂环
其中Q是氢原子、取代或未取代的烷基、或氨基或羟基。最优选地，A是氢原子、氯原子、或与三个氢原子一起形成甲基的碳原子;以及Q是氢原子、或甲基或羟基。
另一方面，X是碳原子;Y是氮原子;以及X和Y一起可形成具有下式的杂环
其中Q是氢原子、取代或未取代的烷基、或氨基或羟基。于是，最优选地，A是氢原子并且Q是氢原子。
而且，X和Y一起可形成具有下式
的杂环。于是，最优选地，A是氢原子或是与三个氢原子一起形成甲基的碳原子。
在本发明的第三个方案中，Ar被直接连在取代或未取代杂环上的吸电子基团＞C＝O或＞SO2取代。杂环优选地选自嘧啶、吡咯烷、吡咯和吲哚。
更优选地，对该组优选的化合物来说，A是氢原子、卤原子、或是与其他原子一起形成取代或未取代烷基的碳原子;X是氮原子;Y是碳原子;以及X和Y一起形成具有下式的杂环
其中Q是氢原子、取代或未取代的烷基、或氨基或羟基。最优选地，A是氢原子、氯原子或是与三个氢原子一起形成甲基的碳原子;以及Q是甲基或羟基。
本发明的有用化合物的实例包括表1中的与说明书提供的操作实施例有关的那些化合物以及下面附加的具体例子
本发明也涉及通过具有下列式子的苯胺的连续烷基化制备其中Z是氮原子的本发明的化合物的方法
其中A、X和Y定义同上。通过上面的苯胺与活性基团R-Act反应来进行连续烷基化，在活性基团R-Act中，R的定义同上，Act是优选地选自由卤素(如溴、氯或碘)、磺酸盐、芳香醛或烷基醛等组成的基团的活性基团。卤素是特别优选的活性基团。烷基化优选在合适的有机溶剂中进行，有机溶剂如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。特别优选的溶剂包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。
第一步烷基化也优选地在有机或无机弱碱(例如，取代的胺如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基仲丁胺、N-甲基-N-乙基苯胺、N，N-二甲基苯胺、重氮二环十一烷、三丁胺等;或者无机碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和/或碳酸钙等等)的存在下进行。
第一步烷基化的温度变化很宽，不过一般是约在65℃-130℃范围内。反应所需的时间在很大程度上取决于所用的温度和起始原料的相对反应速度，不过一般在1-20小时之间变化。
然后第一步烷基化的产物一般在类似的条件下与化合物Act-W-Ar(Act、W和Ar定义同上)反应生成第二种烷基化的化合物。
应该注意到一个或多个-R和-Ar可以含有一个或几个化学基团，无论是在第一步烷基化(1)还是第二步烷基化(2)之前，还是之后或过程进行时，a)该一个或几个化学基团可以用保护基保护或b)该一个或几个化学基团可以使一个或多个存在的保护基除去。
对于环氮(如可以含在Ar中)的合适的保护基例如是新戊酰氧甲基，其可以用象氢氧化钠这样的碱水解来除去叔丁基氧羰基，其可通过用象盐酸或三氟乙酸这样的酸或用象氟化四正丁基铵(“TBAF”)或氢氧化锂这样的碱水解来除去，或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基，其可以用TBAF或用象盐酸这样的酸来除去。
适用于羟基的保护基是例如象乙酰基或苯甲酰基这样的酯化基，酯化基可以通过用氢氧化钠这样的碱水解而除去。另外当在原料中存在的其它基团不含烯基或炔基时，保护基可以是例如象苄基这样的α-芳烷基，通过在象载在活性炭上的钯催化剂或阮内镍催化剂这样的催化剂存在下加氢，α-芳烷基可以被除去。羟基的另外的保护基是象叔丁基二苯基甲硅烷基(-Si-t-Bu-Ph2)这样的基团，通过用TBAF处理可以除去该基团。
适用于巯基的保护基是例如象乙酰基那样的酯化基，通过用象氢氧化钠这样的碱水解可以除去酯化基。
适用于氨基的保护基可以是例如象乙酰基(CH3CO-)这样的烷羰基，在还原催化剂存在下通过用氢气处理或通过用硝酸、硫酸或盐酸这样的无机酸处理可以除去它。氨基的另一种保护基是甲氧羰基或叔丁氧羰基这样的烷氧羰基。这些基可以通过用三氟乙酸这样的有机酸处理而除去。
适用于伯氨基的保护基是例如乙酰基或者邻苯二甲酰基，乙酰基可以通过用硝酸、硫酸或盐酸这样的无机酸处理而除去，邻苯二甲酰基可以通过用二甲氨基丙胺这样的烷基胺或用肼处理而除去。
适用于羧基的保护基可以是烷基，例如甲基或乙基，这种基可以通过用氢氧化钠这样的碱水解而除去。另一种有用的保护基是叔丁基，其可以通过用三氟乙酸这样的有机酸处理而除去。
优选的保护基包括酯化基、α-芳烷基、烷羧基、取代或未取代的烷氧羰基、邻苯二甲酰基、新戊酰基氧甲基、甲氧甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基这样的甲基氧醚型基团或象叔丁基二苯基甲硅烷基这样的硅基。
本发明特别涉及的是能抑制胸苷盐合酶的有下式的萘环化合物的制备方法
其中Z、W、Ar、R、R1和A同上面本发明的化合物的定义，而此处X和Y一起形成具有下式之一的杂环
也应该注意到，当X和Y形成式(A)的环时，取代基A不是吸电子基。无论如何，A优选是与其它原子一起形成取代或未取代的烷基的碳原子。最优选地，A是与三个氢原子一起形成甲基的碳原子。
该组取代的萘化合物的制备方法可包括如下步骤(1)在第一种溶剂中用卤代甲酸低级烷基酯和碱处理式(Ⅰa)或式(Ⅱa)化合物，以生成活化的酸衍生物
其中R1和A定义同上(2)在低于室温的温度下用叠氮化钠处理该活化的酸衍生物以形成萘酰基叠氮化物;
(3)在第二种溶剂中加热萘酰基叠氮化物以生成异氰酸酯;
(4)用路易斯酸处理异氰酸酯以生成式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物
(5)从式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物得到的化合物与化合物R-Act(其中R-Act定义同上)反应生成第一种烷基化化合物;
(6)第一种烷基化化合物与化合物Act-W-Ar(Act、W和Ar定义同上)反应生成第二种烷基化化合物。
“活化的酸衍生物”这个术语看作酸化合物的衍生物，如酰基氯化物、碳酸盐、咪唑烷、混合的磷酸盐和碳型酸酐以及其它已知的酸衍生物。
在第一步，在第一种溶剂中用卤代甲酸低级烷基酯和碱处理式(Ⅰa)或(Ⅱa)化合物，该卤代甲酸低级烷基酯可以是氯代甲酸乙酯、氯代甲酸苄酯、氯代甲酸甲酯等等，不过优选是氯代甲酸乙酯。第一种溶剂可以是任何合适的有机溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、苯、丙酮、甲苯等，不过优选是丙酮。第一步反应发生的温度可以从刚好高于室温到约-78℃的宽范围内变化，但是优选在适当地低于室温，例如-5℃，的温度下发生。在这第一步生成的活化的酸衍生物一般是直接用于下面的步骤而不必分离产物或相反除去第一种溶剂。
在低于室温的温度下用叠氮化钠处理在第一步中生成的活化的酸衍生物的第二步可以在约-78°到约25℃的温度范围进行，优选是在约-20°到约10℃进行，最优选是在约-5℃下进行。如果第一步中生成的活化的酸衍生物直接使用而不打算分离酰基氯化物产物，则用于第二步的溶剂当然应该是用于第一步的第一种溶剂(不管该溶剂是什么)。如果分离出第一步中生成的活性酸衍生物或相反若除去了第一种溶剂，则一般用于第二步的溶剂是另外加的第一种溶剂或一些其它类似的溶剂，如四氟呋喃、二噁烷、二氯甲烷、苯、丙酮、甲苯等等。
加热第二步生成的萘酰基叠氮化物以生成异氰酸酯的第三步可以在高达约240℃以下的几乎任一温度下进行。不过一般这个温度在约50-约160℃变化，优选是约80-约140℃，最优选是约115-约135℃。优选地，这个温度维持在反应在其中发生的第二种溶剂的沸点。第二种溶剂也应该是完全无水的(即含水量少于约0.1%)并且第二种溶剂不应该同萘基叠氮化物原料或同反应产物异氰酸酯反应。优选的溶剂包括硝基苯、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷及这些溶剂的混合物这样一些溶剂。最优选地，第二种溶剂是氯苯、硝基苯或其混合物。第三步也优选地在干燥、惰性气氛中进行，如在氮气氛、氩气氛或氦气氛下进行。最优选地，第三步是在氮气氛下或氩气氛下进行。
第四步包括用路易斯酸处理第三步生成的异氰酸酯产物以生成式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物。用于第四步的路易斯酸一般是选自三氯化硼、氯化铝、三氟化硼合乙醚、四氯化钛和四氯化锡。路易斯酸优选是三氯化硼。第四步可以在有机溶剂(如氯苯、二氯苯、硝基苯、二氯乙烷或其混合物)存在下发生。
第五步(第一烷基化步骤)包括从式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物得到的化合物与化合物R-Act反应，第六步(第二烷基化步骤)包括第一烷基化步骤的产物与Ar-W-Act反应以生成象上面详细介绍的那种第二种烷基化化合物。步骤(5)和(6)也可以以相反的程序进行。
在一个优选实施方案中，象如下那样
得到的第二种烷基化化合物用P2S5或用Lawssen′s试剂(2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物)来处理以生成相应的硫羰化合物。
得到的硫羰化合物接着可以与烷基卤反应生成相应的烷基化的硫代内酰胺，例如采用下列反应
相应的烷基化的硫代内酰胺本身还可以用任何一种亲核试剂，如氨、烷基胺、烷氧胺、羟基胺和肼，来处理以生成相应的脒、烷基脒、羟基脒和胺化的脒环。
本发明另一方面所涉及的是下式的取代的萘化物的制备方法
其中W、Ar、R、R1、A和P和本发明的化合物的上述定义同，而这里的X和Y形成
啶环。该组萘化物的优选制备方法包括如下步骤(1)化合物R-Z-W-Ar与下式的起始萘化合物反应
(式中L是离去基，例如象F或Cl这样的卤原子)以生成下列有二个硝基的中间产物
(2)还原中间产物的二个硝基生成相应的氨基;以及(3)环化所得的氨基以生成其中X和Y形成了
啶环的所需的本发明的取代萘化物。
化合物R-Z-W-Ar与起始的萘化合物反应的第一步可在很宽地变化的条件下进行，但是一般在有机溶剂(如二甲亚砜、二噁烷或二甲氧乙烷)和中和剂(如碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或三取代的胺)存在下，在室温到约180℃的很宽温度范围下进行，优选的温度范围是约100-约150℃，最优选是在约130℃进行。
第二步(还原步骤)可以在很宽的还原条件下进行，但是优选在水或有机溶剂(如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙酸)中，在还原剂(如肼化合物、氢气)存在下、在一个大气压或更高的气压下进行。优选地，也可以使用还原催化剂，例如阮内镍、载在活性炭上的钯催化剂、载在硫酸钡上的钯催化剂等。
在第三步(环化步骤)中，用来诱导环化的试剂决定在得到的本发明的取代萘化合物的
啶环上的取代基P的本性。环化试剂例如可以是各种各样的化合物，如乙酸酐、三甲基原甲酸酯、三乙基原甲酸酯或溴化氰，不过一般环化试剂是象乙酸酐这样的有机酸酐化合物。例如当使用的环化试剂是乙酸酐时，在得到的
啶环上的P是甲基。另一方面，若使用溴化氰这样的环化试剂，P应该是氨基。
本发明另一方面所涉及的是含与至少一种本发明的化合物(其量足以抑制胸苷盐合酶)结合使用的药物上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。该组合物优选含有本发明的化合物的总量为对疗效合适的量。
可以用于本发明的药物组合物的本发明的取代萘化物包括上述的所有这些化合物以及这些化合物的医药上可接受的盐。在碱性胺存在下用强或中强有机或无机酸采用已知技术方法形成含碱性基团的本发明化合物的医药上可接受的酸加成盐。在本发明中所包括的酸加成盐的例子是马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐。含有酸性基团的本发明的化合物的医药上可接受的碱加成盐是用已知方法从有机碱和无机碱制备的，这些碱包括无毒的碱金属碱和碱土金属碱。例如，氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾;氢氧化铵和无毒的有机碱。如三乙胺、丁胺、哌嗪和三(羟基甲基)甲胺。
如上所述，本发明的化合物具有抗增生活性，其本身可以以抗肿瘤形式表示的一种性质。本发明的化合物可以本身是活性的或它可以是在体内转化成活性化合物的药物前体。优选的本发明化合物在抑制L1210细胞谱系的生长方面是活性的，L1210细胞谱系是在组织培养时可以生长的鼠白血病细胞谱系。本发明的这些化合物在抑制E.Coli这样的细菌生长时也是活性的，E.Coli是可以在培养时生长的革兰氏阴性细菌。
根据本发明的取代的萘化物以及其医药上可接受的盐可以制成方便的药剂形式，如胶囊、片剂或注射剂。可以使用固体或液体的医药上可接受的载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，载体和稀释剂可以包括任何持续释放的物质，如单独的或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。当使用液体载体时，制剂可呈糖浆、酏剂、乳液、软明胶胶囊、无菌的注射液(例如溶液)如安瓿或含水的或无水的液体悬浮物的形式。
医药制剂可按照医药化学工作者常规的技术制备，包括的步骤如混合、造粒、压片(当片剂需要时)，或者混合、填充和溶解适当的成分以得到所需的口服产品、非肠道给药产品、局部给药产品、阴道内给药产品、鼻内给药产品、支气管内给药产品、眼内给药产品、耳内给药产品和直肠给药产品。
本发明的组合物还可以包括一种或多种其它抗肿瘤剂化合物，如有丝分裂的抑制剂(例如长春花碱);烷基化剂(例如，氯氨铂、carboplatin和环磷酰胺);DHFR抑制剂(例如，氨甲蝶呤、Piritrexim或trimetrexate);抗代谢物(例如，5-氟尿嘧啶和胞嘧啶阿拉伯糖甙);嵌入抗菌素(例如，阿霉素和争光霉素);酶(例如，天冬酰胺酶);局部异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒吡喃葡糖甙)或生物响应改性剂(例如，干扰素)。
本发明的组合物也可以包括一种或多种其它化合物，这些化合物包括抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、治牛皮癣剂和抗球虫剂。抗菌剂的例子包括，例如，象磺胺甲异恶唑、磺胺嘧啶、磺胺-5-甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6-二甲氧嘧啶这样的磺胺类;象三甲氧苄氨嘧啶、bromodiaprim或trimetrexate这样的DHFR抑制剂;青霉素;先锋霉素;氨基甙;蛋白合成的制菌的抑制剂;喹诺酮羧酸和它们的稠合的异噻唑类似物。
本发明再一方面涉及的是抑制胸苷盐合酶的治疗方法，该方法包括将对抑制胸苷盐合酶有效量的本发明的萘化合物给药给有脊椎的宿主，如哺乳动物或鸟。本发明的化合物特别用于治疗哺乳动物宿主，如人类宿主，用于治疗鸟类宿主。
上述任意的取代的萘化物或其药物上可接受的盐都可以用于本发明的治疗方法。在本发明的治疗方法中，本发明的化合物可以含稀释剂或载体的药物上可接受的组合物的形式(如上所述)给药。化合物的剂量优选包括含有效量活性化合物的医药剂量单位。有效量是指通过一个或多个医药剂量单位的给药足以抑制TS并从中得到好的效果的量。有脊椎宿主每日剂量单位的例子包括每平方米有脊椎宿主身体面积高至约5000mg活性化合物的量。
在需要用任何已知的给药方法，包括局部(例如作为软膏或膏)给药、口服、直肠(例如作为栓剂)给药、非肠道给药、通过注射给药、通过输液连续给药、阴道内给药、鼻内给药、支气管内给药、耳内给药或眼内给药，采用胸苷盐合酶抑制作用作媒介来治疗时，可以将所选的剂量给药于暖血动物即哺乳动物，例如，人类病人。
根据本发明的取代的萘化物还有的特点是能产生抗增生作用、抗菌作用、抗寄生虫作用、抗病毒作用、治牛皮癣作用、抗原生动物作用、抗球虫作用或抗真菌作用中之一种或多种作用。该化合物特别用于有肿瘤的有脊椎宿主产生抗肿瘤作用。
本发明的化合物是叶酸辅助因素的对抗剂，因而也可以影响一个或多个其它依赖叶酸的酶促系统。其它可能受影响的依赖叶酸的酶促系统的例子包括5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶、丝氨酸羟甲基转移酶和甘氨酸胺核甙酸转甲酰酶。
下面的实施例说明本发明，不过不限制本发明的范围和精神。
实施例本发明的所有化合物的结构都由质子磁共振谱、红外光谱、元素微量分析和在某些情况下由质谱确定。
质子磁共振谱是使用在场强300MHz下操作的General Electric QE-300光谱仪测定的。以百万分之一(d)并且通过调整参比以致在CDCl3中CHCl3的峰值在7.26ppm在D6DMSO中DMSO的峰值在2.49ppm处来报导化学位移。指定标准和峰裂数如下S，单峰;d，双峰;dd，双峰的双峰;t，三峰;brs，宽单峰;brd，宽双峰;br，宽信号;m，多重峰。
质谱是用VG7070E-HF高分辨率质谱仪，采用直接插入法，电离电压70ev，离子源温度200℃而测定的。红外吸收光谱是用Perkin-Elmer 457光谱仪测定的。元素微量分析给出以理论值的±0.4%表示的元素的结果。
一般程序如下用活性的(250°)3- 分子筛干燥N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)，类似地干燥N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)(Aldrich Gold Label级)。在氮气下由二苯酮羰游基钠蒸馏四氢呋喃(“THF”)。醚这一术语指二乙醚。
使用硅胶60(Merck Art 9385)进行闪式色谱分析。在粗固体不溶于所选的洗脱液时，将其溶于极性更强的溶剂并加Merck Art 7734氧化硅。在装有粗熔结玻璃的旋转蒸发器中将浆料蒸发至干燥，蒸发器装熔结玻璃是为了防止喷出氧化硅。然后将涂敷的氧化硅用于色谱柱。薄层色谱(“TLC”)是用氧化硅60F254(Merck Art 5719)预涂薄板进行。用无水Na2SO4或MgSO4干燥萃取物。熔点是用Mel-Temp仪测定并且是未修正的。
实施例1化合物1-6的制备根据下列反应路线制备化合物1-6
化合物16-硝基苯并〔Cd〕吲哚-2(1H)酮的制备向在150ml冰醋酸中有33.9g(0.200mol)的苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮的混合物中滴加16.5ml(0.260mol)的70%硝酸。首先，有很小的温升，然后在一个小时过程结束时，反应温度上升到50℃。使用冷水浴使反应混合物逐渐冷却到室温。得到粘稠深绿色的膏状物。过滤这种混合物，用50%含水乙酸洗涤它并尽可能将它抽干。用600ml甲醇回流得到湿滤饼，然后将其冷却到0℃。过滤该混合物，用冷甲醇洗涤并在真空中干燥它从而得到22.2g(51%理论值)6-硝基苯并〔cd〕吲哚-2-(1H)-酮。TLC(CHCl3∶MeOH 95∶5)显示该产品基本是一种色谱斑物质。
分析纯的样品是通过在350ml THF中回流10.52g 6-硝基苯并〔cd〕-吲哚-2(1H)-酮而得到。回流30分钟之后，过滤混合物，蒸发滤液至几乎干燥。所得的湿固体在200ml甲醇中搅拌，然后蒸发至几乎干燥。甲醇浆料和蒸发反复进行。最后，湿饼溶解在200ml甲醇中、加热回流并在-4℃冷却过夜。过滤该混合物，然后滤饼用冷甲醇洗涤并在真空中干燥得到8.97g(85%理论值)的橙色固体熔点298～300℃(文献为297-298℃);1H NMR(d6-DMSO TMS)δ(ppm)7.10(d，1H，J＝9Hz)、8.05(dd，1H，J＝6Hz)，8.16(d，1H，J＝6Hz)，8.61(d，1H，J＝6Hz)和8.85(d，1H，J＝9Hz)。
化合物26-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮盐酸化物的制备在帕尔加氢瓶中过滤在300ml THF中的4.00g(18.7mmol)6-硝基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮(1)的溶液。将不溶物丢弃。向在帕尔瓶中的溶液中加0.44g 5% Pd/c(即载于活性炭上的钯)。在帕尔加氢器中在40psi H2下搅拌过夜加氢这一混合物。第二天早上H2压降至37psi。将帕尔瓶放空，用市场上可买到的商标名为“Celite”的硅藻土材料过滤反应混合物，蒸发滤液。残余物溶于热乙醇中，过滤，然后用被HCl(g)饱和的乙醇酸化。生成沉淀。500ml二乙醚滴加到混合物中。过滤该混合物，所得的滤饼用二乙醚洗涤，在真空中干燥，得到3.44g微红色的固体。这个物料在150ml乙醇中回流、冷却，然后滴加500ml二乙醚。收集得到的沉淀，用二乙醚洗涤它，将其在真空中干燥得到3.16g(77%理论值)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮盐酸化物。TLC(CHCl3∶MeOH∶HOAC 19∶5∶1)显示该物质是纯的。
游离碱的样品是通过溶解1.51g该盐酸盐在200ml水中并用饱和的碳酸氢盐水溶液碱化而制备的。收集生成的沉淀、用水洗涤、在真空中干燥，得到1.21g 6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮m.p.240-242℃(文献244℃)，1H NMR(D6-丙酮/TMS)δ(ppm)2.85(bs，2H)，5.21(bs，1H)，6.64(d，1H，J＝9Hz)，6.76(d，1H，J＝9Hz)，7.71(dd，1H，J＝6Hz)，7.87(d，1H，J＝6Hz)和8.22(d，1H，J＝6Hz)。
化合物3N6-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮盐酸化物的制备将1.77ml(0.0222mol)乙基碘加到3.26g(0.0148mol)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮盐酸化物(2)、4.18g(0.0303mol)无水碳酸钾和60ml DMF的混合物中。将该混合物在70-100℃下加热8小时，然后冷却到室温、用乙酸乙酯稀释、过滤并蒸发至干燥。得到的残余物溶解于氯仿∶甲醇为9∶1的溶液中，用氯仿∶甲醇为9∶1作为洗脱液在闪蒸级的氧化硅上进行色谱分离。将只含纯产物的部分合并、蒸发，得到2.63g粗产物。将该物质溶于乙酸乙酯/甲醇中，用HCl(g)饱和的乙酸乙酯酸化。将足以沉淀该产物的二乙醚滴加到这个混合物中。收集沉淀，将它用二乙醚洗涤、在真空中干燥，得到2.25g(61%理论值)的N6-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮盐酸化物，m.p.261.5-263℃。
分析 理论值 测定值C 62.78 62.63H 5.27 5.44N 11.26 11.23Cl 14.25 14.001H NMR(d6-DMSO/TMS)δ(ppm)1.30(t，3H，J＝6Hz)，3.36(q，2H，J＝6Hz)，4.0(bs，2H)，6.98(d，1H，J＝9Hz)，7.35(bs，1H)，7.87(t，1H，J＝6，9Hz)，8.08(d，1H，J＝6Hz)，8.51(d，1H，J＝9Hz)，和10.86(S，1H).
化合物4N6-乙基-N6-〔4-(N，N-1-叔丁氧羰基)哌嗪基)氨磺酰〕苄基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在100℃下加热0.371g4-溴甲基〔N，N-(叔丁氧羰基)哌嗪基〕苯磺酰胺(12)(纯度70%，0.619mmol)0.171g(1.24mmol)无水碳酸钾、0.154g(0.619mol)N6-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮盐酸化物和20ml DMF的混合物直至一等分试样的TLC(乙酸乙酯)显示出不再消耗原料时为止。将反应混合物冷却到室温并加到100ml水中。将少量饱和氯化钠水溶液加入以凝聚该固体。通过过滤收集，用水洗和在真空中干燥该沉淀，得到0.37g不纯的产物。将该产物溶于氯仿中，使用乙酸乙酯∶己烷为1∶1的洗脱剂在闪蒸级氧化硅上通过色谱纯化该产物。将含纯产物的部分合并，蒸发得到0.16g(47%理论值)的纯玻璃状物。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
1.12(t，3H，J＝9Hz)，1.40(S，9H)，2.95(m，4H)，3.25(q，2H，J＝9Hz)，3.50(m，4H)，4.43(S，2H)，6.84(d，1H，J＝9Hz)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，7.54(d，2H，J＝9Hz)，7.67(d，2H，J＝9Hz)，7.75(dd，1H，J＝9Hz)，8.09(d，1H，J＝9Hz)，和8.30(m，2H).
化合物5N6-〔4-(N，N-哌嗪基)氨磺酰〕苄基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备用被HCl(g)饱和的甲醇酸化在10ml甲醇中的0.161g(0.292mmol)N6-乙基-N6-〔4-(N，N-(1-叔丁氧羰基)哌嗪基)氨磺酰〕苄基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮(4)的溶液。在室温下搅拌该溶液一直到TLC(乙酸乙酯)显示出所有原料已消耗完为止。蒸发溶剂，在饱和的碳酸氢钠水溶液和氯仿之间分配残余物。蒸发产物氯仿溶液，将残余物溶于新鲜的氯仿中，使用氯仿∶甲醇为95∶5的洗脱液在闪蒸级的氧化硅上采用色谱分离而纯化该残余物。含纯产物的部分合并并蒸发得到0.124g黄色固体(94%理论收率);1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)1.11(t，3H，J＝9Hz)，2.93(m，8H)，3.24(q，2H，J＝9Hz)，4.42(s，2H)，6.86(d，1H，J＝9Hz)，6.94(d，1H，J＝9Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.67(d，2H，J＝9Hz)，7.73(dd，1H，J＝6Hz)，8.09(d，1H，J＝6Hz)，8.29(d，1H，J＝6Hz)，和8.56(s，1H).
为了分析，将102mg游离碱溶于5ml乙酸乙酯并用被HCl(g)饱和的乙酸乙酯酸化。加入二乙醚以沉淀产物。通过过滤收集，用二乙醚洗涤和在真空中干燥该黄色固体得到92mg盐酸盐。
分析 理论值 测定测C 55.07 54.93H 5.39 5.43N 10.75 10.58S 6.13 5.95Cl 13.54 13.61化合物6N6-乙基-N6-〔(4-N，N-哌嗪基)氨磺酰〕苄基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)硫酮的制备将0.124g(0.275mmol)N6-乙基-N6-〔4-(N，N-哌嗪基)氨磺酰〕苄基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮(5)、0.061g(0.151mmol)LaWssen′s试剂(即2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物)和10ml甲苯的混合物回流1小时。将溶剂蒸发。残余物溶于氯仿并用氯仿∶甲醇为95∶5的洗脱液在闪蒸级氧化硅上通过色谱分离来纯化该残余物。含纯产物的部分合并并蒸发得到0.100g(78%理论值)的紫色固体。精密质谱推算值466.1498。测定值466.1518。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)1.15(t，3H，J＝6Hz)，2.96(m，8H)，3.29(q，2H，J＝6Hz)，4.48(s，2H)，6.88(d，1H，J＝9Hz)，6.97(d，1H，J＝9Hz)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.70(m，3H)，8.27(d，1H，J＝9Hz)和8.31(d，1H，J＝9Hz)。
实施例2化合物7和化合物8的制备
采用下列反应路线制备化合物7和8
化合物74-溴甲基二苯砜的制备将11.5g(64.6mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺加到在85℃下迅速搅拌的在300ml CCl4中的15g(64.6mmol)苯基对甲苯基砜的溶液中。该混合物用200W的热灯辐照30分钟。冷却之后，将混合物过滤，减压下除去溶剂。粗残余物用乙酸乙酯/石油醚(15∶85)在闪蒸硅胶(500g)上色谱分离。照这样得到17.4g(86%)所需的溴化物，该溴化物为含相应的二溴化物杂质约10%的白色固体。反复色谱分离和重结晶不能除去该杂质，在下一步中就使用这样的物料。IR(KRr)1290、1140、1100、720cm-1;1H NMR(CDCl3)δ4.45(s，2H，-CH2Ar)，7.51-7.62(m，5H)和7.90-8.00(m，4H)高分辨率质谱推算的C13H11O2SBr309.9663。测定值309.9648。
化合物8N-〔4-(苯基磺酰基)苯甲基〕N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备将3.2ml(18.2mmol)二异丙基乙基胺和2.85g(9.10mmol)4-溴甲基二苯砜(7)加到迅速搅拌的在40ml DMF中的1.9g(7.60mmol)N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮盐酸化物(3)的溶液中。混合物在90℃下加热3小时，然后倒入水(500ml)中。用乙酸乙酯(3×400ml)萃取水层，干燥(用无水Na2SO4)合并的有机层。在减压下除去溶剂后，粗残余物用在CH2Cl2中0-20%乙酸乙酯的梯度在闪蒸硅胶(200g)上色谱分离。照这样，得到2.7g(81%)所需的橙色固体产物m.p.213-216℃;IR(KBr)3140、1300、1140、725cm-1，1H NMR(CDCl3)δ1.08(t，3H，J＝7Hz，-CH2)，3.20(q，2H，J＝7Hz，-CH2-)，4.38(s，2H，-CH2Ar)，6.81(d，1H，J＝7.5Hz)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45-7.60(m，5H)，7.70(t，1H，J＝7Hz)，7.81(brs，1H，N-H)，7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.93(dd，2H，J＝6.8、1.9Hz)，8.07(d，1H，J＝7Hz)和8.26(d，1H，J＝8.07Hz)。分析计算的C26H22N2O3S·0.5H2OC，69.16;H，5.13;N，6.20;S，7.10。测定值C，68.88;H，5.13;N，5.96;S，7.07。高分辨率质谱计算的C26H22N2O3S442.1351。测定值442.1331。
实施例3化合物9-16的制备通过下列反应路线制备化合物9-16
化合物9N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-羧基苯磺酰胺的制备在一小时中将23.7g(107mmol)4-(氯代磺酰基)苯甲酸在200ml无水THF中的溶液滴加到在25℃下迅速搅拌的40g(215mmol)叔丁基-1-哌嗪羧化物和18.5ml(128mmol)二异丙基乙基胺在300ml无水THF中的溶液中。得到的混合物再搅拌一小时，然后倒入水(1000ml)中。在用乙酸乙酯萃取后(300ml，弃去)，用浓HCl将水层酸化到pH1，该水层再用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取。干燥合并的有机层(用无水Na2SO4)，在减压下除去溶剂。照这样，得到21g(53%)所需的酸，一种近于灰白色的固体。1H NMR(D6DMSO)δ1.33(s，9H)，2.89(brs，4H)，3.40(brm，4H)，7.86(d，2H，J＝9Hz)和8.17(d，2H，J＝9Hz)。该物质在下一步中被称为甲基酯。
化合物10N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-甲氧羰基苯磺酰胺的制备将5.3ml(85.1mmol)甲基碘加到在25℃下迅速搅拌的21g(56.7mmol)酸(9)和23.5g(170mmol)K2CO3在300ml DMF中的溶液中。20分钟之后，将该混合物倒入水(1000ml)中，用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取水层。干燥(用无水Na2SO4)合并的有机层，在减压下除去溶剂。用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)在闪蒸硅胶(600g)上色谱分离粗残余物。照这样，得到19.8g(91%)所需的酯，一种白色固体m.p.173.5-174.5℃(EtOAc/CH2Cl23∶1);IR(KBr)2980，2870，1688，1270，1160，1110，940，750cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.99(brt，4H，J＝5.3Hz)，3.50(brt，4H，J＝5.3Hz)，3.96(s，3H)，7.82(d，2H，J＝7.4Hz)，和8.20(d，2H，J＝7.4Hz).
分析计算的C17H24N2O6SC，53.11;H，6.29;N，7.29;S，8.34。测定值C，53.21;H，6.34;N，7.14;S，8.11。
化合物11N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-羟甲基苯磺酰胺的制备将氢化二异丁基铝在己烷中的1M溶液116.7ml(116.7mmol)在5分钟内加到在氩气下于0℃迅速搅拌的19.7g(51.0mmol)甲基酯(10)在475ml THF中的溶液中。在30分钟之后，加入25ml饱和的酒石酸钾、钠水溶液，将得到的混合物搅拌10分钟。然后将该混合物倒入500ml H2O/饱和的酒石酸钾、钠为1∶1的水溶液中，用CH2Cl2(4×400ml)萃取水层。干燥(用无水Na2SO4)合并的有机层，在减压下除去溶剂。粗残余物用EtOAc/CH2Cl2(1∶4)在闪蒸硅胶(500g)上进行色谱分离。照这样，得到17.0g(93%)所需的醇，一种白色固体m.p.170-171.5℃(EtOAc/CH2Cl2，1∶1);IR(KBr)3450，2980，1660，1430，1345，1270，1160，930，720cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)，2.10(t，1H，J＝5.1Hz，-OH)，2.95(t，4H，J＝4.94Hz)，3.49(t，4H，J＝4.94Hz)，4.80(d，2H，J＝5.1Hz)，7.53(d，2H，J＝8.2Hz)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz).
分析计算的C16H24N2O5SC，53.91;H，6.79;N，7.86;S，9.00。测定值C，54.10;H，6.70;N，7.63;S，8.72。
化合物12N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-溴甲基苯磺酰胺的制备将4.0g(11.2mmol)醇(11)这一固体加到在25℃下迅速搅拌的4.4g(16.8mmol)三苯膦和5.6g(16.8mmol)CBr4在80ml CH2Cl2中的溶液中。20分钟之后，将该混合物倒入水(400ml)中，用CH2Cl2(2×400ml)萃取水层，干燥(用无水Na2SO4)合并的有机层，在减压下除去溶剂。粗残余物用Et2O/CH2Cl2(1.5∶98.5)在闪蒸氧化硅(200g)上色层分离。照这样，得到4.53g(96%)所需的溴化物，一种白色固体。
m.p.155-156℃(分解);IR(KBr)2980，2860，1680，1410，1350，1240，1160，930，845，740，730cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.98(t，4H，J＝4.9Hz)，3.50(t，4H，J＝4.9Hz)，4.49(s，2H，-CH2Br)，7.56(d，2H，J＝8.3Hz)，和7.72(d，2H，J＝8.3Hz).
分析计算的C16H23N2O4SBrC，45.83;H，5.53;N，6.68;Br，19.06。测定值C，45.66;H，5.59;N，6.44;Br，19.04。
化合物132-叔丁基二苯基甲硅烷基醚-1-碘乙烷的制备在0℃下将2-羟基-1-碘乙烷(2.26ml、29.1mmol)加到装有在二氯甲烷中的叔丁基氯代二苯基硅烷(8.79g，32.0mmol)、三乙胺(5.26ml、37.8mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(0.183g、1.5mmol)的100ml圆底烧瓶中。在加2-羟基-1-碘乙烷后生成沉淀。在0℃下将该溶液搅拌1.5小时。然后停止反应，过滤固体。将蒸馏水(30ml)加到装滤液的烧瓶中，分出有机层。然后用二氯甲烷(20ml×3)萃取含水层。合并有机部分，将其用无水Na2SO4干燥。通过旋转蒸发除去溶剂得到11.9g油状物。
1H NMRd 1.07(9H，s)，3.19-3.24(2H，t，J＝6.7Hz)，3.84-3.88(2H，t，J＝6.7Hz)，7.36-7.44(6H，m)，and 7.65-7.69(4H，m).IR(cm-1)，3500(w)，3060-3080(w)，2960(m)，2940(m)，2888(m)，2860(m)，1700-1950(w)，1460-1470(m)，1270(m)，1190(m)，1170(m)，1080-1100(s)，700(s)，500(s).
化合物14N-(2-叔丁基二苯基硅氧基乙基)-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备将1.86g(4.5mmol)2-叔丁基二苯基硅氧基-1-碘乙烷(13)加到在120℃下迅速搅拌的700mg(3.17mmol)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮盐酸化物(2)和1.4ml(9.90mmol)二异丙基乙基胺在10ml DMF中的溶液中。三小时后，将反应物倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯(3×90ml)萃取水层。干燥(用无水Na2SO4)合并的有机层，在减压下除去溶剂。粗残余物用EtOAc/CH2Cl2(15∶85)在闪蒸硅胶(150g)上色谱分离。照这样，得到581mg(38%)所要的产物，一种红/橙色泡沫状物IR(KBr)3200，2930，2860，1630，1450，1260，1080，700 cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.58(s，9H)，3.38(m，2H，-NCH2-);4.02(t，2H，J＝5Hz，-OCH2-)，4.85(brs，1H，-NH-)，6.31(d，1H，J＝7.7Hz)，6.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.30-7.48(m，6H)，7.63-7.71(m，5H)，7.91(d，1H，J＝8.2Hz)，8.10(d，1H，J＝7.0Hz).
高分辨率质谱计算的C29H30N2O2Si466.2077。测定值466.2076。
化合物15N-〔4-(N，N-叔丁氧羰基哌嗪基氨磺酰)苯甲基〕-N-(2-叔丁基二苯基硅氧乙基)-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮的制备将557mg(1.33mmol)N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-溴甲基苯磺酰胺(12)加到在90℃下迅速搅拌的575mg(1.2mmol)胺(14)和0.27ml(1.56mmol)二异丙基乙基胺在5ml DMF中的溶液中。三小时后，加入另外55mg(0.13mmol)该溴化物。再过2小时后，将该混合物倒入水(120ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取含水层。干燥(用无水Na2SO4)合并的有机层，在减压下除去溶剂。粗残余物用Et2O/CH2Cl2(1∶4)在闪蒸硅胶(50g)上分谱分离。照这样，得到878mg(90%)所要的产物，一种橙色泡沫状物IR(KBr)2930、2860、1680、1640、1240、920、700cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.40(s，9H)，2.93(t，4H，J＝5.0Hz)，3.41(t，2H，J＝5.4Hz)，3.49(t，4H，J＝4.8Hz)，3.81(t，2H，J＝5.6Hz)，4.51(s，2H)，6.70(d，1H，J＝7.5Hz)，6.81(d，1H，J＝7.5Hz)，7.20-7.30(m，4H)，7.34-8.02(m，2H)，7.55(d，4H，J＝6.6Hz)，7.60-7.73(m，3H)，7.80(brs，1H，-NH-)，8.08(d，1H，J＝6.9HHz)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)。高分辨率质谱计算C45H52N4O6SSi804.3377。测定值804.3375。
化合物16N-〔4-(N，N-哌嗪基氨磺酰)苯甲基〕-N-羟乙基-6-氨基苯并〔cd〕-吲哚-2(1H)-酮的制备将1.5ml三氟乙酸加到在25℃下迅速搅拌的870mg(1.08mmol)内酰胺(15)在15ml CH2Cl2的溶液中。六小时后，在减压下除去溶剂。将粗残余物溶于15ml THF并将在THF中的6.6ml(6.48mmol)的1M的氟化四丁基铵溶液加到该混合物中。然后加热回流该混合物。24小时后，将该混合物倒入水(200ml)中，加氯化钠至饱和点。将饱和的NaHCO3(30ml)加到水层中，用乙酸乙酯(6×200ml)萃取该混合物。干燥(用无水Na2SO4)合并的有机层，在减压下除去溶剂。粗残余物采用CH2Cl2中0-12%甲醇的梯度在闪蒸硅胶(50g)上色谱分离。照这样，得到425mg(84%)所要的物质，一种鲜橙色的固体m.p.98℃(分解);IR(KBr)3190，2940，2840，1670，1320，1240，1160，730cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ2.68(m，8H)，3.26(m，2H)，3.58(m，2H)，4.53(S，2H，-NCH2Ar)，4.66(t，1H，J＝5Hz，-OH)，6.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.05(d，1H，J-7.5Hz)，7.61(m，4H)，7.77(t，1H，J＝7.1Hz)，7.97(d，1H，J＝6.9Hz)，8.42(d，1H，J＝8.2Hz)，和10.59(s，1H，-NH).
高分辨率质谱计算C24H26N4O4S466.1675。测定值466.1700。
实施例4化合物17-19的制备采用下列反应路线制备化合物17-19
化合物17N-丙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备将0.26ml(2.72mmol)丙基碘加到在120℃下迅速搅拌的500mg(2.27mmol)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-(1H)-酮盐酸化物(2)和1.0ml(7.04mmol)二异丙基乙基胺在8ml DMF的溶液中。在2小时后，将混合物倒进水(120ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水层。干燥(用无水Na2SO4)合并的有机层，在减压下除去溶剂。粗残余物用EtOAc/CH2Cl2(15∶85)在闪蒸硅胶(50g)上进行色谱分离。照这样，得到320mg(62%)所要的物质，一种红色固体m.p.165-167℃(EtOAc);IR(KBr)3140，1660，1630，1450，1260，760cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.08(t，3H，J＝7.4Hz)，1.79(tg，2H，J＝7.4，7.0Hz)，3.22(t，2H，J＝7.70Hz)，4.31(brs，1H，HNAr)，6.38(d，1H，J＝7.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.7Hz)，7.68(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，8.03(d，1H，J＝7.1Hz)，8.05(brs，1H，NH)，和8.10(d，1H，J＝7.03).分析计算的C14H14N2OC，74.31;H，6.24;N，12.38.测定值C，74.14;H，6.40;N，12.19.
化合物18N-〔4-(N，N-叔丁氧羰基哌嗪基氨磺酰)苯甲基〕-N-丙基-6-氨基苯并〔cd〕-2(1H)-酮的制备将667mg(1.60mmol)N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-溴甲基苯磺酰胺(12)加到在105℃下迅速搅拌的300mg(1.33mmol)胺(17)和0.35ml(2.0mmol)二异丙基乙基胺在4ml DMF的溶液中。在14小时后，将混合物倒进水(40ml)中，用乙酸乙酯(2×80ml)萃取含水层。干燥(用无水Na2SO4)合并的有机层，在减压下除去溶剂。粗残余物用EtOAc/CH2Cl2(1∶9)在闪蒸硅胶(30g)上进行色谱分离。照这样，得到610mg(81%)所要的物质，一种橙色针状物m.p.115℃(分解)(EtOAc/石油醚 3∶1);IR(KBr)2970，2930，2870，1680，1410，1345，1250，1160，930，730cm-1;1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，3H，J＝7.3Hz)，1.40(s，9H)，1.59(m，2H)，2.94(t，4H，J＝5.1Hz)，3.12(t，2H，J＝5.9Hz)，3.49(t，4H，J＝5.1Hz)，4.42(s，2H，-NCH2-)，6.81(d，1H，J＝7.6Hz)，6.91(d，1H，J＝7.6Hz)，7.51(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(t，1H，J＝7.1Hz)，8.07(brs，1H，-NH)，8.09(d，1H，J＝7.1Hz)，和8.31(d，1H，J＝7.1Hz).分析计算的C30H36N4O5SC，63.81;H，6.43;N，9.92;S，5.68.测定值C，63.72;H，6.50;N，9.73;S，5.52.
化合物19N-〔4-(N，N-哌嗪基氨磺酰)苯甲基〕-N-丙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备将1.5ml三氟乙酸加到在25℃下迅速搅拌的545mg(0.96mmol)胺(18)在15ml CH2Cl2的溶液中。在2小时后，将混合物倒进饱和的NaHCO3(100ml)中，用乙酸乙酯(3×140ml)萃取含水层。干燥(用无水Na2SO4)合并的有机层，在减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(3∶1)使残余物再结晶。照这样，得到375mg(84%)所要的物质，一种橙色固体m.p.187-189℃;IR(KBr)3180，2940，2835，1640，1445，1410，1315，1160，1090，935，730cm-1;1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.3Hz)，1.60(m，2H)，2.88-3.02(M，8H)，3.11(t，2H，J＝5.8Hz)，4.42(s，2H)，6.83(d，1H，J＝7.5Hz)，6.93(D，1H，J＝7.5Hz)，7.52(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(t，1H，J＝7.1Hz)，7.80(brs，1H)，8.09(d，1H，J＝7.0Hz)，和8.31(d，1H，J＝7.8Hz).分析计算C25H28N4O3SC，64.63;H，6.07;N，12.06;S，6.90.测定值C，64.44;H，6.27;N，11.82;S，6.71.
实施例5化合物20至22的制备化合物20至22根据如下反应路线制备
化合物20N-异丙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备胺(20)以如下化合物38的类似方式用2-碘丙烷制备。完成后，粗制残余物在二氧化硅上进行闪蒸色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)进行洗脱。这样，以38%的产率得到(20)的红色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，3H)，1.34(s，3H)，3.77(m，1H)，4.14(bs，1H)，6.40(d，1H，J＝7.8Hz)，6.86(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝7.1Hz)，8.01(d，1H，J＝8.3Hz)，8.10(d，1H，J＝7.0Hz)，8.38(bs，1H)。C14H14N2O(精确质量)的分析计算值226.1106，实验值226.1105。
化合物21N-异丙基氨基-4-甲基苯基磺酰基-叔丁基-1-哌嗪羧酸酯-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备胺(21)以如下(38)的制备过程的类似方式制备。粗制的残余物在二氧化硅上进行闪蒸色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)进行洗脱。这样，以62%的产率得到橙色易碎泡沫体。
IR(KBr)3200，2930，1650，1250cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.27(s，3H)，1.30(s，3H)，1.38(s，9H)，2.85(m，4H)，3.44(m，4H)，3.82(m，1H)，4.43(s，2H)，6.72(d，1H，J＝7.6Hz)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50(m，4H)，7.75(t，1H，J＝7.1Hz)，8.02(bs，1H)，8.07(d，2H，J＝7.0Hz)，and 8.30(d，1H，J＝8.2Hz).
C30H36N4O5S(精确质量)的分析计算值564.2406。实验值564.2446。
化合物22N-〔4-(N，N-哌嗪基氨磺酰基)苄基〕-N-异丙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在25℃，在295mg(0.52mmol)胺(21)在8ml CH2Cl2中的快速搅拌的溶液中添加1ml三氟乙酸。3小时后，混合物倒入饱和NaHCO3(60ml)中，含水层用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，混合的有机层被干燥(无水Na2SO4)，减压除去溶剂。粗制的残余物用硅胶(30g)和MeOH/CH2Cl2(5∶95)进行闪蒸色谱分离。这样，得到177mg(73%)所需物料，橙色泡沫体IR(KBr)2960，1665，1640，1440，1340，1320，1250，1155，1090，940，730cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，6H，J＝6.5Hz)，2.85(brs，8H，-NCH2CH2N-)，3.80(sep，1H，J＝6.5Hz)，4.41(s，2H，-NCH2Ar)，6.75(d，1H，J＝7.6Hz)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，7.48-7.56(m，4H)，7.75(t，1H，j＝7.1Hz，7.91(brs，1H)，8.06(d，1H，J＝7.1Hz)，和8.31(d，1H，J＝7.1Hz)。C25H23N4O3S的高分辨质谱计算值464.1882，实验值464.1860。
实施例6化合物23和24的制备化合物23和24根据如下反应路线制备
化合物23N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在75℃，在300mg(1.36mmol)二异丙基乙胺在5ml DMF中的快速搅拌的溶液中加入507mg(1.6mmol)4-溴甲基二苯基砜(7)。3小时后，混合物倒入水中，含水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，干燥混合的有机层(无水Na2SO4)，在减压下除去溶剂。粗制残余物从EtOH中重结晶得到403mg(71%)所需产物，橙色固体m.p.196-212℃(分解);IR(KBr)1630，1450 1265，1150，1100，725cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ4.51(brs，2H，-NCH2Ar)，6.05(d，1H，J＝7.7Hz)，6.63(d，1H，J＝7.7Hz)，7.15(brs，1H，-NH-R)，7.55-7.75(m，6H)，7.88-7.98(m，5H)，8.47(d，1H，J＝8.1Hz)，和10.35(s，1H，-NH-C＝O)。C24H13N2O2S的高分辨质谱计算值414.1038，实验值414.1032。
化合物24N-〔4-(苯基磺酰基)苄基〕-N-甲基硫代甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在120℃，在260mg(0.62mmol)胺(23)和0.26ml(1.49mmol)二异丙基乙胺在6ml DMF中的快速搅拌的溶液中滴加0.10ml(1.25mmol)氯甲基甲基硫。1.5小时后，混合物倒入1∶1饱和的NaHCO3/H2O(100ml)中，含水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，每个乙酸乙酯层用水回洗(2×50ml)。混合的有机层被干燥(无水Na2SO4)，在减压下除去溶剂。粗制残余物用硅胶(30g)和0-10%梯度的EtOAc/CH2Cl2进行闪蒸色谱分离。这样，得到59mg(20%)所需产物，橙色固体m.p.170-180℃(分解)(EtOAc/CH2Cl23∶1);IR(KBr)3190，1630-1690，1445，1300，1145，1100，725cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.78(s，3H，-SCH3)，4.48(s，2H)，4.57(s，2H)，6.83(d，1H，J＝7.5Hz)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48-7.60(m，5H)，7.71(brs，1H，-NH-C＝O)，7.76(t，1H，J＝7.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.3Hz)，7.93(d，2H，J＝8.1Hz)，8.09(d，1H，J＝7.0Hz)，和8.26(d，1H，J＝8.3Hz)。C26H22N2O3S2的高分辨质谱计算值474.1072，实验值474.1071。
实施例7化合物25至27的制备化合物25至27根据如下反应路线制备
化合物25N-〔4-(N，N-叔丁氧基羰基哌嗪氨磺酰基)-苄基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在75℃，在500mg(2.26mmol)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-1(1H)-酮氢氯化物(2)和0.9ml(5.20mmol)二异丙基乙胺在6ml DMF中的快速搅拌的溶液中添加1.04g(2.49mmol)N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧酸酯)-4-溴甲基苯磺酰胺(12)。3小时后，混合物倒入H2O(150ml)中，含水层用乙酸乙酯(3×90ml)萃取，混合的有机层被干燥(无水Na2SO4)并在减压下除去溶剂。粗制的残余物用硅胶〔50g和EtOAc/CH2Cl2(3∶7)〕进行闪蒸色谱分离，这样，得到513mg(43%)所需产物，橙色固体m.p.174-180℃(分解)(EtOAc/CH2Cl22∶1);IR(KBr)2980，1650，1400，1325，1250，1160，925，730cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ1.31(s，9H)，2.80(m，4H)，3.36(m，4H)，4.56(d，2H，J＝5.8Hz，-NCH2Ar)，5.10(d，1H，J＝7.7Hz)，6.65(d，1H，J＝7.7Hz)，7.15(brs，1H，-NH-)，7.65-7.80(m，5H)，7.96(d，1H，J＝7.04Hz)，8.49(d，1H，J＝8.2Hz)，和10.37(s，1H，-NHC＝O).
C27H30N4O5S分析计算值C，61.05;H，5.79;N，10.72;S，6.14。实验值C，62.02;H，5.80;N，10.64;S，5.95。
化合物26N-〔4-(N，N-叔丁氧基羰基哌嗪基氨磺酰基)苄基-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在90℃下，在150mg(0.29mmol)胺(25)和65μl(0.37mmol)的二异丙基乙胺在2ml DMF中的快速搅拌的溶液中加入20μl(0.32mmol)甲基碘。2小时后，加入附加的20μl(0.32mmol)甲基碘。混合物搅拌2个多小时后，加入另外的20μl(0.32mmol)甲基碘。再2小时后，混合物倒入H2O/饱和含水NaHCO31∶1(50ml)中，含水层用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。每个有机层用水(2×50ml)洗涤，混合的有机层随后被干燥(无水Na2SO4)，减压除去溶剂。粗制的产物用硅胶(20g)和EtOAc/CH2Cl2(1∶4)进行闪蒸色谱分离，这样，得到80mg(52%)的所需产物，橙色泡沫体IR(KBr)2980，2860，1670，1400，1350 1250，1160，930，730cm-1;1H NMR(CDCl3δ 1.40(s，9H)，2182(s，3H，-NCH3)，2.99(brt，4H，J＝5.0Hz)，3.51(brt，4H，J＝5.1Hz)，4.41(s，2H，-NCH2Ar);6.89(s，2H)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66-7.75(m，3H)，8.09(d，1H，J＝7.0Hz)，8.23(d，1H，J＝8.2Hz)和9.06(s，1H，-NCH＝O)。C28H32N4O5S的高分辨质谱计算值536.2093，实验值536.2084。
化合物27N-〔4-(N，N-哌嗪基氨磺酰基)苄基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在25℃，在75mg(0.14mmol)胺(26)在2ml CH2Cl2中的快速搅拌的溶液中添加0.2ml的三氟乙酸。3小时后，混合物倒入饱和NaHCO2(50ml)中，含水层用乙酸乙酯萃取(4×60ml)。混合的有机层经干燥(无水Na2SO4)，在减压下除去溶剂。粗制残余物用硅胶(20g)和MeOH/CH2Cl2(5∶95)进行闪蒸色谱分离，这样得到48mg(79%)所需物料，橙色固体m.p.176-178℃;IR(KBr)3280，1680，1340，1260，1160，500，720cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ2.68(m，4H)，276(m，7H)，4.42(s，2H，-NCH2Ar)，6.84(d，1H，J＝7.3Hz)，6.96(d，1H，J＝7.3Hz)，7.65-7.72(m，4H)，7.78(y，1H，J＝7.7Hz)，7.99(d，1H，J＝7.3Hz)，8.25(d，1H，J＝8.2Hz)，和10.63(s，1H，-NHC＝O).
C23H24N4O3S的高分辨质谱计算值436.1569。实验值436.1557。
实施例8化合物28和29的制备根据如下的反应路线制备化合物28和29。
化合物28N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在70℃，在690mg(3.13mmol)的6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮氢氯化物(2)和1.25ml(7.20mmol)的二异丙基乙胺在5ml DMF中的快速搅拌的溶液中添加0.2ml(3.44mmol)甲基碘。2小时后，混合物倒入H2O/饱和NaHCO3(1∶1)中，含水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。混合的有机层经干燥(无水Na2SO4)，并减压除去溶剂。粗制残余物用硅胶(50g)和MeOH/CH2Cl2(2∶98)进行闪蒸色谱分离，这样得到232mg(37%)的所需物料，红色固体
m.p.237-240℃(EtOAc/MeOH 2∶1);IR(KBr)3180，1610，1520，1450，1380，1270，770，745cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ2.81(brs，3H)，6.19(d，1H，J＝7.7Hz)，6.44(m，1H，-NH-)，6.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝7.2Hz)，7.93(d，1H，J＝7.0Hz)，8.35(d，1H，J＝8.2Hz)，和10.38(s，1H，-NHC＝O).
C12H10N2O的分析计算值C，72.71;H，5.09;N，14.13。实验值C，72.72;H，5.30;N，14.29。
化合物29N-〔4-(苯基磺酰基)苄基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在90℃，在60mg(0.32mmol)的胺(28)和78μl(0.45mmol)的二异丙基乙胺在2ml的DMF中的快速搅拌的溶液中添加120mg(0.39mmol)4-溴甲基二苯基砜(7)。2小时后，与17μl(0.09mmol)碱一起添加附加的24mg(0.08mmol)溴化物。2小时后，混合物倒入1∶1H2O/饱和NaHCO3(40ml)中，含水层用EtOAc(3×60ml)萃取。每个有机层用H2O(2×20ml)洗涤，混合的有机层经干燥(无水Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。粗制残余物用硅胶(20g)和EtOAc/CH2Cl2(15∶85)进行色谱分离，这样，得到130mg(95%)所需产物，橙色固体m.p.228-230℃(EtOAc);IR(KBr)1670，1470，1450，1310，1150，725cm-1;1H NMR(CDCl3)，δ2.80(s，3H，-NCH3)，4.39(s，2H，-NCH2Ar)，6.83(d，1H，J＝7.6Hz)，6.88(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50-7.61(m，5H)，7.68(t，1H，J＝7.33Hz)，7.75(brs，1H，-NHC＝O，7.54(d，2H，J＝8.5Hz)，7.97(d，2H，J＝7.3Hz)，8.08(d，1H，J＝7.0Hz)，和8.19(d，1H，J＝8.3Hz).
C25H20O3N2S的分析计算值C，70.07;H，4.70;N，6.54;S，7.48。实验值C，70.32;H，4.72;N，6.37;S，7.22。C25H20O3N2S的高分辨质谱计算值428.1195;实验值428.1181。
实施例9化合物30和31的制备根据如下反应路线制备化合物30和31
化合物30N-〔4-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基甲基-1-苯并苄基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在100℃，在165mg(0.83mmol)N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮(28)和194μl(1.10mmol)二异丙基乙胺在5ml DMF中的快速搅拌的溶液中加入400mg(1.10mmol)1-溴甲基-4-〔(叔丁基二苯基甲硅烷基)-氧基〕甲基萘。3小时后，混合物倒入1∶1H2O/饱和NaHCO3(100ml)中，含水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。每个有机层用水(2×50ml)洗涤，混合的有机层经干燥(无水Na2SO4)，减压除去溶剂，粗残余物用硅胶(20g)和EtOAc/CH2Cl2(15∶85)进行闪蒸色谱分离，这样，得到417mg(83%)所需物料，橙色泡沫体IR(KBr)3180，3040，2930，2850，1620，1350，1220，1070，1030，735cm-1;1H NMR(CDCl3)δ112(s，9H)，2.92(s，3H-N-CH3)，4.81(s，2H，-NCH2Ar)，5.26(s，2H，-OCH2Ar)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35-7.5(m，8H)，7.60(t，1H，J＝7.1Hz)，7.68-7.82(m，6H)，7.95(m，2H)，8.06(m，2H)，和8.19(d，1H，J＝8.3Hz)。C40H33N2O2Si的高分辨质谱计算值606.2703;实验值606.2720。
化合物31N-〔4-羟基甲基-1-苯并苄基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在25℃，在412mg(0.68mmol)甲硅烷醚(30)在6ml THF中的迅速搅拌的溶液中添加1.2ml(1.36mmol)氟化四正丁基铵在THF中的1.1M溶液。10分钟后混合物倒入H2O(50ml)，含水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。每个有机层用水(40ml)洗涤，混合的有机层经干燥(无水Na2SO4)，在减压下除去溶剂，这样，得到212mg(85%)的所需产物，橙色固体
m.p.230-232℃;IR(KBr)3380，3160，2820，1620，1435，1395，1340，1225，1195，1070，920，815，740cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ2.85(s，3H，-NCH3)4.76(s，2H，-NCH2Ar)，4.94(d，2H，J＝5.2Hz，ArCH2O-)，5.28(t，1H，J＝5.2Hz，-OH)，6.87(d，1H，J＝7Hz)，7.11(d，1H，J＝7.5Hz)，7.42-7.57(m，3H)，7.62-7.75(m，2H)，7.94(d，1H，7.0Hz)，8.06-8.18(m，3H)，10.61(s，1H，-NHC＝O)。
(C24H20N2)2的分析计算值C，78.24;H，5.47;N，7.60。实验值C，77.97;H，5.53;N，7.51。
实施例10化合物32至34的制备根据如下反应路线制备化合物32至34
化合物32N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-硫酮的制备在110℃，在200mg(0.45mmol)内酰胺N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮(8)在10ml甲苯中的快速搅拌的溶液中添加200mg(0.49mmol)Lawssen′s试剂。1小时后，在减压下除去溶剂，粗制残余物用硅胶(30g)和Et2O/CH2Cl2(3∶97)进行闪蒸色谱分离，这样，得到198mg(96%)所需的硫代内酰胺，红色玻璃状物IR(KBr)3300，3060，1420，1290，1140，810，720cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.12(t，3H，J＝7Hz)，4.37(q，2H，J＝7Hz)，4.45(s，2H，-NCH2Ar)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，6.94(d，1H，J＝7.7Hz)，7.46-7.60(m，5H)，7.68(t，1H，J＝7.4Hz)，7.88(d，2H，J＝8.3Hz)，7.95(d，2H，J＝6.3Hz)，8.26(m，2H)，和9.27(brs，1H，-NHC＝S)。C26H22N2O2S2的高分辨质谱计算值458.1123，实验值458.1130。
化合物33N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-硫甲基的制备在25℃，在190mg(0.41mmol)的硫代内酰胺(32)和0.91ml(0.91mmol)的含水1N NaOH溶液在4ml的3∶1EtOH/THF混合物中的快速搅拌的溶液中加入28μl(0.46mmol)甲基碘。2小时后，混合物倒入H2O(50ml)中，含水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。混合的有机层经干燥(无水Na2SO4)，在减压下除去溶剂，粗制的残余物用硅胶(20g)和EtOAc/CH2Cl2(5∶95)进行闪式色层分离，这样，得到172mg(88%)所需物料，红色固体m.p.182-184℃(EtOAc);IR(KBr)2920，1435，1300，1225，1150，725cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H，J＝7.1Hz)，2.83(s，3H，-SCH3)，3.33(q，2H，J＝7.1Hz)，4.52(s，2H，-NCH2Ar)，6.84(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50-7.60(m，6H)，7.82-7.95(m，5H)，和8.11(d，1H，J＝8.1Hz)。C27H24N2O2S2的分析计算值C，68.61;H，5.12;N，5.93;S，13.57实验值C，68.83;H，5.12;N，5.80;S，13.32。
化合物34N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-胺的制备20mg(0.04mmol)硫代甲醚(33)在氨饱和的1ml MeOH中的混合物在密封管中在160℃加热4小时。冷却后，减压除去溶剂，粗制残余物用硅胶(15g)和-10%梯度的MeOH/CH2Cl2进行闪蒸色谱分离，这样，得到18mg(96%)所需的脒，红色泡沫体IR(KBr)2690，1620，1430，1300，1140，1100，720cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.07(t，3H，J＝7.0Hz)，3.21(q，2H，J＝7.0Hz)，4.40(s，2H，-NCH2Ar)，6.84(d，1H，J＝7.7Hz)，7.10(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45-7.55(m，5H)，7.61(t，1H，J＝7.8Hz)，7.82-7.95(m，4H)，8.21(d，1H，J＝8.2Hz)，8.25(brs，2H，-NH2)，和8.54(d，1H，J＝7.1Hz)。C26H23N3O2S的高分辨质谱计算值441.1511。实验值441.1515。
实施例11化合物35至37的制备根据如下反应路线制备化合物35至37
化合物35N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-硫酮的制备在120℃，在547mg(1.28mmol)的N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-甲基-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮(29)在30ml甲苯中的快速搅拌的溶液中添加568mg(1.40mmol)Lawssen试剂。1小时后，减压除去溶剂，粗制残余物用硅胶(50g)和Et2O/CH2Cl2(4∶96)进行闪蒸色谱分离，这样，得到268mg(47%)所需物料，红色固体m.p.196-199℃;IR(KBr)3160、1430、1415，1300，1180，1145，1100，925，805，725cm-1;1H NMR(CDCL3)δ2.84(s，3H，-NCH3)，4.47(S，2H，-NCH2Ar)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，6.98(d，1H，J＝7.7Hz)，7.49-7.61(m，5H)，7.66(t，1H，J＝7.3Hz)，7.93-8.01(m，4H)，8.19(d，1H，J＝8.1Hz)，8.25(d，1H，J＝7.3Hz)，和9.32(brs，1H，-NHC＝S)。C25H20N2O2S2的高分辨质谱计算值444.0966。实验值444.0963。
化合物36N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-硫甲基的制备在25℃，在265mg(0.60mmol)硫代内酰胺(35)和1.3ml(1.31mmol)的在10ml1∶1EtOH/THF中的1N含水NaOH的快速搅拌的溶液中添加41μl(0.66mmol)甲基碘。30分钟后，混合物倒入H2O(50ml)中，含水层用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。混合的有机层干燥(无水Na2SO4)并低压除去溶剂。粗制残余物用硅胶(30g)和EtOAc/CH2Cl2(1∶9)进行闪蒸色谱分离，这样，得到259mg(95%)的所需物料，红色固体m.p.209℃;IR(KBr)2800，1410，1300，1200，1145，1100，920，810，770，720cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.84(s，3H)，2.89(s，3H)，4.57(s，2H，-NCH2Ar)，6.84(d，1H，J＝7.6Hz)，7.48-7.62(m，7H)，7.85(d，1H，J＝7.0Hz)，7.93-8.00(m，4H)，和8.03(d，1H，J＝8.1Hz).
C26H22N2O2S2的高分辨质谱计算值458.1123;实验值458.1107。
化合物37N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-胺的制备将255mg(0.56mmol)的硫甲基醚(36)在10ml用氨饱和的MeOH中的混合物在密封管内加热至145℃5小时。冷却后，减压除去溶剂，粗制残余物用硅胶(30g)和MeOH/CH2Cl2(1∶9)进行闪蒸色谱分离，这样，得到207mg(87%)所需脒，红色泡沫体IR(KBR)2840，1610，1410，1295，1215，1140，1090，1050，805，720cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ2.83(s，3H，-N-CH3)，4.46(s，2H，-NCH2Ar)，6.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.16(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49-7.61(M，5H)，7.66(t，1H，J＝8.1Hz)，7.92-8.02(m，Hz)，820(d，1H，J＝8.2Hz)，和8.55(d，1H，J＝7.2Hz).
C25H21N3O2S高分辨质谱计算值427.1354。实验值427.1370。
实施例12化合物38至40的制备根据如下反应路线制备化合物38至40
化合物38N-〔3(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基〕-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备将0.613g(2.76mmol)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮氢氯化物(2)在10ml DMF中的搅拌溶液加入到1.1ml(6.31mmol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)和0.778g(3.07mmol)3-溴丙基-1-叔丁基-二甲基甲硅烷基醚中。得到的混合物在120℃加热4小时，随后，加入0.15g(0.59mmol)溴化物和0.10ml(.57mmol)DIEA。加热24小时后，将反应混合物冷却，并倒入100ml H2O中，并用CH2Cl2(2×200ml)萃取。将有机层混合，干燥(无水MgSO4)，在减压条件下除去溶剂后，粗残余物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(1∶1)进行闪蒸色谱分离，这样，得到0.45g(46%)所需产物(38)，红色固体m.p.126-129℃;
IR(KBr)3400，3200，2920，2880，1680，1630cm-1;1H NMR(CDCl3)δ0.10(s，6H)，0.93(s，9H)，2.00(m，2H)，3.38(m，2H)，3.86(t，2H，J＝5.5Hz)，4.93(bs，1H)，6.37(d，1H，J＝7.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝7.2Hz)，8.00(bs，1H)，8.01(d，1H，J＝7.1Hz)和8.09(d，1H，J＝7.1Hz)。
C20H23N2O2Si(精确质量)的分析计算值356.1921。实验值356.1920。
化合物39N-〔3-(1-叔丁基二甲基-甲硅烷氧丙基)氨基-4-甲基苯基磺酰基-叔丁基-1-哌嗪羧酸酯-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备将0.242g(0.68mmol)苯胺(38)、0.300g(0.72mmol)溴化物(12)和0.13ml(0.72mmol)DIEA在100℃加热4小时。此时，加入另外的0.03g(0.07mmol)溴化物和0.012ml(0.07mmol)DIEA。1.5小时后，将反应混合物冷却，倒入50ml饱和含水NaCl中。收集沉淀物，真空干燥和在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作洗脱液进行闪蒸色谱分离，这样，得到0.430g(91%)所需产物(39)，橙色易碎的泡沫体IR(KBr)2920，2860，1675，1160cm-1;1H (CDCl3)δ1.05(s，6H)，1.40(s，9H)，1.78(m，2H)，2.94(t，4H，J＝5.0Hz)，3.28(t，2H，J＝7.3Hz)，3.49(t，4H，J＝5.0Hz)，3.60(t，2H，J＝5.9Hz)，4.43(s，2H)，6.80(d，1H，J＝7.6Hz)，6.90(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(t，1H，J＝7.1Hz)，8.01(bs，1H)，8.08(d，1H，J＝7.0Hz)，和8.29(d，1H，J＝8.2Hz).
C36H50N4O6SiS(精确质量)分析计算值694.3223，实验值694.3244。
化合物40N-〔4-(N，N-哌嗪基氨磺酰基)苄基〕-N-羟基丙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备将0.6ml三氟乙酸(TFA)加入到0.343g g(0.49mmol)(39)在5ml CH2Cl2中的搅拌溶液中，2.5小时后，减压除去挥发物，将橙色油状残余物溶解在5ml THF中。加入0.5ml氟化四丁基铵在THF(0.50mmol)的1M溶液，在室温2小时后，反应混合物倒入50ml H2O中，用乙酸乙酯重复萃取直到含水层变为无色。混合的有机层被干燥(无水MgSO4)，除去溶剂后，粗制残余物在二氧化硅上先用EtOAc-MeOH(0-15%)再用EtOAc-MeOH-CH3CN(8∶1∶1)洗脱进行闪蒸色谱分离。收集适当的馏分，经浓缩后，溶解在300ml乙酸乙酯中，用4×150ml H2O洗涤以除去四丁基铵盐，它与产物(3)一起同时洗脱。乙酸乙酯层被干燥(无水MgSO4)，除去溶剂后，固体在CH3CN中重结晶。这样，得到0.13g(55%)(40)的黄色固体m.p.178-179℃;IR(KBr)宽3300，1680，1450，1850，1160cm-1;1H(CDCl3)δ1.81(m，2H)，2.92(m，8H)，3.28(t，2H，J＝6.8Hz)，3.69(t，2H，J＝6.04Hz)，4.42(s，2H)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，6.95(d，1H，J＝7.6Hz)，7.47(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(t，1H，J＝7.1Hz)，7.83(bs，1H)，8.09(d，1H，J＝6.9Hz)，和8.25(d，1H，J＝8.3Hz).
C25H23N4O4S(精确质量)分析计算值480.1833。实验值480.1850。
实施例13化合物41的制备根据如下的反应路线制备化合物41
化合物41N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-乙基-6-氨基-二氢苯并〔cd〕吲哚的制备将在5ml无水THF中的152mg(0.34mmol)N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮(8)经注射管加入到28mg(0.74mmol)LAH(即氢化锂铝)在5ml THF的悬浮液中。反应混合物在氩气氛和室温下搅拌1.5小时，此后，反应混合物用饱和含水NaHCO3(15ml)急冷并用2×25ml乙酸乙酯萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，在减压下浓缩。得到的黑色液膜在中等N2压力下，在重度硅胶上，用脱气的CH2Cl2洗脱进行色谱分离，这样，得到46mg(31%)的(41)，浅色易碎泡沫体，其暴露在空气中会缓慢分解。1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，2H，J＝7.0Hz)，3.05(q，2H，J＝7.0Hz)，4.25(s，2H)，4.88(s，2H)，6.32(d，1H，J＝7.6Hz)，6.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.18(d，1H，J＝6.8Hz)，7.40-7.54(m，6H)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，和7.92(dd，2H，J＝8.3Hz，1.5Hz).
实施例14化合物42至47的制备化合物42至47根据如下反应路线制备
化合物422，6-羟基甲基萘的制备将102ml(102mmol)BH3THF在THF中的1M溶液放在滴液漏斗内，并缓慢加到冷却至0℃的10.0g(46.25mmol)2，6-萘基二羧酸在130ml THF的悬浮液中。当添加完成时，反应混合物加热至室温，搅拌18小时，然后用H2O急冷。含水的层用K2CO3饱和，分层。含水层再用乙酸乙酯萃取，混合的有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)并减压浓缩，这样，得到7.37g(85%)的(42)，分析试样从THF中结晶m.p.172-173℃;
IR(KBr)3200(宽)，1020，890，820cm-1;1H NMR(dmso-d6)δ4.63(d，4H，J＝5.6Hz)，5.30(t，2H，J＝5.6Hz)，7.43(dd，2H，J＝8.5，1.0Hz)，7.77(s，2H)，和7.82(D，2H，J＝8.4Hz).
C12H12O2的分析计算值C，76.57;H，5.43。实验值C，76.77;H，6.48。
化合物432-羟基甲基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基萘的制备将7.37g(39.16mmol)二醇(42)溶解在40ml DMF中，加入2.66g(39.20mmol)咪唑和10.2ml(39.16mmol)叔丁基二苯基氯硅烷，并搅拌过夜。在减压下除去挥发物，将残余物溶解在250ml乙酸乙酯中，用0.5N HCl洗涤。有机层经干燥(无水MgSO4)和浓缩。粗制的油状物用二氧化硅和CH2Cl2洗脱进行闪蒸色谱分离，这样，得到9.8g(59%)单保护的二醇(43)，无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)，1.77(t，1H，J＝6.0Hz)，4.85(d，2H，J＝6.0Hz)，4.92(s，2H)，7.34-7.48(m，8H)和7.70-7.83(m，8H)。
化合物442-溴甲基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基萘的制备将4.31g(16.40mmol)的三苯膦溶解在20ml CH2Cl2中并冷却至0℃，加入2.72g(8.2mmol)四溴化碳。5分钟后，加入溶解在10ml CH2Cl2中的3.50g(8.20mmol)醇(43)，反应在10分钟内完成，随后在减压下蒸发挥发物。粗制油状残余物通过一个二氧化硅短柱过滤，用CH2Cl2洗脱，以除去氧化三苯膦。这样，得到2.80g(68%)溴化物产物，油状物，它不用进一步提纯即可用于随后的反应。1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)，4.64(s，2H)，4.91(s，2H)，7.37-7.43(m，8H)和7.70-7.81(m，8H)。C28H29BrOS(精确质量)的分析计算值488.1171，实验值488.1157。
化合物45N-〔2-甲基-6-叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基萘〕-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备胺(45)以上述(38)的类似方式用2-溴甲基-6-叔丁基二苯基-甲硅烷氧甲基萘制备。完成后，粗制的残余物用CH2Cl2∶EtOAc(5∶1)洗脱进行色谱分离，这样，得到(45)，橙色固体，产率49%m.p.182-184℃;IR(KBr)2915、2830、1700、1450、1100cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)，4.64(s，2H)，4.80(bs，1H)，4.92(s，2H)，6.45(d，1H，J＝7.7Hz)，6.79(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.87(m，18H)，8.08(d，1H，J＝8.1Hz)和8.11(d，1H，J＝7.1Hz)。C39H36N6O2Si(精确质量)的分析计算值592.2548。实验值592.2562。
化合物46N-〔2-甲基-6-叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基萘〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-(1H)-酮的制备将823mg(1.39mmol)的胺(45)、0.25ml(1.44mmol)DIEA和0.091ml(1.46mmol)碘甲烷在15ml DMF中的溶液在75℃加热3小时，此时，加入0.086ml(1.39mmol)CH3I和0.24ml(1.39mmol)DIEA。持续加热12小时。将粗制的混合物倒入50ml冷水中，过滤出沉淀物，真空干燥并在硅胶上用CH2Cl2-EtOAc(10∶1)洗脱进行色谱分离。这样，得到300mg(36%)的(46)，橙色固体。
IR(KBr)2925，1680，1460，1000，810cm-1;1H NMR(CDCl3)1.12(s，9H)，2.87(s，3H)，4.54(s，2H)，4.93(s，2H)，6.86(d，1H，J＝7.6Hz)，6.92(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.84(m，17H)，7.90(bs，1H)，8.09(d，1H，J＝7.0Hz)，和8.37(d，1H，J＝8.2Hz).
C40H38N2O2Si(精确质量)的分析计算值606.2704。实验值606.2707。
化合物47N-(6-羟基甲基-2-苯并苄基)-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制备在288mg(0.47mmol)的胺(46)在5mlTHF中的搅拌溶液中加入0.65ml(0.71mmol)的氟化四正丁基铵在THF中的1.1M溶液。10分钟后，反应混合物用10ml H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取直到橙色沉淀物溶解。将有机层混合，用20ml饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(无水MgSO4)。随后减压除去溶剂，残余的橙色固体用10ml乙酸乙酯回流，冷却通过过滤。然后重复最后的步骤，这样，得到125mg(69%)的(47)，橙色固体m.p.205-206℃(分解);IR(KBr)3350，3160，1710，1450，1200cm-1;1H NMR(DMSO-D6)δ2.78(s，3H)，4.47(s，2H)，4.64(s，2H)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，6.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz)，7.75-7.89(m，5H)，7.98(d，1H，J＝6.9Hz)，8.33(d，1H，J＝8.2Hz)，和10.62(s，1H).
C24H20N2O2(精确质量)的分析计算值368.1526。实验值368.1525。
实施例15化合物48和49的制备通过如下反应路线制备化合物48和49
化合物485-甲基萘酰基叠氮的制备在-5℃，在1.023ml(10.7mmol)的氯甲酸乙酯在10ml丙酮中的快速搅拌的溶液中，在10分钟内逐滴加入1.00g(5.37mmol)5-甲基萘甲酸和1.50ml(10.7mmol)三乙胺在15ml丙酮中的溶液。在-5℃搅拌30分钟后，在混合物中逐滴加入0.696g(10.7mmol)叠氮化钠在10ml水中的溶液。在-5℃搅拌30分钟后，将得到的浆液倒入100ml水中，通过过滤收集产物，白色固体(0.934g，82%)，无需进一步提纯即可使用m.p.69-70℃(分解);1H NMR(CDCl3)δ2.73(s，3H)，7.40(d，1H，J＝7.0Hz)，7.50-7.57(m，2H)，8.23-8.31(m，2H)，和8.92(d，1H，J＝8.6Hz)。
化合物495-甲基萘苯乙烯(naphthostyril)的制备在氩气气氛下，在25ml干馏氯苯的釜中逐滴加入100mg(0.54mmol)5-甲基萘酰基叠氮(通过与苯共沸干燥)在2ml无水氯苯中的溶液。在1小时的时间内蒸馏溶剂到大约1ml体积。
得到的异氰酸酯溶液在-78℃加到含有约4ml冷凝的三氯化硼的管中，将管密封，在搅拌下在110-120℃加热85小时。冷却到室温后，将管打开，使三氯化硼逸出。将黑色的溶液倒入50ml 0.5N HCl中，管子用乙酸乙酯(2×5ml)和THF(2×5ml)清洗。含水溶液用乙酸乙酯(2×20ml)和CH2Cl2(2×20ml)萃取，混合的萃取液用盐水洗涤(20ml)，并干燥(无水Na2SO4)，减压除去溶剂。残余物在硅胶上(10g)用THF/CH2Cl2(5∶95)作洗脱液进行闪蒸色谱分离。这样，得到25mg(25%)所需物料，黄色固体m.p.215-217℃;1H NMR(CDCl3)δ6.96(d，1H，J＝7.03Hz)，7.46(m，dd，1H，J1＝7.13Hz，J2＝8.55Hz)，7.53(d，1H，J＝7.06Hz)，7.64(d，1H，J＝8.5Hz)，7.83(宽s，1H)和7.98(d，1H，J＝7.1Hz);IR(KBr)3195、1685、1640、1495、765cm-1。C12H9NO的分析计算值C，78.67;H，4.95;N，7.65。实验值C，78.40;H，4.99;N，7.57。
实施例16化合物50至53的制备根据如下反应路线制备化合物50至53
化合物504-〔甲基氨基甲基〕二苯基砜的制备将5.02g(16.14mmol)的4-溴甲基二苯基砜在100ml THF中的溶液在1小时内缓慢加入到14.0ml(162.63mmol)40%(wt)含水甲胺在50ml THF中的快速搅拌的溶液中。混合物随后减压浓缩至30ml，用100ml CH2Cl2稀释，用2×120ml的0.5N HCl萃取。混合的含水层用6N NaOH调节成碱性，用2×150ml CH2Cl2萃取。混合的有机层经干燥(无水MgSO4)，并减压除去溶剂。这样，得到2.30g(55%)的所需产物，白色固体m.p.107-110℃;IR(KBr)3340、2840、1450、1400、1300、1150、1100cm-1;NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，3.79(s，2H)，7.45-7.60(m，5H)，和7.88-7.95(m，4H)。
化合物51N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-甲基-1-氨基-4，5-二硝基萘的制备将1.597g(6.32mmol)1-氯-4，5-二硝基萘1.650g(6.32mmol)4-〔N-甲基氨基甲基〕二苯基砜和0.82g(8.19mmol)无水碳酸钙的搅拌溶液在130℃下搅拌20小时。添加另外的0.150g(0.57mmol)的胺，并使之反应2个小时以上。冷却反应混合物，倒入H2O(200ml)并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。混合的有机层经干燥(无水MgSO4)，并减压除去溶剂。粗制的残余物在二氧化硅上用CH2Cl2洗脱，进行闪蒸色谱分离。这样，得到2.02g(67%)所需产物，橙色易碎泡沫体。
IR(KBr)宽 3420，1560，1520，1340，1310，1150cm-1;NMR(CDCl3)δ2.91(s，3H)，4.46(s，2H)，7.15(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50-7.66(m，7H)，7.97(d，4H，J＝8.0Hz)，8.21-8.26(m，2H)，和8.49(d，1H，J＝8.6Hz)。C24H19N3O6S的高分辨质谱计算值477.0996。实验值477.1008。
化合物52N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-甲基-4，5-二氨基萘的制备将0.40g(0.84mmol)N-〔4-苯基磺酰基)苄基〕-N-甲基-1-氨基-4，5-二硝基萘和0.40ml(8.25mmol)的肼单水合物在3ml 2∶1(THF∶MeOH)溶剂中的搅拌溶液回流，加入一滴在H2O中的50%Raney镍。反应混合物的颜色由红-棕色变为绿色，TLC表明反应完成。反应混合物通常用以商业名称Celite销售的硅藻土材料过滤，并减压除去溶剂。湿(H2O)的残余物溶解在CH2Cl2中，并在无水MgSO4上干燥。减压除去溶剂，粗制的残余物用CH2Cl2∶EtOAc(20∶1)洗脱进行闪蒸色谱分离。这样，得到137mg(40%的二氨基萘，其为迅速分解的棕色泡沫体。NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H)，4.15(s，2H)，4.52(bs，4H)，6.51(d，1H，J＝7.9Hz)，6.62(d，1H，J＝6.85Hz)，6.87(d，1H，J＝7.9Hz)，7.21(t，1H，J＝7.9Hz)，7.47-7.55(m，5H)，7.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.3Hz)和7.93-7.96(m，2H)。该物质不能延迟即用于环化步骤以制备化合物53。
化合物53N-〔4-(苯磺酰基)苄基〕-N-甲基-4-氨基-2-甲基
啶的制备使130mg(0.31mmol)N-〔4-苯磺酰基)苄基〕-N-甲基-4，5-二氨基萘在3ml乙酐中的溶液反应10分钟。真空除去乙酐，得到的残余物溶解在25ml乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液(2×20ml)洗涤。有机层经干燥(无水MgSO4)，并减压除去溶剂，残余物在二氧化硅上用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)洗脱进行闪蒸色谱分离。为除去共同洗脱的杂质，用第二个闪蒸柱，用EtOAc∶MeOH(19∶1)洗脱。这样，得到浅棕色油，其在CH3OH中重结晶得到75mg(20%)浅褐色固体m.p.141(分解);IR(KBr)宽 3500-2740，1610，1405，1365，1305，1150，1100cm-1;NMR(CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.62(s，3H)，4.13(s，2H)，6.5(bs，2H)，6.86(d，1H，J＝7.8Hz)，7.18(t，1H，J＝8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48-7.60(m，5H)，7.89(d，2H，J＝8.3Hz)，和7.95(m，2H).
C26H23N3O2S的高分辨质谱计算值441.1511。实验值441.1528。
实施例17抗5，10-亚甲基四氢叶酸的抑制常数的测定胸苷盐合酶抑制常数Ki由如下方法测定。所有试验在25℃进行，由添加三种不同类型的胸苷盐合酶(“TS”)开始，三种“TS”为(1)大肠杆菌TS(“ETS”);(2)念珠菌属TS(“CTS”)，一种真菌;和(3)人体TS(HTS”)。
TS具有有序的双反应动力学(Daron，H.H.和Aull，J.L.，J.Biol.Chem.253，940-9451(1978))，并且用于这些反应的dUMP(2′-脱氧尿苷-5′-单磷酸酯)浓度接近于饱和程度，以致试验为假单作用物。所有反应混合物含有50mM Tris，pH为7.8(反应的最终pH为7.6)，并含有10mM DTT(二硫苏糖醇)、1mM EDTA(乙二胺四乙酸)、25mM MgCl2、15mM H2CO(甲醛)和25μM dUMP。当人体TS作试验时，在反应中存在100μg/ml的BSA(牛血清清蛋白)。THF(四氢叶酸)的范围为5至150μM(八个浓度5、6.6、10、13、16、25、50和150μM)。每个实验做出不存在抑制剂的标准曲线。随后，在三个小范围的不同浓度，可能的话，为Ki的1/2至2倍，用抑制剂做出三条曲线(Cleland，W.W.，Biochem.Biophys.Acta 67，173-187(1963))。在DHF(二氢叶酸)形成后，用分光光度计在340nm做这些试验(Wahba，A.J.和Friedkin，M.J.Biol Chem 236，PC11-PC12(1961))，mM消光系数6.4，或由dUMP(含0.5μl dUMP的释放超重氢试验)的5-位释放超重氢后做这些试验(Lomax，M.I.S.和Greenberg，G.R.，J.Biol.Chem.，242，109-113(1967))。用活性炭从超重氢释放反应混合物中除去未反应的dUMP，计数所生成的水，以测定反应程度。随后，通过标绘表观Km或表观Vmax对抑制剂浓度的倒数来测定抑制常数(Cleland，W.W.，The Enzymes 2，1-65(1970))。
体外试验在本发明的化合物存在下的细胞生长用三种细胞系试验L1210鼠的白血病(ATCC CCL219);CCRF-CEM，T细胞器官的人体淋巴母细胞白血病系(ATCC CCL119);和胸腺嘧啶激酶缺乏人体腺癌系(GC3/M TK-)。所有的细胞系保持在含有5%热失活胎牛血清而没有抗菌素的RPMI1640介质中。
IC50值在150μl的微型培养器中测定，每个培养器含有在用50IU/ml盘尼西林和50mcg/ml链霉素补偿的生长介质中在96孔板中生成的1500(L1210)，4000(CCRF-CEM)或10000(GC3/M TK-)细胞。用按照Alley等人(Cancer Res.48，598-601(1988))改进的Mosmann的MTT-四唑嗡还原试验方法(T.J.Immunol.Meth.65，55-63(1983))在最初细胞接种4小时后，把每种细胞连续暴露在添加了各种浓度的每种试验化合物中，过3天(L1210)或5天(CCRF-CEM和GC3/M TK-)测定生长情况。把不溶于水的衍生物溶解在DMSO中，并稀释作为在细胞培养中最终浓度0.3%的溶剂。
上述实验得到的结果列于如下表2中，其中，试验的化合物具有如下分子式
表2(化合物性质)Ki(μM) IC50(μM)化合物＃ ETS HTS CTS L1210 (CRFCEM) GC3-M5 42±15 1.7±0.8 29±4 6 4.1 166 50±9 3.4±0.4 23±15 2.1 3.5 ＞58 ＞1 1.2±0.4 ＞1 3.05 ＞3.33 ＞3.3316 14±7 0.87±0.19 11±7 50 31 ＞5019 ＞20 12±4 ＞10 2.9 3.1 5.422 23±7 4.9±0.7 43±9 3.9 6.8 5.940 ＞10 11±5 ＞10 21.5 15.0 30.041 ＞5 12±3 ＞10 未做 未做 未做24 ＞1 3.9±1.7 ＞1 2.1 2.8 ＞1027 31±15 0.55±0.34 14±1 2.3 8.3 25.029 ＞1 0.71±0.27 ＞1 4.2 3.5 ＞5.034 10±6 0.075±0.037 0.38±0.11 0.7 1.25 3.031 ＞2 10±1 ＞2 0.8 3.0 4.037 2.9±1.0 0.021±0.003 0.15±0.04 0.38 1.6 4.647 ＞10 20±10 ＞10 1.7 ＞4 ＞4
尽管本发明已详细地并参照其特殊的具体实例而被描述了，但是，显然，对于本技术领域的熟练技术人员来说，在不违背本发明的精神和范围的前提下，能做出各种改变和改进。因此，本发明覆盖了由附加的权利要求的范围和它们的同等物提供的本发明的改进和变化。
权利要求
1.一种制备具有式(Ⅰ)或(Ⅱ)
的萘环化合物的方法，其中R1是氢原子、取代或未取代的低级烷基、或取代或未取代的氨基；以及A是氢、卤素、碳、氮或硫原子，有两个条件是，(1)当A是碳或氮时，A本身可被取代或未取代的烷基所取代，(2)在式Ⅰ中，A不是吸电子基团；该方法包括以下步骤(1)在第一种溶剂中，用卤代甲酸低级烷基酯和碱处理式(Ⅰa)或(Ⅱa)
的化合物得到活化的酸衍生物，其中R1和A定义同上；(2)在低于室温的温度下，用叠氮化钠处理活化的酸衍生物得到萘酰基叠氮化物；(3)在第二种溶剂中加热萘酰基叠氮化物得到异氰酸酯；以及(4)用Lewis酸处理异氰酸酯得到式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是氢。
3.根据权利要求1的方法，其中A是氢、卤素或是与其他原子一起形成取代或未取代烷基的碳原子。
4.根据权利要求3的方法，其中A是氢、氯或与三个氢原子形成甲基的碳原子。
5.根据权利要求4的方法，其中A是氢或与三个氢原子形成甲基的碳原子。
6.根据权利要求1的方法，其中卤代甲酸低级烷基酯是氯甲酸乙酯。
7.根据权利要求1的方法，其中第一种溶剂是丙酮。
8.根据权利要求1的方法，其中Lewis酸选自三氯化硼、氯化铝、三氟化硼醚合物、四氟化钛和四氯化锡。
9.根据权利要求1的方法，其中第二种溶剂选自硝基苯、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷及其混合物。
10.根据权利要求1的方法，其中Lewis酸是三氯化硼，并且第二种溶剂是氯苯、硝基苯或其混合物。
11.一种制备能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，该萘环化合物具有下式
其中Z和W独立地是氮、硫、或取代或未取代的亚烷基，有一个条件是，当Z或W中的一个是氮或硫时，另一个是取代或未取代的亚烷基;Ar是包括一个或多个环的基团，这些环选自(1)取代或未取代的芳环和(2)取代或未取代的杂环;R是氢原子或取代或未取代的烷基;R1是氢原子、取代或未取代的低级烷基、或取代或未取代的氨基;A是氢、卤素、碳、氮或硫原子，有一个条件是，当A是碳、氮或硫时，A本身可被取代或未取代的烷基取代;以及X和Y一起形成本身可取代或未取代的含氮五或六元杂环;该方法包括以下步骤(1)在第一种溶剂中，用卤代甲酸低级烷基酯和碱处理式(Ⅰa)或(Ⅱa)
的化合物得到活化的酸衍生物，其中R1和A的定义同上;(2)在低于室温的温度下，用叠氮化钠处理活化的酸衍生物得到萘酰基叠氮化物;(3)在第二种溶剂中加热萘酰基叠氮化物得到异氰酸酯;(4)用Lewis酸处理异氰酸酯得到式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物
(5)使式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物的衍生物与化合物R-Act反应得到第一种烷基化化合物，其中R定义同上，Act是选自卤素、磺酸酯或醛的活性基团;以及(6)使第一种烷基化化合物与化合物Act-W-Ar(其中Act、W和Ar定义同上)反应得到第二种烷基化化合物，附带说明的是，步骤(5)和(6)可以相反的顺序进行。
12.根据权利要求11的方法，其中卤代甲酸低级烷基酯是氯甲酸乙酯;
13.根据权利要求11的方法，其中第一种溶剂是丙酮。
14.根据权利要求11的方法，其中Lewis酸选自三氯化硼、氯化铝、三氟化硼醚合物、四氯化钛和四氯化锡。
15.根据权利要求11的方法，其中第二种溶剂选自硝基苯、二氯甲烷、氯苯和二氯乙烷。
16.根据权利要求11的方法，其中Lewis酸是三氯化硼，且第二种溶剂是氯苯、硝基苯或其混合物。
17.根据权利要求11的制备能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，其中第一烷基化步骤(5)是在弱碱和第三种溶剂存在下进行的。
18.根据权利要求17的制备能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，其中弱碱选自取代胺和无机碳酸盐。
19.根据权利要求17的制备能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，其中第三种溶剂是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
20.根据权利要求11的制备能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，其中用Lawssen试剂处理第二种烷基化化合物得到相应的硫羰化合物。
21.根据权利要求20的制备能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，其中使相应的硫羰化合物与烷基卤化物反应得到相应的烷基化硫代内酰胺。
22.根据权利要求21的制备能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，其中用亲核试剂处理相应的烷基化硫代内酰胺。
23.根据权利要求22的制备能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，其中亲核试剂选自氨、烷基胺、烷氧基胺和肼。
24.根据权利要求23的制备能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，其中亲核试剂是氨并且所得产物是相应的胺。
25.一种制备具有式(Ⅰ)
的能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，其中Z和W独立地是氮、硫、或取代或未取代的亚烷基，有一个条件是;当Z或W中的一个是氮或硫时，另一个是取代或未取代的亚烷基;Ar是包括一个或多个环的基团，这些环选自(1)取代或未取代的芳环和(2)取代或未取代的杂环;R是氢原子或取代或未取代的烷基;R1是氢原子、取代或未取代的低级烷基、或取代或未取代的氨基;A是氢、卤素、碳、氮或硫原子，有一个条件是，当A是碳或氮时，A本身可被取代或未取代的烷基所取代;以及P是氢原子、取代或未取代的烷基或氨基;该方法包括以下步骤(1)使化合物R-Z-W-Ar与式为
的起始萘化合物(其中L是离去基团)反应得到具有两个硝基的中间化合物
(2)还原中间物的两个硝基得到相应的氨基;以及(3)用环化试剂使得到的氨基环化得到式(Ⅰ)的取代萘化合物。
26.根据权利要求25的制备萘环化合物的方法，其中反应步骤(1)在选自二甲基亚砜、二噁烷和二甲氧基乙烷的有机溶剂存在下进行。
27.根据权利要求25的制备萘环化合物的方法，其中反应步骤(1)在选自碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和三取代胺的中和试剂存在下进行。
28.根据权利要求25的制备萘环化合物的方法，其中还原步骤(2)在水或选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙酸的有机溶剂中进行。
29.根据权利要求25的制备萘环化合物的方法，其中还原步骤(2)在一个大气压或更高压力的气压下在选自肼化合物和氢气的还原剂存在下进行。
30.根据权利要求25的制备萘环化合物的方法，其中还原步骤(2)在选自Raney镍、钯-碳和硫酸钡上的钯的还原催化剂存在下进行。
31.根据权利要求25的制备萘环化合物的方法，其中步骤(3)中使用的环化试剂选自乙酸酐、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和溴化氰。
32.根据权利要求25的制备萘环化合物的方法，其中所述的离去基团L是选自氟或氯原子的卤原子。
33.一种制备具有式(Ⅰ)
的能够抑制胸苷盐合酶的萘环化合物的方法，其中Z和W独立地是氮、硫或取代或未取代的亚烷基，有一个条件是，当Z或W中的一个是氮或硫时，另一个是取代或未取代的亚烷基;Ar是包括一个或多个环的基团，这些环选自(1)取代或未取代的芳环和(2)取代或未取代的杂环基;R是氢原子或取代或未取代的烷基;R1是氢原子、取代或未取代的低级烷基、或取代或未取代的氨基;A是氢、卤素、碳、氮或硫原子，有一个条件是，当A是碳或氮时，A本身可被取代或未取代的烷基所取代;以及X和Y一起形成取代或未取代的含氮的五或六元杂环;该方法包括通过使苯胺与活性基团R-Act反应连续地烷基化式(Ⅱ)
的苯胺得到第一种烷基化化合物，其中R的定义同上，Act是活性基。
34.根据权利要求33的制备萘环化合物的方法，其中所述的活性基是卤素，磺酸酯或醛基。
35.根据权利要求33的制备萘环化合物的方法，其中所述的与R-Act的反应是在选自四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的有机溶剂中进行。
36.根据权利要求33的制备萘环化合物的方法，其中所述与R-Act的反应是在有机或无机弱碱存在下进行。
37.根据权利要求36的制备萘环化合物的方法，其中所述的碱是取代胺或无机碳酸盐。
38.根据权利要求33的制备萘环化合物的方法，其包括使所述的第一种烷基化化合物进一步与Act-W-Ar反应得到第二种烷基化化合物。
39.根据权利要求33的制备萘环化合物的方法，其中Z是氮原子。
全文摘要
本发明涉及抑制胸苷盐合酶(“TS”)的某些萘化合物，含这些环状化合物的药物组合物，以及这些化合物抑制TS的用途，其包括从抑制TS派生来的所有作用。从抑制TS派生来的作用包括抑制高级生物和微生物(如酵母和真菌)的细胞生长和增殖。这些作用包括抗肿瘤活性。还公开了制备本发明萘化合物的方法。
文档编号A61P31/04GK1062904SQ91109869
公开日1992年7月22日 申请日期1991年9月17日 优先权日1990年9月17日
发明者M·D·瓦尼, G·P·马尔佐尼, C·L·帕尔默, J·G·帕克 申请人:阿古龙制药有限公司