专利名称：头孢菌素衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新型的头孢菌素衍生物及其制备方法。特别涉及新型的头孢菌素和其药物学上可接受的无毒性的盐，制备这些化合物的方法以及含有这些物质作为活性组分的药物组合物。
头孢菌素类抗菌素被广泛用作治疗哺乳动物，包括人类，由于一般的病原性细菌所引发的疾病。为了增加头孢菌系列抗菌素的效率和稳定性，已经作了大量的研究工作，并开发出了许多头孢菌素化合物。
例如，德国专利2,702,501披露了许多种头孢菌素衍生物，包括称作头孢氨噻(cefotaxime)的抗菌素，该抗菌素在其头孢烯核(cephem nucleus)的3位有一季铵甲基(quaternary ammoniomethyl)和/或在7位有-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基(或取代羟基)亚氨基乙酰氨基。
在这些已知的头孢菌素抗菌素中，德国专利2,921,316披露了一种叫做头孢噻甲羧肟(ceftazidime)的化合物，其对于革兰氏阴性菌，例如绿假单胞菌，表现出优异的抗菌治性，但是其对于革兰氏阳性菌，特别是葡萄球菌属表现出相对较差的抗菌活性。与此相反，据报道头孢氨噻(CTX)对于葡萄球菌属表现出很好的抗菌活性，但是对绿脓假单胞菌的抗菌活性就较差一些。
因此，人们进行了大量的工作，希望能开发出一种具有广谱抗菌活性，例如既对革兰氏阳性菌，又对革兰氏阴性菌包括绿脓假单胞菌表现出优良的抗菌活性的头孢菌素化合物。
例如，欧洲专利申请47,977披露了具有下式(A)的头孢菌素化合物
其中n为0或1，Am为任选地取代的氨基；B为噻二唑基(thiadiazolyl)(通过其两个碳原子与其邻近基团相接)；Ra为氢或环烷基，任选地取代的烷基或氨基甲酰基；以及Rb为任选地取代的噻唑鎓基(thiazolium)或吡唑鎓基(pyrazolium)，三(低分子)烷基铵基，或具有下式的吡啶鎓基
其中Rc为一个用环烷基，甲基，羟基，烷氧基，卤素，氰基，氨基甲酰基，羧基或磺酰基取代的低分子烷基，用羧基任选地取代的(低分子)链烯基或烷硫基，用(低分子)烷基任选地单取代的氨基，(低分子)链烷醇基或氨基苯磺酰基，二(低分子)烷基氨基，用(低分子)烷基，羟基(低分子)烷基，(低分子)烷氧基，羟基或氰基取代的氨基甲酰基，二(低分子)烷基氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，环烷基，苯基，羟基，(低分子)烷氧基，卤素，(低分子)烷氧羧基，(低分子)链酰氧基(alkanoyloxy)，(低分子)链烷酰基，羧基，硫氰基(sulfocyano)，硝基或羟基硫代(低分子)烷基；Rd为氢或氨基甲酰基或与Rc相同的基；以及Rc为氢或与Rc相同的基。
但是，对理想的广谱抗菌活性的抗菌素的寻找还远无止境。
因此，本发明的一个主要目的是提供新型的头孢菌素衍生物及其药物学上可接受的无毒性盐，其对于广谱的病原性细菌表现出很强的抗菌活性。
本发明的另一个目的是提供一种制备所述的头孢菌素衍生物及其药物学上可接受的无毒性的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有以上所述的新型的化合物作为活性组合的药物组合物。
按照本发明的一个方面，要发明提供了具有化学式(I)的新型的头孢菌衍生物及其药物学上可接受的无毒性的盐；
其中R1为氢或任选地囱取代的C1-3烷基，炔丙基或-C(Ra)(Rb)COOH，其中Ra和Rb分别独立地代表氢或C1-3烷基；R2，R3，R4，R5，R6和R7分别独立地代表氢或囱素或C1-3烷基，氨基或羟基C1-3烷硫基(hydroxy C1-3alkylthio)，氰基，氨基甲酰基，羧基，羟基C1-3烷基，硝基，乙酰基或甲酰基；以及Q为CH，N或CCl。
按照本发明的另一个方法，本发明提供了制备所述的由式(I)表示的头孢菌素衍生物及其药物学上可接受的无毒性的盐的方法。
按照本发明的再一个方面，本发明提供了含有由式(I)表示的头孢菌素衍生物及其药物学上可接受的盐作为活性组分的药物组合物。
在本发明的头孢菌素衍生物之中，优选的是那些R1为氢或甲基，乙基，羧甲基，羧丙基，氟甲基，2-氟乙基或炔丙基；R2为氢或甲基；R3为氢或氯或异丙基或羟甲基；R4和R7分别为氢；R5为氢，氯或溴或异丙基，羟甲基，羟乙基，羟基乙硫基，氨基乙硫基，氰基，硝基，氨基甲酰基，羧基，乙酰基或甲酰基；R6为氢或乙基或羧基；以及Q为CH，N或CCl。
更优选的由式(I)表示的化合物为列于表1中的那些化合物及其无毒性的盐，它们表现出非常高的抗菌活性。
由式(I)表示的新型的头孢菌素化合物既包括其顺式异构体，也包括其反式异构体，以及它们的混合物，当R1为C1-3烷基时，该混合物包含至少90％的顺式异构体。
当R1为-C(Ra)(Rb)COOH，并且Ra和Rb互不相同时，由式(I)表示的化合物也包括其非对映异构体及其混合物。
此外，由式(I)表示的化合物及用于其制备的中间体含有一氨基噻唑基(aminothiazolyl)，它可以转变成如下所示的噻唑啉基互变异构体
2-氨基噻唑-4-基 2-亚氨基噻唑啉-4-基；或5-氨基噻二唑-3-基 5-亚氨基二氢噻二唑-3-基或2-氨基-5-氯代 2-亚氨基-5-噻唑-4-基 氯代噻唑啉-4-基在本发明的说明书中，其部分结构用下述结构式来表示(尽管本发明不仅仅限于此)
此外，式(I)化合物含有任选地取代的吡咯并1，2-a吡嗪鎓(pyzazinium)-2-基，其位于头孢烯(cephem)核的3位。为了方便起见，正电荷被表示在吡嗪环的1位的氮原子上。但是，吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基的四价氮可能是吡嗪环的4位上的氮原子，或者正电荷是分布在整个吡嗪环中或甚至是在整个稠环中。因此，吡咯并1，2-a吡嗪鎓可以用下式表示。
进一步地，本发明也包括式(I)化合物的药物学上可接受的无毒性的盐。合适的式(I)的头孢菌素化合物的药物学上可接受的盐为常见的无毒性的盐，并且可以包括其无机酸盐(例如，盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐等)；有机羧酸或磺酸盐(例如，乙酸盐，三氟乙酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，马来酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，酒石酸盐，反丁烯二酸盐，扁桃酸盐，抗坏血酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等)；并且，根据R1的情况，也包括无机碱的盐，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾等)；碱土金属氢氧化物(如氢氧化钙等)，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙等，或有机碱的盐包括氨基酸的盐。
此外，通常用于盘尼西林或头孢菌素抗菌素领域的酸的加成盐(acid addition salts)也可以包括在内。此种酸加成盐可以按照任何常规的方法来制备。
本发明也包括含有一种或多种式(I)化合物及其衍生物作为活性组分的药物组合物，以及如果需要的活，可以加入药物学上可接受的载体，赋形剂或其他添加剂。所述的组合物可以调制成各种形式的制剂，例如在油性或水性媒介物中制成溶液，悬浮液或乳液，这些制剂可以含有常用的添加剂例如分散剂，悬浮剂，稳定剂等。另外一种方式是，也可以将活性组分加工成干粉末，在使用前可将其溶解在消毒后的无细菌的蒸馏水中制成水溶液。本发明的化合物也可以加工成栓剂，其中含有常用的栓剂基质，例如可可油或其他的甘油酯。如果需要，本发明的新型的化合物也可以与其他的抗菌素例如盘尼西林或其他的头孢菌素一起服用。
本发明的化合物可以由被各种各样的革兰氏阳性或革兰氏阴性菌感染的人或动物来服用，根据患者的年龄、体重以及患病的严重情况等，服用量为每公斤体重每天1至50mg，优选是每天1至20mg。本发明的抗菌素化合物可以加工成单位剂量或多剂量的形式来服用。
本发明的新型的式(I)化合物可以用以下所述的方法A、B、或C来制备。
方法A
其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和Q与以上所定义的具有相同的意义，以及R8为C1-4烷基。
按照方法A，所希望的式(I)化合物可以将式(II)化合物或其盐与式(III)化合物反应来制备。反应可在无机盐，例如碘化钠、碘化钾，硫氰酸钾等，或是在有机盐，例如对甲苯磺酸钠，的存在下，在一合适的溶剂中进行。
所述的无机盐或有机盐的使用量以每摩尔式(II)化合物量计，为5至30摩尔。
上述反应所使用的合适的溶剂可以包括水，水性溶剂例如水和乙腈，丙酮，四氢呋喃或二恶烷的混合物，或无机缓冲溶液例如磷酸盐缓冲溶液，其使用量优选是尽可能的少。
反应可以在40℃至100℃的温度，优选是在60℃至80℃的温度反应30分钟至4小时。如果需要，可以通过加入无机酸，例如氢氯酸，将反应混合物的pH值调节到3至8的范围。
式(III)化合物的使用量以每摩尔的式(II)化合物的量计，可以在1摩尔到10摩尔的范围内。
方法B
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和Q具有与以上所定义的相同的意义，n为0或1，Z1为氢或氨基保护基团，Z2为羧基保护基团，以及X1和X2分别独立地表示离去基团或囱素原子。
氨基保护基团可以包括酰基，取代或末取代的芳基(低分子)烷基(例如，苄基，二苯甲基，三苯甲基和4-甲氧基苄基)，囱代(低分子)烷基(例如，三氯甲基和三氯乙基)，四氢吡喃基，取代的苯硫基，取代的亚烷基，取代的芳基亚烷基或取代的环烷基亚烷基和常用的氨基保护基。
适合用作氨基保护基的酰基可包括，例如，C1-6烷酰基(alkanoyl)(例如，甲酰基和乙酰基)，C2-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基和乙氧羰基)，(低分子)链烷磺酰基(例如，甲烷磺酰基，和乙烷磺酰基)，芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，对甲苯磺酰基)，芳基(低分子)链烷酰基(例如，苯基乙酰基)或芳基(低分子)烷氧羰基(例如，苄氧碳基)，其中，所述的酰基可以被1至3个取代基所取代，例如被囟素或羟基，氰基或硝基所取代。此外，所述的氨基保护基可包括由氨基和硅烷，硼或磷化合物反应得到的反应产物。
式(IV)中Z2的羧基保护基可包括，例如，(低分子)烷基酯(例如，甲基酯和叔丁基酯)，(低分子)链烯基酯(例如，乙烯酯和烯丙基酯)，(低分子)烷氧基(低分子)烷基酯(例如，甲氧基甲基酯)，(低分子)烷基硫代(低分子)烷基酯(例如，甲基硫代甲基酯)，囱代(低分子)烷基酯(2，2，2-三氯代乙基酯)，取代或末取代的芳烷基酯(例如，苄基酯和对硝基苄基酯)，以及硅烷基酯。
氨基或羧基保护基可以是任何在常规的缓和条件下能很容易地除去，例如在水解或还原条件下除去从而使得能形成自由的氨基或羧基的基团，并且这些保护基可根据所希望的式(I)化合物的化学性质而适当地进行选择。
式(IV)化合物的离去基团X1和X2可包括，例如，囱素如氯或氟，(低分子)链烷酰氧基如乙酰氧基，(低分子)链烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳基磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基，烷氧羰基氧基(alkoxycarbonyloxy)等。
式(IV)中的虚线表示单或双键；因此式(IV)化合物可以是式(IV-a)化合物，或式(IV-b)化合物或者是其混合物
其中
R1，Q，Z1，Z2，X1和n具有与以上的定义相同的含义。
从以上所述的反应方程式可以看出，方法B包括一取代反应，一还原反应和一去保护反应。
在取代反应中，式(IV)化合物和式(III)化合物在一惰性溶剂中，例如丙酮，甲乙酮，二氯甲烷，四氢呋喃或乙腈中反应，得到式(V)化合物。反应可在0℃至50℃，优选是0℃至30℃反应3至24小时。
在还原反应中，上述反应中得到的式(V)化合物，与一种脱氧试剂如三氯化磷或三溴化磷，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，反应。该反应可在-70℃至0℃，优选是-50℃至-20℃的温度范围内，进行30至60分钟。
由上述反应得到的式(VI)化合物的去保护反应是在无机酸(例如，氢氯酸)，有机酸(例如，甲酸和三氟乙酸)或其混合物或清除剂(例如，茴香醚或硫代茴香醚)的存在下进行的，并得到所希望的式(I)化合物。该反应是在0℃至50℃，优选是15℃至30℃
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Q和Z1具有与如上的定义相同的含义。
如以上的反应方程式所描述的，方法C包括一缩合反应和一去保护反应。
式(VII)化合物与式(VIII)化合物的反应活性衍生物的缩合反应可以在N，O-双-(三甲基硅烷基)乙酰胺，三乙胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾或氧化丙烯的存在下，在惰性溶剂如乙酸乙酯，乙腈，三氯甲烷等中进行，在-50℃至50℃的温度范围内得到式(IX)化合物。
式(VIII)化合物的反应活性衍生物可以按以下方法制得将式(VIII)化合物用五氯化磷，亚硫酰氯，草酰氯等处理，或是将式(VIII)化合物用Vilsmeir试剂处理，该试剂是用N，N-二甲基甲酰胺与氯磷氧化物或草酰氯反应而制得的。此外，其中的一种式(VIII)化合物的反应活性衍生物也可以按如下方法制得采用常规的缩合反应试剂，在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈等存在下，将式(VIII)化合物与N-羟基苯并三唑或苯并噻唑(benzthiazyl)二硫化物反应。
去保护反应可以按与方法B中所描述的相同的方式进行，得到所希望的式(I)化合物。
本发明的式(I)头孢菌素化合物表现出很强的和广谱抗菌活性；因此其可用于预防和治疗人类和动物的细菌感染。特别是，如可以从下述试验例中可以看到的，式(I)的头孢菌素化合物表现出有效的对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌例如绿脓假单胞菌的抗菌活性。
下面的制备实施例和实施例仅用于解释本发明的目的，不应理解为限制本发明的范围。
下面的实施例中所使用的术语和缩略词具有其通常的含义，特别指明的除外。例如，℃表示摄氏度；“N”表示当量或当量浓度；“nmol”表示毫摩尔；“g”表示克；“ml”表示毫升；“M”表示摩尔浓度；“NMR”表示核磁共振；“IR”表示红外光谱；“V/V”表示体积比，“W/V”表示体积重量比；以及“W/W表示重量比。
制备实施例1 吡咯并1，2-a吡嗪的制备1-1)2-吡咯甲醛氨基乙缩醛的制备将100ml甲苯加入到24g 2-吡咯羧甲醛(2-pyrrolecar boxal dehyde)中，然后再加入40.5ml氨乙醛二甲基乙缩醛(aminoacel aldehydedi methylacetal)。使用迪安-斯达克装置将反应混合物回流2小时，减压浓缩并真空蒸馏，得到45g标题化合物，为浅黄色液体(收率98％)b.p108-110℃/1托尔。NMR(CDCl3，δ) 3.40(s，3H)，3.6(d，2H)，4.5(t，1H)，6.2，6.45，6.8(m，3H)，8.0(s，1H)1-2)吡咯并1，2-2吡嗪的制备20g由步骤1-1)制得的2-吡咯甲醛氨基乙缩醛溶解于20ml的环己烷中，并将得到的溶液加入到150g溶解有20ml的氯磷氧化物的多磷酸溶液中。反应混合物在120℃搅拌20分钟，并倾入到1.5L的冰水中；得到的溶液用苯洗涤。将水层的pH值调节到7.5至8.0并用苯萃取(500ml×3)。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后减压浓缩。得到的残留在柱色谱中用硅胶进行处理，得到5.3g标题化合物，为浅黄色液体(收率41％)。NMR(CDCl3，δ)6.85，6.97，7.46，7.89，7.58，8.91制备实施例21-甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制备2-1)二甲基-2-乙酰基吡咯氨基乙缩醛的制备25g 2-乙酰基吡咯溶解于100ml甲苯中，然后将26.9g二甲基氨基乙缩醛加入到其中。采用迪安-斯达克(Dean-Stark)装置将得到的溶液加热回流24小时。将反应混合物减压浓缩，并真空蒸馏(100-105℃/0.3托尔)得到16.9g的无色液体(收率36.8％)。NMR(CDCl3，δ)8.6(bs，1H)，6.82(s，1H)，6.55(s，1H)，6.2(s，1H)，4.7(m，1H)，3.58(d，2H)，3.4(s，6H)，IR(neat)cm-13300，2925，1616，1413，1123，1066，10362-2)1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制备将40ml冰醋酸和18ml的浓硫酸混合，然后加热到100℃。在10分钟之内，将15.7g的(80mmole)二甲基2-乙酰基-吡咯氨基乙缩醛溶解在20ml甲苯中形成的溶液滴加到所得到的溶液中。将得到的混合物在100℃搅拌30分钟，然后冷却到室温。反应混合物用200ml蒸馏水稀释并用10％氢氧化钠溶液在冷却下将其pH值调节到10。溶液用100ml的乙酸乙酯萃取3次，减压浓缩，随后真空蒸馏(50-55℃/0.3托尔)得到7.35g浅黄色液体(收率69.3％)。NMR(CDCl3，δ)7.65(d，1H)，7.35(d，1H)，7.32(s，1H)，6.75(s，1H)，6.70(s，1H)，2.62(s，3H)，IR(neat)cm-13113，1728，1642，1610制备实施例36-溴-1-甲基-吡咯并1，2-a吡嗪的制备将5g制备实施例2制得的1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于60ml氯仿中；在0℃下将6.7g N-溴代丁二酰亚胺加入其中。反应混合物在相同温度下搅拌30分钟；并将得到的溶液浓缩。残留物用硅胶进行色谱分离得到6.3g的标题化合物(收率80％)。NMR(CDCl3，δ)2.95(s，3H)，6.88(s，1H)，7.25(s，1H)，7.52(d，1H)7.77(d，1H)制备实施例46-氰基-1-甲基-吡咯并1，2-a吡嗪的制备将4.5g氰化铜(I)加入到4.4g 6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解在50mlN-甲基吡咯烷酮中形成的溶液中。将得到的混合物在150℃搅拌5小时，然后冷却到室温。向反应混合物中加入100ml氰化钠溶液；由此得到的溶液用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。有机层浓缩至干得到2.5g标题化合物。NMR(CDCl3，δ)2.71(s，3H)，6.83(m，2H)，7.58(d，1H)，7.78(d，1H)制备实施例56-氨基甲酰基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制备向2.0g由制备实施例4制得的6-氰基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪中加入10ml水和5ml氢氯酸；反应混合物在80℃反应2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，并浓缩。残留物用硅胶进行色谱分离，得到1.0g的标题化合物。NMR(DMSO-d6，δ)2.57(s，3H)，6.93(q，2H)，7.48(d，1H)，7.85(d，1H)制备实施例66-和8-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制备向4.0g由制备实施例2制得的1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于20ml乙酸乙酯形成的溶液中加入4.8g N-氯代丁二酰亚胺。反应混合物搅拌回流3小时，然后冷却到室温。将反应混合物倾入到冰水中；随后将有机层分离出来并减压浓缩。残留物用硅胶进行色谱分离，得到0.8g 6-氯化合物和1.2g 8-氯化合物。
6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)2.67(s，3H)，6.68(m，2H)，7.58(d，1H)，7.73(d，1H)8-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)2.93(s，3H)，6.88(s，1H)，7.26(s，1H)，7.52(d，1H)，7.78(d，1H)制备实施例76-和8-溴吡咯并1，2-a吡嗪的制备2、6g由制备实施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于30ml乙酸乙酯中；将得到的反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中加入3.9g N-溴代丁二酰亚胺；将得到的溶液搅拌30分钟。将反应混合物倾入到水中，用乙酸乙酯萃取，然后浓缩至干得到2.0g 6-溴化合物和2.1g 8-溴化合物。
6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)6.85(m，2H)，7.66(d，1H)，7.80(d，1H)，8.74(s，1H)8-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)6.84(s，1H)，7.23(s，1H)，7.73(d，1H)，7.83(d，1H)，8.89(s，1H)制备实施例88-氰基吡咯并1，2-a吡嗪的制备在160℃，将2g由制备实施例7制得的8-溴吡咯并1，2-a吡嗪加入到2g氰化铜(I)溶解于20ml N-甲基吡咯烷酮中形成的混合物中。将反应混合物搅拌10分钟，然后冷却到室温。反应混合物倾入到100ml蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，然后浓缩至干，得到1.2g黄棕色的标题化合物。NMR(CDCl3，δ)6.83(s，1H)，7.30(s，1H)，7.72(d，1H)，7.83(d，1H)，8.90(s，1H)制备实施例98-氨基甲酰基-吡咯并1，2-a吡嗪的制备1g由制备实施例8制得的8-氰基吡咯并1，2-a吡嗪加入到5g多磷酸中。反应混合物在60℃搅拌4小时，倾入到100ml冰水中并用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。残留物用硅酸进行色谱分离，得到0.6g标题化合物。NMR(DMSO-d6，δ)6.81(s，1H)，7.30(s，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，8.91(s，1H)制备实施例108-羧基吡咯并1，2-a吡嗪的制备向1g由制备实施例8制得的8-氰基吡咯并1，2-a吡嗪中加入10ml浓硫酸，10ml醋酸和10ml蒸馏水，将该混合物回流1小时。将反应混合物冷却并倾入到100ml冰水中。将得到的固体物质过滤出来并减压干燥得到0.5g标题化合物。NMR(DMSO-d6，δ)6.80(s，1H)7.31(s，1H)，7.68(d，1H)，7.78(d，1H)，8.87(s，1H)制备实施例116-(2-氨基乙硫基)-吡咯并1，2-a吡嗪的制备向由制备实施例7制得的2.0g 6-溴吡咯并1，2-a吡嗪溶解20ml二甲基甲酰胺中形成的溶液中加入1.8g 2-氨基乙硫醇盐酸盐和1.0g碳酸钾。反应混合物加热回流5小时，倾入到100ml冰水中然后用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。将有机层分离出来并浓缩至干；残留物用硅胶进行色谱分离得到1.5g标题化合物。NMR(CDCl3，δ)2.81(m，2H)，3.40(m，2H)，6.31(bs，2H)，6.82(t，1H)，7.08(d，1H)，7.68(m，1H)，8.21(m，1H)，8.80(s，1H)制备实施例126-(2-羟基乙硫基)-吡咯并1，2-a吡嗪的制备2.5g由制备实施例7制得的6-溴吡咯并1，2-a吡嗪溶解于30ml乙腈中；向其中加入1ml 2-乙硫醇。反应混合物回流12小时，冷却至室温，倾入到冰水中，然后用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。减压下将有机层浓缩至干。残留物用硅胶进行色谱分离，得到1g标题化合物。NMR(CDCl3，δ)2.82(m，2H)，3.68(m，2H)，4.40(bs，2H)，6.80(m，1H)，7.04(m，1H)，7.57(m，1H)，8.23(m，1H)，8.71(s，1H)
制备实施例136-和8-氯吡咯并1，2-a吡嗪的制备3.6g由制备实施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于20ml二甲亚砜和20ml乙酸乙酯的混合物中；向其中加入4.8g N-氯代丁二酰亚胺。反应混合物在60℃搅拌6小时，倾入到冰水中，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，然后减压浓缩。残留物用硅胶进行色谱分离，分别得到0.6g 6-氯吡咯并1，2-a吡嗪和0.4g 8-氯吡咯并1，2-a吡嗪。
6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)6.88(s，2H)，7.62(d，1H)，7.79(d，1H)，8.74(s，1H)8-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)6.83(d，1H)，6.90(d，1H)，7.71(d，1H)，7.85(d，1H)，8.83(s，1H)制备实施例148-硝基吡并1，2-a吡嗪的制备5.5g由制备实施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于10ml冰醋酸中；0℃时，向得到的混合物中滴加硫酸/硝酸(15ml/15ml)的混合物。反应混合物在室温搅拌30分钟，倾入到200ml冰水中，然后用氨氧化钠溶液将其pH值调节到10。得到的溶液用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，并浓缩至干，得到4.3g标题化合物。NMR(CDCl3，δ)7.35(d，1H)，7.53(d，1H)，7.78(s，2H)，9.73(s，1H)制备实施例158-和6-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪的制备20g由制备实施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于100ml二氯乙烷中；将30g三氯化铝和12g乙酰氯加入到其中。混合物在60℃反应4小时，冷却至室温然后倾入到300ml冰水中。用氢氧化钠将混合物的pH调节到10，用500ml乙酸乙酯萃取，并浓缩之。残留物用硅胶进行色谱分离，得到4.5g 6-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪和4.0g 8-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪。
6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)2.57(s，3H)，7.20(d，1H)，7.34(d，1H)，7.76(d，1H)，7.92(d，1H)，9.64(s，1H)8-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)2.60(s，3H)，6.85(d，1H)，7.54(d，1H)，7.90(d，1H)，9.03(s，1H)，9.55(d，1H)制备实施例166-乙酰基-8-氯吡咯并1，2-a吡嗪的制备0.5g由制备实施例15制得的6-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于5ml氯仿中；将0.5g N-氯代丁二酰亚胺加入到其中。反应混合物回流2小时然后浓缩。残留物用硅胶进行色谱分离，得到0.5g标题化合物。NMR(CDCl3，δ)2.60(s，3H)，7.22(s，1H)，8.01(s，1H)，9.72(s，1H)制备实施例176-(1-羟乙基)吡咯并1，2-a吡嗪的制备2.0g由制备实施例15制得的6-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪加入到30ml水中；将0.5g硼氢化钠加入到其中。在50℃反应2小时后，将混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。残留物用硅胶进行色谱分离，得到1.4g 6-(1-羟乙基)吡咯并1，2-a吡嗪。NMR(CDCl3，δ)1.63(d，3H)，3.40(bs，1H)，5.34(q，1H)，6.83(s，1H)，7.35(m，2H)，7.72(d，1H)，8.90(s，1H)制备实施例186-和8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制备2.5g由制备实施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪加入到水(20ml)/氢氯酸(5ml)的混合物中。向该混合物中加入7ml 36％的福尔马林溶液；反应混合物在60℃搅拌4小时，冷却至室温，然后用NaOH水溶液中和。反应混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)以分离出有机层。将有机层干燥后浓缩。残留物用硅胶进行色谱分离，得到0.5g 6-羟甲基化合物和1.0g 8-羟甲基化合物。
6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)4.31(bs，1H)，4.91(s，2H)，6.70(d，1H)，6.79(d，1H)，7.30(d，1H)，7.90(d，1H)，8.57(s，1H)
8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪NMR(CDCl3，δ)4.35(bs，1H)，4.80(s，2H)，6.73(d，1H)，6.83(d，1H)，7.40(d，1H)，8.01(d，1H)，8.60(s，1H)制备实施例196-甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪的制备7.2g由制备实施例18制得的6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于400ml二恶烷中；并将10g二氧化锰(IV)加入到其中。反应混合物回流30分钟，然后冷却至室温。将得到的溶液过滤，并将滤液减压浓缩得到5.3g的标题化合物。NMR(CDCl3，δ)6.85(d，1H)，7.52(d，1H)，7.95(d，1H)，9.06(s，1H)，9.38(d，1H)，9.92(s，1H)制备实施例204-羧基吡咯并1，2-a吡嗪的制备1.0g由制备实施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于10ml四氢呋喃中，然后在氮气氛下冷却至-78℃。向得到的溶液中加入1.2当量的LDA溶液(由正丁基锂和二异丙基胺制得)。反应混合物在同样的温度2搅拌30分钟，然后向该混合物中鼓泡通入二氧化碳气体10分钟。将反应混合物温热至室温，倾入到水中，然后用10％的甲醇-乙酸乙酯萃取。有机层浓缩至干，得到0.3g标题化合物。NMR(DMSO-d6，δ)6.88(s，2H)，8.24(s，1H)，8.83(s，1H)，8.96(s，1H)制备实施例214-乙基吡咯并1，2-a吡嗪的制备1.0g由制备实施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于10ml四氢呋喃中，然后在氮气氛下将其冷却到-78℃。向该溶液中加入1.2当量的LDA溶液；得到的混合物搅拌30分钟；在维持混合物的温度为-78℃的条件下，向其中加入1ml碘乙烷。反应混合物搅拌30分钟，温热至室温，然后倾入到水中。将有机层分离出来，然后将其浓缩至干，得到0.3g标题化合物。NMR(CDCl3，δ)1.4(t，3H)，2.78(q，2H)，6.76(m，1H)，6.84(m，1H)，7.30(m，2H)，8.68(s，1H)制备实施例226，8-二异丙基吡咯并1，2-a吡嗪的制备向5g由制备实施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪溶解于10ml异丙基氯化物中形成的溶液中加入1.2g三氯化铝。得到的混合物在60℃反应4小时，冷却至室温，然后倾入到冰水中。反应混合物用NaOH水溶液调节其pH值为10，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，然后浓缩之。残留物用硅胶进行色谱分离，得到2.0g标题化合物。NMR(CDCl3，δ)2.40(d，12H)，3.18(q，1H)，3.38(q，1H)，6.58(s，1H)，7.40 (d，1H)，7.54 (d，1H)，8.78(S，1H)
制备实施例236-羟甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪的制备在用冰水冷却的条件下，将3g(22.7mmol)由制备实施例2制得的1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于水(15ml)/浓盐酸(35ml)的混合物中。得到的溶液加热到70℃；在40分钟内将60ml的福尔马林滴加到其中。由此得到的溶液在75℃搅拌30分钟，冷却至0℃，然后用氢氧化钠和碳酸氢钠将其中和至pH值为8.0。反应混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，用MgSO4干燥，然后浓缩。残留物用硅胶进行色谱分离，得到1.8g标题化合物(收率48.9％)。NMR(DMSO-d6，δ)2.58(s，3H)，4.82(bs，1H)，4.95(s，2H)，6.70(d，2H)7.37(d，1H)，7.79(d，1H)制备实施例247-氨基-3-(吡咯并-1，2-a吡嗪-2-基)甲基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸盐·HI的制备2.5g 7-氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐悬浮于30ml乙腈中；向其中加入2ml双三甲基-硅烷基乙酰胺。向该混合物中加入2g由制备实施例1制得的吡咯并1，2-a吡嗪。反应混合物在10℃反应1小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入0.6ml水；将得到的混合物过滤，然后用30ml冷的乙腈洗涤，得到2.4g浅黄色的标题化合物(收率93％)。NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.3(q，2H)，5.0(s，2H)，5.5(q，2H)，7.1，7.4，7.9，8.1，8.9(Ar-H，6H)制备实施例257-氨基-3-6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·HI的制备用制备实施例18制得的6-(羟甲基)吡咯并1，2-a吡嗪重复如制备实施例24所述相同的步骤，得到标题化合物(收率87％)。NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.57(g，2H，C2-H)，4.92(s，2H，CHOH)，5.23(s，2H，C6.7-H)，5.38(g，2H，C′3-H)，7.36(d，1H)，7.66(d，1H)，7.75(d，1H)，8.68(d，1H)，9.51(s，1H)制备实施例267-氨基-3-6-(1-羟乙基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·HI的制备用制备实施例17制得的8-(羟乙基)吡咯并1，2-a吡嗪重复如制备实施例24所述相同的步骤，得到标题化合物(收率89％)。NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)1.49(d，3H)，3.58(g，2H，C2-H)，5.22(s，2H，C6.7-H)，5.31(g，2H，C′3-H)，5.39(g，1H)，7.36(d，1H)，7.64(d，1H)，8.39(s，1H)，8.71(d，1H)，9.64(s，1H)
制备实施例277-氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·HI的制备用制备实施例12制得的6-(2-羟基乙硫基)-吡咯并1，2-a吡嗪重复如制备实施例24所述的相同的步骤，得到标题化合物(收率90％)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)2.60(m，2H)，3.58(q，2H)，3.68(m，2H)，4.40(bs，2H)，5.22(s，2H)，5.31(q，2H)，5.39(q，1H)，6.80(m，1H)，7.04(m，1H)，7.57(m，1H)，8.23(m，1H)，8.71(s，1H)制备实施例287-氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·HI的制备用制备实施例18制得的8-(羟甲基)-吡咯并1，2-a吡嗪重复如制备实施例24所述的相同的步骤，得到标题化合物(收率92％)。NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.58(g，2H，C2-H)，4.97(s，2H，CH2OH)，5.31(s，2H，C6.7-H)，5.41(g，2H，C′3-H)，7.40(m，1H)，7.75(m，1H)，7.83(m，1H)，8.70(m，1H)，9.54(m，1H).
制备实施例297-氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·HI的制备用制备实施例2制得的1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪重复与制备实施例24所述的相同的步骤，得到标题化合物(收率85％)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.05(s，3H，Me)，3.60(g，2H，C2-H)，5.27(d，2H，C6.7-H)，5.41(g，2H，C′3-H)，7.35(m，1H)，7.71(d，1H)，7.96(m，lH)，8.39(d，1H)，8.73(m，1H)制备实施例307-氨基-3-(6-羟甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·HI的制备2.0g(5.89mmol)3-碘甲基头孢烯悬浮于25ml乙腈中；将2.2ml N，O-双三甲基硅烷基乙酰胺加入到其中。20分钟内向该冷至0℃的反应混合物中滴加1.0g(6.16mmol)的6-羟甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪溶解于10ml乙腈中所形成的溶液；将反应混合物在同一温度下搅拌30分钟，向其中加入2ml甲醇，再搅拌20分钟，过滤出所得到的沉淀物，并用20ml丙酮洗涤，得到2.1g标题化合物(收率71％)。NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.05(s，3H)，3.56(q，2H)，4.92(s，2H)，5.21(q，2H)，7.41(d，1H)，7.76(d，1H)，7.8 1(d，1H)，8.71(d，1H)制备实施例317-氨基-3-(6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯4-羧酸盐·HI的制备用制备实施例3制得的6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪重复与制备实施例30所述的相同的步骤，得到标题化合物(收率80％)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.02(s，3H，Me)，3.58(g，2H，C2-H)，4.95(d，1H，C6-H)，5.12(d，1H，C7-H)，5.42(g，2H，C′3-H)，7.61(d，1H)，7.92(d，1H)，8.12(d，1H)，8.61(d，1H)实施例1-17-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备500mg由制备实施例24制得的7-氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐和500mg 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基)乙酸-N-羟基苯并三唑活性化合物加入到水(10ml)/乙腈(10ml)混合物中。将反应混合物在35℃至40℃搅拌4小时，同时通过加入饱和碳酸氢钠水溶液维持其pH值在7.0至7.5之间。将反应混合物冷却至室温并过滤除去不溶物。滤液用4∶1(v/v)的乙腈∶蒸馏水作为洗脱液，在硅胶色谱柱上进行分离，然后冻干，得到300mg标题化合物，为浅黄色固体。
m.p.260℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.5(s，2H)，3.55(q，2H)，3.95(s，3H)，5.2(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4，8.8，9.55(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1实施例1-27-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a-吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备用500mg硫代苯并噻嗪(benzthiazyl)代替N-羟基苯并三唑作为活性化合物，重复如实施例1-1所述的相同的步骤，得到200mg标题化合物。
m.p.206℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.5(s，2H)，3.55(q，2H)，3.95(s，3H)，5.2(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4.
8.8，9.55(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1实施例1-37-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备35.9g(77.79mmol)头孢氨噻和64g(248.6mmol)N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)悬浮于180ml二氯甲烷中；得到的混合物回流10分钟。将反应混合物冷却至室温，向其中加入50g(249.8mmol)碘代三甲基硅烷；然后将混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。残留物用75ml乙腈和30ml双三甲基硅烷基乙酰胺稀释；向得到的溶液中，30分钟内滴加9.2g吡咯并1，2-a吡嗪。得到的溶液搅拌30分钟；向其中加入乙腈(150ml)和蒸馏水(20ml)；溶液在冰水中继续搅拌30分钟，并过滤，合并的固体(HI盐)用200ml丙酮洗涤然后真空干燥。得到的HI盐用NaHCO3水溶液溶解，并用乙腈∶蒸馏水(4∶1(v/v))作为洗脱液，在硅胶色谱柱上进行色谱分离，减压浓缩，随后冻干，得到13g标题化合物。
m.p.206℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.5(s，2H)，3.55(q，2H)，3.95(s，3H)，5.2(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4，8.8，9.55(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1实施例1-47-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备将制备实施例24制得的-7-氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(2.0g，6.06mmol)悬浮于水(5ml)和蒸馏水(20ml)的混合物中，向其中加入三乙胺(1ml，7.17mmol)。将该反应混合物冷却至-5℃至0℃，并在15分钟内向其中加入(Z)-2-2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氯盐酸盐(2.3g，6.98mmol)；得到的混合物搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯进行洗涤(20ml×2)；并将分离出的水层用硅胶进行色谱分离。将等分试样减压浓缩并冻开，得到2.6g标题化合物。
m.p.206℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.5(s，2H)，3.55(q，2H)，3.95(s，3H)，5.2(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4，8.8，9.55(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1实施例1-57-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸氢盐的制备150g由实施例1-3制得的HI盐悬浮于水(300ml)、Amberlite LA-2离子交换树脂(Rohm & Hass Co.，U.S.A)(100ml)和甲苯(230ml)的混合物中1小时。分离出水层，减压浓缩，将其通过IRA-904离子交换树脂(Sigma，U.S.A产品)(100ml)，随后冷却至0℃。水层用6N硫酸将其pH值调节至2.2，并向其中加入600ml异丙醇。反应混合物在0℃搅拌2小时并过滤。过滤得到的固体用500ml丙酮和500ml乙醚洗涤，随后真空干燥(收率40g H2SO4盐)。
m.p.206℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.5(s，2H)，3.55(q，2H)，3.95(s，3H)，5.2(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4，8.8，9.55(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1实施例27-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亚氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备用2-苯并噻唑-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基-2-丙-2-氧基亚氧基)硫代乙酸盐代替实施例1-1中的活性化合物2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸-N-羟基苯并三唑，重复如实施1-1所述的相同的步骤，得到浅黄色固体。将得到的固体用1ml三氟乙酸和1ml茴香醚处理以除去叔丁氧基，随后用硅胶进行色谱分离，得到200mg标题化合物，为淡黄色固体。
m.p.228℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.6(ss，6H)，3.6(q，2H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.4，7.7，7.8，8.4，8.8，9.55(6H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1下述的实施例3至59得到的7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(取代的氧亚氨基)乙酰氨基-3-(取代的吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐是按下述方法制得的按照与实施例1-1所述的相同的步骤，使相应的取代的吡咯并1，2-a吡嗪中间体与相应的(2-氨基噻唑-4-基)-2-取代的氧亚氨基乙酸活性化合物反应。由实施例3至59制得的每一化合物的物理性质(m.p.，NMR和IR数据)如下所示。
实施例37-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.189℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.2(t，3H)，3.55(q，2H)，4.2(m，2H)，5.3(q，2H)，5.2(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.4，7.7，8.4，8.8，9.55(6H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1747.4cm-1实施例47-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(丙-1-氧基亚氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.200℃(分解)MMR(DMSO-d6，δ)3.2(m，3H)，4.5(s，2H)，4.9(br，3H)，5.2(1H，C6-H)，5.6(1H，C7-H)，6.75(1H，CH)，7.1，7.4，8.1，8.5，9.2(6H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1750.1cm-1实施例57-3-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.216℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.6(q，2H)，4.5(d，2H)，4.8(d，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.4(q，2H)，6.0(1H，C7-H)，7.1(1H，CH)，7.5，7.8，8.5，9.9，10.6(6H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1780.1cm-1实施例67-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.217℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.6(q，2H，C2-H)，5.27(d，1H)，5.3(q，2H，C31-H)，5.7(d，2H)，7.15(s，1H)，7.4(d，1H)7.75(d，2H)，8.4(d，1H)，8.8(d，1H)9.6(s，1H)，IR KBr(νc＝0)1775.5cm-1实施例77-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.222℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.60(q，2H，C2-H)，5.30(d，1H，C6-H)，5.30-5.50(d-d，2H，C31-H)，6.01(d，1H，C7-H)，6.90(s，1H，aminothiazol-C5-H)，7.44(s，1H)，7.98(s，2H)8.50(s，1H)，8.85(d，1H)，9.63(d，1H)IR KBr(νc＝0)1785.5cm-1实施例87-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.231℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.20(m，2H)，3.6(m，2H & q，2H)，4.0(s，3H)，5.35(q，2H)，5.35(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)7.05(s，1H)，
7.65，7.9，9.6(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.7cm-1实施例97-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.210℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.35(t，3H)，3.20(m，2H)，3.6(m，2H& q，2H)，4.0(s，3H)5.35(q，2H)，5.35(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)7.05(1H，CH)，7.65，7.9，9.6，8.75，9.6(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1759.4cm-1实施例107-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.198℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.14(m，2H)，3.51(m，4H)，5.23(d，1H，C6，-H)，5.36(dd，2H，C3-H)，5.78(d，2H，CH2F)5.90(d，1H，C7-H)，7.15(s，1H)，7.51(d，1H)，7.76(d，1H)，7.80(d，1H)，8.60(d，1H)，9.44(s，1H)IR KBr(νc＝0)1772cm-1
实施例117-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.197℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.4(q，2H)，5.35(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)7.05(1H，CH)，7.6，7.9，8.0，8.7，9.65(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.5cm-1实施例127-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.200℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.25(t，3H)，3.6(q，2H)，4.25(q，2H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，7.6，7.9，8.7，9.6(SH，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1759.3cm-1实施例137-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备
m.p.212℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(q，2H)，5.35(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.9，8.1，8.2，9.2，10.0(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1761.4cm-1，2200cm-1(-CN)实施例147-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-硝基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.205℃(分解)NMR(DMSO-d6.δ)3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，7.9，8.2，8.3，9.2，10.3(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1755cm-1实施例157-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲酰基-吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.199℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.65(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.8，8.0，8.1，9.8，(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1780cm-1实施例167-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.199℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.5(t，3H)，3.6(q，2H)，4.2(q，2H)，5.3(q，2H)5.6(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，7.8，8.0，8.1，9.8(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1775cm-1实施例177-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羧基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.189℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.65(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(q，2H)5.35(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.8，8.0，8.10，9.8，(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1776.3cm-1
实施例187-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.180℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)2.6(s，3H)，3.65(q，2H)，3.95(s，3H)，5.5(q，2H)，5.2(1H，2H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.9，8.0，8.4，9.0，9.9(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1763.5cm-1实施例197-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.182℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.2(t，3H)，2.6(s，3H)，3.6(q，2H)，4.2(q，3H)，5.2(1H，2H，C6-H)，5.4(q，2H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，8.0，8.4，9.0，9.9(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.6cm-1实施例207-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(1-羟乙基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备
m.p.198℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.55(d，3H)，3.45-3.63(d-d，2H，C2-H)，3.95(s，3H，OMe)，5.20-5.40(q，3H)，5.23(d，1H，C6-H)5.90(d，1H，C7-H)6.97(s，1H)，7.24(m，1H)，7.63(m，1H)，8.26(d，1H)，8.63(d，1H)，9.50(s，1H)IR KBr(νc＝0)1784.5cm-1实施例217-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.212℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.45-3.65(d-d，2H，C2-H)，3.95(s，3H，OMe)，4.90(s，2H，CH2)，5.20-5.40(d-d，2H，C31，-H)，5.2(d，1H，C6-H))，5.90(d，1H，C7-H)，7.0(s，1H)，7.40(d，1H)，7.70-7.80(m，2H)，8.62(d，1H)，9.50(s，1H).IR KBr(νc＝0)1705cm-1实施例227-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.166℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.59(d-d，2H，C2-H)，4.90(s，2H)5.26-5.42(d-d，2H)，5.30(d，1H)，5.63(s，1H)，CH2)，5.93(s，1H)，5.95(d，1H)，7.16(s，1H)，7.40(d，1H)，7.74(m，1H)，7.78(m，1H)，8.74(d，1H)，9.58(s，1H).IR KBr(νc＝0)1761cm-1实施例237-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.210℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.40-3.75(d-d，2H，C2-H)，4.80(s，2H，CH2CH)，5.02(s，2H，CH2Co2H)，5.30-5.50(d-d，2H，C31，-H)，5.32(d，1H，C6-H))，6.00(d，1H，C7-H)，7.10(s，1H)，7.46(d，1H)，7.77-7.84(m，2H)，8.72(d，1H)，9.59(s，1H).IR KBr(νc＝0)1774cm-1实施例247-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亚氨基)乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.209℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.50(s，6H)，3.40-3.70(q，2H，C2-H)，5.25(d，1H)，5.20-5.40(q，2H)，6.02(d，1H)，7.05(s，1H)，7.90(d，2H)，8.34(s，1H)，8.74(d，1H)，10.0(s，1H).IR KBr(νc＝0)1778cm-1实施例257-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.187℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.54-3.84(q，2H，C2-H)，4.04(s，3H)，5.30(d，1H)，5.28-5.70(q，2H)，6.02(d，1H)，6.82(s，1H)，7.05(d，1H)，7.50(s，1H)，7.74(d，1H)，7.84(q，1H)，8.63(q，1H)，9.67(s，1H)，10.23(s，1H).IR KBr(νc＝0)1770cm-1实施例267-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.179℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.35(t，3H)，3.58-3.82(q，2H，C2-H)，4.35(s，2H)，5.30(d，1H)，5.30-5.60(q，2H)，6.02(d，1H)，7.02(s，
1H)，7.53(d，1H)，7.74(d，1H)，7.86(d，1H)，8.68(d，1H)，9.65(s，1H)，10.24(s，1H).IR KBr(νc＝0)1773cm-1实施例277-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.166℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.21(m，2H)，3.28(m，2H)，3.57(q，2H，C2-H)，3.94(s，3H)，5.24(d，1H)，5.33(q，2H)，5.90(d，1H)，6.94(s，1H)，7.70(d，1H)，7.84(m，1H)，7.84(m，1H)，7.90(m，1H)，8.74(d，1H)，9.58(s，1H)IR KBr(νc＝0)1761cm-1实施例287-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.175℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.20(t，3H)，3.17(m，2H)，3.26(m，2H)，3.58(q，2H，C2-H)，4.18(q，2H)，5.24(d，1H)，5.31(q，2H)，5.92(d，1H)，6.95(s，1H)，7.68(d，1H)，7.81(m，1H)，7.98(m，1H)，8.68(m，1H)，9.58(s，1H)IR KBr(νc＝0)1761cm-1
实施例297-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.175℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.17(m，2H)，3.26(m，2H)，3.58(q，2H，C2-H)，5.2(d，1H)，5.34(q，2H)，5.64(s，1H)，5.92(d，1H)，5.93(s，1H)，7.12(s，1H)，7.70(s，1H)，7.82(m，1H)，7.99(s，1H)，8.71(d，1H)，9.57(s，1H)IR KBr(νc＝0)1770cm-1实施例307-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.199℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-dδ)3.45-3.74(d-d，2H，C2-H)，4.01(s，3H，OMe)，4.96(s，2H，CH2OH)，5.25-5.45(d-d，2H，C3′-H)，5.30(d，1H，C6-H)，5.93(d，1H，C7-H)7.0(s，1H)，7.40(d，1H)7.70-7.86(n，2H)，8.71(d，1H)，9.55(s，1H)IR KBr(νc＝0)1774cm-1
实施例317-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.169℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-dδ)1.24(t，3H，OEt)，3.51(q，2H)4.21(q，2H，OEt)4.87(s，2H，CH2OH)，5.25-5.45(d-d，2H，C3′-H)，5.20(d，1H，C6-H)，5.90(d，1H，C7-H)6.96(s，1H)，7.30(d，1H)7.60(d，2H)，7.74(d，1H)，8.60(s，1H)，9.44(s，1H)IR KBr(νc＝0)1764cm-1实施例327-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.178℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.59(q，2H，C2-H)，5.01(s，2H)5.26-5.58(d-d，2H)，5.30(d，1H)，5.63(q，2H)，5.84(d-d，2H)，5.97(d，1H)，7.20(s，1H)，7.40(d，1H)，7.68(d，1H)，7.84(d，1H)，8.63(d，1H)，9.50(s，1H)IR KBr(νc＝0)1764cm-1实施例337-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.191℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，7.6，7.9，8.5，8.8，9.8(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.1cm-1实施例347-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-乙酰基-8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.220℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)2.7(s，3H)，3.6(q，2H)，4.0(s，2H)，5.5(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，8.2，8.3，9.0，10.0(4H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1764.4cm-1实施例357-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-乙酰基-8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.220℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.2(t，3H)，2.6(s，3H)，3.6(q，2H)，4.2(m，2H)，5.5(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，6.95(1H，CH)，7.2，8.3，9.0，9.6(4H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.5cm-1实施例367-3-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6，8-二异丙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.194℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.10(d，12H)，3.45-3.55(d-d，2H，C2-H)，3.90(q，2H)，4.05(s，3H，OMe)，5.20-5.40(d-d，2H，C2′-H)，5.35(d，1H，C6-H)，5.96(d，1H，C7-H)，7.08(s，1H)，7.20(s，1H)，7.64(d，1H，)，8.50(d，1H)，9.60(d，1H)IR KBr(νc＝0)1778cm-1实施例377-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(4-乙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.205℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.4(t，3H)，3.1(q，2H)，3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.2，7.8，8.4，9.6(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1763.6cm-1实施例387-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(4-乙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.210℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.3&1.4(tt，6H)，3.1&4.3(qq，4H)，3.6(q，2H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.5，7.8，8.45，9.6(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1760.4cm-1实施例397-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(4-羧基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.186℃(分解)NMR(DMSO-d6.δ)3.57(q，2H，C2-H)，3.94(s，3H)，5.20(m，3H)，5.50(d，1H)，6.98(s，1H)，7.30(d，2H)，7.64(m，1H)，8.37(s，
1H)，8.76(m，1H)9.50(s，1H)，IR KBr(νc＝0)1761cm-1实施例407-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.189℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.05(s，3H)，3.6(q，2H)，4.05(s，3H)，5.45(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，7.05(1H，CH)，7.39，7.7，7.95，8.4，8.7(5H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1765.6cm-1实施例417-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.183℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.26(t，3H，CH2CH3)，2.96(s，3H，Me)，3.57(d，2H，C2-CH2)，4.20(q，2H，CH2CH3)5.2(d，1H，C6-H)，5.38(q，2H，C2-CH2)，5.90(1H，C7-H)，6.98(s，1H)，7.30(d，1H，)，7.63(d，1H)，7.88(d，1H)，8.30(s，1H)，8.65(d，1H)IR KBr(νc＝0)1775cm-1
实施例427-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.165℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)1.37(t，3H)，3.05(q，2H)，3.60(q，2H，C2-H)，4.34(q，2H)，5.36(d-d，2H)，5.51(1H，C6-H)，5.98(d，1H，C7-H)，7.05(s，1H)7.53(d，1H)，7.90(d，1H)，8.02(m，1H)，8.60(m，1H)，IR KBr(νc＝0)1759cm-1实施例437-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(1-甲基-6-氰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.203℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)2.94(s，3H)，3.52(q，2H，C2-H)，3.97(s，3H)，5.22(d，1H)，5.41(s，2H，C31-H)，5.91(d，2H)，6.98(s，1H)，7.41(d，1H)，7.80(d，2H)7.97(d，1H)，8.45(d，1H)，IR KBr(νc＝0)1763cm-1实施例447-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲酰基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.219℃(分解)NMR(DMSO-c6，δ)3.05(s，3H)，3.62(q，2H，C2-H)，4.08(s，3H)，5.31(d，1H)，5.43(s，2H，C31-H)，5.98(d，2H)，7.08(s，1H)，7.37(m，1H)，7.80(m，1H)8.38(s，1H)，8.72(s，1H)，IR KBr(νc＝0)1777cm-1实施例457-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.201℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.0(s，3H)，3.6(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C7-H)，7.0(1H，CH)，7.55，7.9，8.1，8.9(4H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1762.0cm-1实施例467-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备m.p.233℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)2.98(s，3H)，3.52(q，2H，C2-H)，3.97(s，3H，OMe)，4.89(s，2H)，5.21(d，1H)，5.39(q，2H，C3-H)，5.88(d，1H，C7-H)，6.97(s，1H)，7.28(d，1H)，7.70(d，1H)，7.83(d，1H)，8.60(d，1H)IR KBr(νc＝0)1769.9cm-1实施例477-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备0.5g由制备实施例2 4制得的7-氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐溶解于3％碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙腈(20ml)的混合物中。向该反应混合物中加入0.5g 2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酸-N-羟基苯并三唑活性化合物；得到的混合物在35℃搅拌3小时，冷却至室温，并用硅胶进行色谱分离(洗脱液；乙腈∶水＝4∶1)。洗脱物减压浓缩以除去乙腈。浓缩后的水溶液冻干，得到0.1g标题化合物。
m.p.218℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.6(q，2H)，3.9(s，3H)，5.3(q，2H)，5.2(1H，C6-H)，5.9(1H，C7-H)，7.5，7.8，8.5，8.8，9.55(6H，Ar-H)IR KBr(νc＝0)1761.2cm-1
实施例487-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备0.5g由制备实施例24制得的7-氨基-3-(吡咯并〔1，2-a〕吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐溶解于3％碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙腈(20ml)的混合物中。向该反应混合物中加入0.45g 2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧基亚氨基乙酸-N-羟基苯并三唑活性化合物；反应混合物在35℃搅拌8小时，冷却至室温，并用硅胶进行色谱分离(洗脱液；乙腈∶水＝4∶1)。洗脱物减压浓缩。浓缩后的水溶液冻干，得到0.1g标题化合物。
m.p.186℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)3.65(s，2H)，4.0(s，3H)，5.4(q，2H)，5.3(1H，C6-H)，6.0(1H，C6-H)，7.45，7.8，8.45，8.85，9.6(5H，Ar-H)IR∶KBr(νc＝0)1760cm-1实施例497-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例25制得的头孢烯化合物重复实施例47所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.223℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.60(q，2H，C2-H)，3.86(s，3H，OMe)，4.95(s，2H)，5.22(d，1H，C6-H)，5.31(q，2H，C3′-H)，5.90(d，1H，C7-H)，7.43(d，1H)，7.80(m，2H)，8.70(d，1H)，9.50(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1760.9cm-1实施例507-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例25制得的头孢烯化合物重复实施例48所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.201℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)3.45-3.70(dd，2H，C2-H)，3.98(s，3H，OMe)，4.95(s，2H)，5.25-5.50(q，2H，C3-H)，5.25(d，1H，C6-H)，6.01(d，1H，C7-H)，7.40(d，1H)，7.74(m，1H)，7.85(m，1H)，8.70(d，1H)，9.58(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1757cm-1实施例517-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(1-羟乙基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例16制得的头孢烯化合物重复实施例48所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.212℃(分解)NMR(DMSO-d6+TFA-d，δ)1.60(d，3H)，3.50-3.70(dd，2H，C2-H)，3.98(s，3H，OMe)，5.20-5.40(m，3H)，5.25(d，1H，C6-H)，5.98(d，1H，C7-H)，7.34(s，1H)，7.70(m，1H)，8.35(s，1H)，8.75(m，1H)，9.76(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1781cm-1实施例527-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例30制得的头孢烯化合物重复实施例47所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.178℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.17(m，2H)，3.61(m，4H)，3.89(s，3H)，5.20(d，1H，C6-H)，5.30(q，2H，C3′-H)，5.90(d，1H，C7-H)，7.50(d，1H)，7.80(m，2H)，8.60(d，1H)，9.44(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1768cm-1
实施例537-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例30制得的头孢烯化合物重复实施例48所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.192℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.20(m，2H)，3.6(m，4H)，3.93(s，3H)，5.21(d，1H，C6-H)，5.30(q，2H，C3′-H)，5.90(d，1H，C7-H)，7.60(d，1H)，7.80(m，2H)，8.63(d，1H)，9.44(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1757cm-1实施例547-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例28制得的头孢烯化合物重复实施例47所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.208℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.54(q，2H，C2-H)，3.86(s，3H，OMe)，4.92(s，2H)，5.10(d，1H，C6-H)，5.22(d，1H，C3′-H)，
5.38(d，1H，C3′-H)，5.88(d，1H，C7-H)，7.37(d，1H)，7.70(d，1H)，7.77(d，1H)，8.83(d，1H)，9.48(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1777cm-1实施例557-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例28制得的头孢烯化合物重复实施例48所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.187℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.40-3.60(dd，2H，C2-H)，3.98(s，3H，OMe)，4.90(s，2H，CH2OH)，5.20(d，2H，C6-H)，5.23-5.40(d-d，2H，C′3-H)，5.96(d，1H，C7-H)，7.37(d，1H)，7.68(d，1H)，7.75(d，1H)，8.64(d，1H)，9.48(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1771cm-1实施例567-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例29制得的头孢烯化合物重复实施例47所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.215℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.90(s，3H)，3.60(q，2H，C2-H)，4.02(s，3H，OMe)，5.32(d，1H，C6-H)，5.48(q，2H，C3′-H)，6.01(d，1H，C7-H)，7.39(m，1H)，7.79(d，2H)，7.90(m，1H)，8.40(s，1H)，8.80(d，1H)IR∶KBr(νc＝0)1747.6cm-1实施例577-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例29制得的头孢烯化合物重复实施例48所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.181℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)2.97(s，3H)，3.50(q，2H，C2-H)，3.98(s，3H，OMe)，5.20-5.50(dd，2H)，5.18(d，1H，C6-H)，5.90(d，1H，C7-H)，7.36(m，1H)，7.66(m，1H)，7.90(d，1H)，8.34(s，1H)，8.70(s，1H)IR∶KBr(νc＝0)1760cm-1实施例587-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例30制得的头孢烯化合物重复实施例47所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.245℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)3.30(s，3H)，3.60(q，2H，C2-H)，3.90(s，3H，OMe)，4.90(s，2H)，5.22(d，1H)，5.31(q，2H，C3′-H)，5.90(d，1H，C7-H)，7.38(d，1H)，7.74(d，1H)，7.93(d，1H)，8.60(d，1H)IR∶KBr(νc＝0)1774cm-1实施例597-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的制备采用由制备实施例31制得的头孢烯化合物重复实施例48所述的相同的步骤，得到标题化合物。
m.p.178℃(分解)NMR(DMSO-d6，+TFA-d，δ)2.99(s，3H)，3.50(q，2H，C2-H)，3.96(s，3H，OMe)，5.30-5.50(d-d，2H)，5.21(d，1H，C6-H)，5.90(d，1H，C7-H)，6.97(s，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，8.09(d，1H)，8.62(d，1H)IR∶KBr(νc＝0)1760cm-1试验例为了说明本发明化合物令人惊奇的优异的抗菌活性，测定了在上述实施例中合成的化合物的最低抑制浓度(MI C)，并与作为对照化合物的头孢噻甲羧肟和头孢氨噻的MI C进行了比较。
这些MI C值是采用琼脂稀释法测得的即，对每一受试合物稀释两倍，并将其分散于Mueller-Hinton琼脂培养基中；将每ml含有106CFU(克隆形成单位)的标准试验菌株用微接种器(microplanter)(日本，东京)接种于所述的培养基中，并在35-37℃培养17-±1小时。MIC试验结果列于表2中。用作对照化合物的头孢噻甲羧肟(CAZ)和头孢氨噻(CTX)的结构如下
表2中试验菌株1为枯草杆菌ATCC6633(B.subtilis ATCC 6633)；试验菌株2为金黄色葡萄球菌ATCC6538P(Staph.aureus ATCC 6538P)；试验菌株3为史密斯金黄色葡萄球菌(Staph.aureus Smith)；试验菌株4为金黄色葡萄球菌C-57(Staph.aureus C-57)；试验菌株5为金黄色葡萄球菌C-5113(Staph.aureus C-5113)；试验菌株6为金黄色葡萄球菌C-5126(Staph.aureus C-5126)；试验菌株7为表皮炎链球菌ATCC 12228(S.epidermidis ATCC 12228)；试验菌株8为产气肠杆菌IFO 12979(Ent.aerogenes IFO 12979)；试验菌株9为阴沟肠杆菌IFO 13535(Ent.cloacae IFO 13535)；试验菌株10为大肠杆菌NIHJ JC-2.(E.coli NIHJ JC-2)；试验菌株11为大肠杆菌No.29(E.coli No.29)；试验菌株12为大肠杆菌DY-1(E.coliDY-1)；试验菌株13的肺炎克雷伯氏菌NCTC 9632(K.pneumoniae NCTC 9632)；试验菌株14为摩氏变形菌DY-1(M.morganii DY-1)；试验菌株15为绿脓假单胞菌ATCC 10145(Ps.aeruginosa ATCC 10145)；实验菌株16为绿脓假单胞菌NCTC 10490(Ps.aeruginosa NCTC 10490)；实验菌株17为绿脓假单胞菌DY-2(Ps.aeruginosa DY-2)；实验菌株18为普通变形菌NCTC 8313(P.vulgaris NCTC 8313)；实验菌19为无恒变形菌IFO 12930(Prov.stuartii IFO 12930)；实验菌株20为粘质沙雷氏菌IFO 12648(Ser.marcescens IFO 12648)。
从表2可以看出，与已知的广谱头孢菌素抗菌素化合物头孢噻甲羧肟和头孢氨噻相比，本发明的头孢菌素化合物具有有效的和广谱抗菌活性。特别是，与那些对照化合物相比较，本发明的头孢菌素化合物对革兰氏阳性菌的抗菌活性是对照化合物的2至10倍，对革兰氏阴性菌的抗菌活性是对照化合物的2至4倍。
此外，与头孢噻甲羧肟相比，它们显示出更有效的对绿脓假单胞菌的抗菌活性，而绿脓假单胞菌会对人体产生非常严重的问题。
尽管参照特殊的实施例对本发明进行了说明和描述，对本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和保护范围的前提下，可以对发明进行许多改变和修正。本发明的保护范围由权利要求书所限定。
表1优选的式(I)化合物R1R2R3R4R5R6R7Q*Me H H HH H HCHC(Me)2COOH H H HH H HCH**Et H H HH H HCH炔丙基H H HH H HCHCH3CH2F H H HH H HCHCH2F H H HH H HCHH H H HH H HCHMeH H HS(CH2)2OH H HCHEtH H HS(CH2)2OH H HCHCH2F H H HS(CH2)2OH H HCHMeH H HClH HCHEtH H HClH HCHMeH H HCNH HCHMeH H HNO2H HCHMeH H HCONH2H HCHEtH H HCONH2H HCHMeH H HCOOH H HCHMeH H HCOMe H HCHEtH H HCONe H HCH
续表1R1R2R3R4R5R6R7QMe H H H CH(Me)OH H HCHMe H H H CH2OHH HCHCH2F H H H CH2OHH HCHCH2COOH H H H CH2OHH HCHC(Me)2COOHH H H CH2OHH HCHMe H H H CHOH HCHEt H H H CHOH HCHMe H H H S(CH2)2NH2H HCHEt H H H S(CH2)2NH2H HCHCH2F H H H S(CH2)2NH2H HCHMe H CH2OHH H H HCHEt H CH2OHH H H HCHCH2F H CH2OHH H H HCHMe H ClH H H HCHMe H ClH COMe H HCHEt H ClH COMe H HCHMe H 异丙基H 异丙基 H HCHMe H H H H Et HCHEt H H H H Et HCHMe H H H H COOHHCHMe MeH H H H HCHEt MeH H H H HCHEt MeH H Br H HCHMe MeH H CN H HCHMe MeH H CONH2H HCHMe MeH H Cl H HCHMe MeH H CH2OH H HCH
续表1R1R2R3R4R5R6R7QMeH HHH H HCClMeH HHH H HNMeH HHCH2OH H HCClMeH HHCH2OH H HNMeH HHCH(Me)OHH HNMeH HHS(CH2)2OH H HCClMeH HHS(CH2)2OH H HNMeH CH2OH HH H HCClMeH CH2OH HH H HNMeMeHHH H HCClMeMeHHH H HNMeMeHHCH2OH H HCClMeMeHHBr H HN*Me代表甲基。**Et代表乙基。
表2试验化合物的最低抑制浓度(μg/ml)验菌株 Ex.1-1 Ex.2 Ex.3 Ex.4 Ex.5 Ex.6 Ex.71 B.subtilis ATCC 6633 0.100 3.130 0.100 0.780 0.100 0.200 0.2002 Staph.aureus ATCC 6538P0.100 3.130 0.100 0.200 0.200 0.200 0.1003 Staph.aureus Smith 0.390 12.5000.390 0.390 0.200 0.390 0.3904 Staph.aureus C-57 25.000 100.000 6.250 25.000 12.500 25.00025.0005 Staph.aureus C-51130.780 25.0000.390 0.390 0.200 1.560 0.3906 Staph.aureus C-52160.780 12.5000.390 0.780 0.200 0.780 0.3907 S.epidermidis ATCC 12228 0.025 1.560 0.025 0.100 0.025 0.100 0.0258 Ent.aerogenes IFO 12979≤0.0060.025 0.012 0.012 ≤0.0060.012 0.1009 Ent.cloacae IFO 13535 0.050 3.130 0.200 0.780 0.025 0.050 0.39010 E.coli NIHJ JC-2 ≤0.0060.200 0.025 0.390 0.012 0.012 0.05011 E.coli No.29 ≤0.0060.100 ≤0.006 0.012 ≤0.006≤0.006 0.05012 E.coli DY-1≤0.0060.050 ≤0.006 ≤0.006≤0.006≤0.006 0.05013 K.pneumoniae NCTC 9632 ≤0.0060.200 ≤0.006 0.050 ≤0.0060.012 0.10014 M.morganii DY-1≤0.0060.050 ≤0.006 0.050 ≤0.006≤0.006 0.10015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.390 0.780 0.200 1.560 0.390 0.390 1.56016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.100 0.390 0.200 0.780 0.200 0.200 0.39017 Ps.aeruginosa NCTC 10490 1.560 6.250 0.780 6.250 1.560 3.130 25.00018 P.vulgaris NCIC 8313 ≤0.006≤0.006 ≤0.006 0.012 ≤0.006≤0.006 0.20019 Prov.stuartii IFO 12930≤0.0060.025 0.012 0.050 ≤0.006≤0.006 0.01220 Ser.marcesens IFO 12648≤0.0060.100 ≤0.006 0.100 ≤0.0060.012 0.100
续表2试验菌株 Ex.8 Ex.9 Ex.10 Ex.11Ex.12Ex.13 Ex.141 B.subtilis ATCC 66330.100 0.100 0.100 0.1000.1000.200 0.3902 Staph.aureus ATCC 6538P 0.100 0.100 0.100 0.2000.2000.390 0.3903 Staph.aureus Smith 0.200 0.100 0.100 0.3900.3901.560 1.5604 Staph.aureus C-57 25.00012.50012.50012.500 12.500 25.00025.0005 Staph.aureus C-5113 0.390 0.390 0.390 0.7800.7800.780 3.1306 Staph.aureus C-5216 0.780 0.780 0.780 0.7800.7800.780 1.5607 S.epidermidis ATCC12228 0.100 0.050 0.050 0.0250.0500.100 0.0508 Ent.aerogenes IFO 12979 0.012 0.050 0.050 ≤0.006 0.0250.012 0.0509 Ent.cloacae IFO 13535 1.560 0.200 0.200 0.0500.3900.050 0.78010 E.coli NIHJ JC-20.012 0.025 0.025 ≤0.006 0.0500.012 0.10011 E.coli No.29≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 0.0120.012 0.05012 E.coli DY-1 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 0.0120.012 0.05013 K.pneumoniae NCTC 9632 0.012 0.025 0.025 ≤0.006 0.0250.025 0.05014 M.morgarii DY-1 0.025 0.012 0.012 ≤0.006 0.0250.025 0.05015 Ps.aeruginosa ATCC 101450.780 3.130 0.780 0.7801.5600.780 6.25016 Ps.aeruginosa NCTC 104900.200 0.200 0.200 0.3900.3900.390 1.56017 Ps.aeruginosa DY-2 3.130 3.130 3.130 3.1306.2503.130 25.00018 P.vulgaris NCTC 83130.012 ≤0.006 0.012 ≤0.006 0.012≤0.006 0.01219 Prov.stuartii IFO 12930 ≤0.006 0.025 ≤0.006 ≤0.006 0.025≤0.006 ≤0.00620 Ser.marcescens IFO 126480.012 0.050 0.012 0.0120.0250.012 0.100
续表2试验菌株Ex.15 Ex.16 Ex.17 Ex.18 Ex.19 Ex.20 Ex.211 B.subtilis ATCC 6633 0.050 0.100 0.100 0.200 0.100 0.100 0.1002 Staph.aureus ATCC 6538P 0.200 0.200 0.390 0.200 0.200 0.200 0.2003 Staph.aureusSmith0.390 0.780 0.780 0.780 0.780 0.780 0.7804 Staph.aureus C-5712.50012.50025.00025.000 50.000 50.000 50.0005 Staph.aureus C-5113 0.780 1.560 1.560 0.780 1.560 1.560 3.1306 Staph.aureusC-5216 0.780 1.560 1.560 1.560 1.560 1.560 0.7807 S.ePidermidis ATCC 12228 0.025 0.050 0.100 0.050 0.050 0.200 0.2008 Ent.aerogenesIFO 12979 ≤0.006 0.025 0.025 0.012 0.012 ≤0.006 ≤0.0069 Ent.cloacae IFO 135350.100 0.780 0.390 0.100 0.200 0.100 0.10010 E.coli NIHJ JC-2 ≤0.006 0.100 0.025 0.012 0.050 0.025 0.01211 E.coli No.29 ≤0.006 0.050 0.012 0.025 0.050 ≤0.006 ≤0.00612 E.coli DY-1 ≤0.006 0.025 0.025 0.012 0.025 ≤0.006 ≤0.00613 K.pneumoniae NCTC 9632 ≤0.006 0.025 0.025 0.025 0.050 0.012 0.01214 M.morganii DY-1 ≤0.006 0.025 0.025 0.025 0.025 0.012 0.01215 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.390 1.560 1.560 1.560 3.130 0.780 0.39016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.100 0.390 0.200 0.200 0.100 0.200 0.10017 Ps.aeruginosa DY-2 3.130 6.250 3.130 6.250 6.250 3.130 6.25018 P.vulgaris NCTC 8313 0.012 0.012 0.012 0.012 ≤0.0060.012 ≤0.00619 Prov.stuartii IFO 12930 ≤0.006 0.025 ≤0.006 0.012 0.050 ≤0.006 ≤0.00620 Ser.mmarcescens IFO 126480.012 0.100 0.050 0.012 0.100 0.025 0.012
续表2试验菌株Ex.22 Ex.23 Ex.24 Ex.25Ex.26 Ex.27 Ex.281 B.subtilis ATCC 6633 0.100 0.780 1.560 0.3900.390 0.100 0.1002 Staph.auneus ATCC 6538P 0.200 1.560 0.390 0.7801.560 0.200 0.2003 Staph.aureus Smith 0.780 6.250 3.130 3.1303.130 0.780 0.7804 Staph.aureus C-5750.000 100.000100.00025.000 100.000 100.00050.0005 Staph.aureus C-5113 1.560 6.250 1.560 3.1303.130 0.780 0.7806 Staph.aureus C-5216 0.780 12.500 6.250 1.5603.130 0.780 0.7807 S.epidemidis ATCC 12228 0.025 0.390 0.390 0.1000.100 0.050 0.0508 Ent.aerogenes IFO 12979 ≤0.006 0.012 0.200 0.0250.050 ≤0.0060.0129 Ent.cloacae IFO 135350.050 0.200 6.250 0.7803.130 0.100 0.20010 E.coli NIHJ JC-2 ≤0.006 0.025 3.130 0.0250.100 ≤0.0060.02511 E.coli No.29 ≤0.006 0.025 1.560 0.0500.050 ≤0.0060.01212 E.coli DY-1 ≤0.006 0.025 0.780 0.0500.050 ≤0.0060.01213 K.pneumoniae NCTC 9632 ≤0.006 0.012 0.780 0.0500.200 0.012 0.05014 M.morganii DY-1 ≤0.006 0.012 0.780 0.0500.200 0.012 0.05015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.390 0.780 12.500 3.1306.250 0.780 1.56016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.100 0.390 6.250 0.3901.560 0.200 0.39017 Ps.aeruginosa DY-2 1.560 3.130 25.000 12.500 12.5001.560 3.13018 P.vulgaris NCTC 8313 ≤0.006 ≤0.0060.050 0.0500.025 ≤0.0060.01219 Prov.stuartii IFO 12930 ≤0.006 ≤0.0060.390 0.0120.050 ≤0.0060.01220 Ser.marcescens IFO 12648 ≤0.006 0.012 0.390 0.0500.100 0.012 0.050
续表2试验菌株 Ex.29 Ex.30 Ex.31 Ex.32 Ex.33 Ex.34 Ex.351 B.subtilis ATCC 6633 0.050 0.100 0.100 0.100 0.200 0.390 0.3902 Staph.aureus ATCC 6538P 0.200 0.200 0.200 0.200 0.200 0.780 1.5603 Stap1.aureus Smith0.780 0.780 1.560 0.780 0.200 1.560 1.5604 Staph.aureusC-57 25.000 50.000 25.00025.000 25.000 25.000 25.0005 Staph.aureus C-5113 0.780 3.130 6.250 3.130 0.780 0.780 1.5606 Staph.aureus C-5216 0.780 0.780 3.130 1.560 0.200 0.780 1.5607 S.epidermidis ATCC 12228 0.050 0.050 0.200 0.100 0.050 0.100 0.1008 Ent.aerogeres IFO 12979 ≤0.006 ≤0.0060.025 0.025 0.025 0.025 0.0509 Ent.cloace IFO 13535 0.012 0.050 0.200 0.100 0.050 0.100 0.39010 E.coli NIHJ-JC-2 ≤0.006 ≤0.0060.050 ≤0.0060.012 0.050 0.10011 E.coli No.29 ≤0.006 ≤0.0060.012 ≤0.006≤0.0060.025 0.05012 E.coli DY-1 ≤0.006 ≤0.006≤0.006 ≤0.006≤0.0060.025 0.02513 K.pneumoniae NCTC 9632≤0.006 0.012 0.050 0.025 0.012 0.025 0.10014 M.morganii DY-1 ≤0.006 0.012 0.025 0.025 ≤0.0060.050 0.20015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.780 0.390 1.560 0.780 0.780 6.250 6.25016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.200 0.100 0.780 0.200 0.200 3.130 3.13017 Ps.aeruginosa DY-26.250 3.130 3.130 3.130 1.560 25.000 25.00018 P.vulgaris NCTC 8313 ≤0.006 0.012 0.012 0.012 ≤0.0060.012 0.01219 Prov.stuartii IFO 12930 ≤0.006 ≤0.0060.025 0.012 ≤0.0060.025 0.10020 Ser.marcescens IFO 12648 ≤0.006 0.012 0.050 0.050 0.012 0.050 0.200
续表2试验菌株 Ex.36 Ex.37 Ex.38 Ex.39 Ex.40 Ex.41 Ex.421 B.subtilis ATCC 66330.200 0.200 0.200 0.200 0.100 0.200 0.3902 Staph.aureus ATCC 6538P 0.390 0.100 0.200 0.390 0.050 0.200 0.3903 Staph.aureus Smith 3.130 0.200 0.390 1.560 0.200 0.390 1.5604 Staph.aureus C-57 100.000 25.000 12.50050.000 12.500 12.500 25.0005 Staph.aureus C-5113 1.560 1.560 1.560 1.560 0.780 0.780 1.5606 Staph.aureus C-5216 6.250 0.780 1.560 1.560 0.780 1.560 3.1307 S.epidermidis ATCC 122280.200 0.200 0.100 0.050 0.050 0.100 0.1008 Ent.aerogenes IFO 12979 0.200 0.012 0.025 ≤0.006 0.012 0.025 0.0509 Ent.cloacae IFO 13535 3.130 0.200 0.200 0.012 0.025 0.200 0.78010 E.coli NIHJ JC-20.780 0.012 0.050 ≤0.006 0.012 0.025 0.20011 E.coli No.290.200 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.0060.012 0.05012 E.coli DY-1 0.100 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.006 ≤0.0060.012 0.02513 K.pneuroniae NCTC 9632 0.780 0.012 0.050 ≤0.006 ≤0.0060.025 0.20014 M.morganii DY-1 1.560 0.025 0.050 ≤0.006 0.012 0.025 0.20015 Ps aeruginosa ATCC 1014550.000 3.130 3.130 0.780 0.780 1.560 6.25016 Ps.aeruginosa NCTC 1049025.000 0.780 0.780 0.200 0.390 0.390 3.13017 Ps.aeruginosa DY-2 100.000 6.250 3.130 6.250 3.130 3.130 25.00018 P.vulgans NCTC 8313 0.050 0.012 0.012 ≤0.006 0.012 ≤0.006 0.02519 Prov.stuartii IFO 12930 0.200 0.012 0.050 ≤0.006 ≤0.0060.012 0.05020 Ser.marrcescens IFO 126480.780 0.012 0.050 ≤0.006 0.012 0.050 0.200
续表2试验菌株Ex.43 Ex.44 Ex.45 Ex.461 B.subtilis ATCC 6633 0.200 0.390 0.100 0.3902 Staph.aureus ATCC6538P 0.100 0.200 0.100 0.2003 Staph.aureus Smith 0.780 0.780 0.390 0.7804 Staph.auneus C-5712.500 100.000 6.250 50.0005 Staph.aureus C-5113 1.560 1.560 0.390 1.5606 Staph.aureus C-5216 0.780 1.560 0.780 1.5607 S.epidermidis ATCC 12228 0.012 0.100 0.012 0.1008 Ent.aerogenes IFO 12979 0.012 0.050 0.025 0.0509 Ent.cloacae IFO 135350.200 0.100 0.050 0.10010 E.coli NIHJ JC-2 0.025 0.050 0.025 0.05011 E.coli No.29 0.050 0.025 0.012 0.02512 E.coli DY-1 0.012 0.025 0.012 0.02513 K.pneumoniae NCTC 9632 0.100 0.050 0.012 0.05014 M morganii DY-1 0.050 0.100 0.012 0.10015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.780 3.130 3.130 3.13016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.780 0.780 0.390 0.78017 Ps.aeruginosa DY-2 12.500 6.250 6.250 0.25018 P.vulgaris NCTC 8313 ≤0.0060.050 ≤0.0060.05019 Prov.stuartii IFO 12930 0.012 0.012 ≤0.0060.01220 Ser.marcescens IFO 12648 0.050 0.050 0.025 0.050
续表2试验菌株 Ex.47 Ex.48 Ex.49 Ex.50 Ex.51 Ex.52 Ex.531 B.subtilis ATCC 6633 0.025 0.200 0.100 0.100 0.200 0.100 0.2002 Staph.aureus ATCC 6538P 0.050 0.390 0.200 0.390 0.780 0.200 0.7803 Staph.atureus Smith 0.200 0.780 0.390 0.780 1.560 1.560 3.1304 Staph.aureus C-57 1.560 6.250 1.560 12.500 50.0006.250 25.0005 Staph.aureus C-5113 0.200 0.780 0.390 1.560 1.560 1.560 3.1306 Staph.aureus C-5216 0.200 0.780 0.780 0.780 1.560 0.780 3.1307 S.epidermidis ATCC 12228 0.025 0.100 0.012 0.050 0.100 0.100 3.3908 Ent aerogenes IFO 12979 0.012 0.012 0.050 ≤0.0060.025 0.100 0.0259 Ent.cloacae IFO 13535 0.390 0.025 0.390 0.050 0.100 0.780 0.10010 E.coli NIHJ JC-2 0.100 0.012 0.100 ≤0.0060.025 0.200 0.02511 E.coli No.29 0.050 0.012 0.025 ≤0.0060.025 0.100 0.05012 E.coli DY-1 0.012 0.025 ≤0.006≤0.0060.025 0.025 0.02513 K.pneumoniae NCTC 96320.050 0.025 0.100 0.012 0.050 0.100 0.02514 M morganii DY-1 0.050 0.050 0.100 0.012 0.100 0.200 0.05015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 0.780 0.390 1.560 0.780 1.560 1.560 0.78016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.050 0.100 0.200 0.100 0.200 1.560 0.78017 Ps.aeruginosa DY-23.130 0.780 3.130 1.560 3.130 12.5006.25018 P.vulgaris NCTC 8313 ≤0.006 0.012 0.025 0.012 0.050 0.012 0.10019 Prov.stuartii IFO 12930 0.025 ≤0.006≤0.006≤0.0060.012 0.025 0.02520 Ser.marcescens IFO 12648 0.100 0.025 0.100 0.012 0.050 0.200 0.050
续表2试验菌株 Ex.54 Ex.55 Ex.56 Ex.57 Ex.58 Ex.59 CTXCAZ1 B.subtilis ATCC 6633 0.200 0.100 0.200 0.200 0.200 0.100 0.100 1.5602 Staph.aureus ATCC 6539P 0.390 0.780 0.050 0.100 0.050 0.100 0.780 1.5603 Staph.aureus Smith0.780 1.560 0.390 0.780 0.390 0.390 1.560 6.2504 Staph.aureus C-57 6.250 25.000 3.130 1.560 3.130 6.250 100.000100.0005 Staph.aureus C-5113 0.780 6.250 0.780 0.200 0.780 0.780 3.130 25.0006 Staph.aureus C-5216 1.560 3.130 0.780 0.390 0.780 0.780 1.560 25.0007 S.epidermidis ATCC 12228 0.050 0.200 0.100 0.050 0.100 0.050 0.100 0.7808 Ent.aerogenes IFO 12979 0.100 0.025 0.100 0.025 0.100 ≤0.0060.025 0.0509 Ent.cloacae 1FO 13535 0.780 0.100 0.780 0.100 0.780 0.200 0.780 1.56010 E.coli NIHJ JC-2 0.390 0.012 0.200 0.012 0.200 0.025 0.050 0.20011 E.coli No.29 0.050 ≤0.006 0.050 0.025 0.050 0.012 ≤0.0060.10012 E.coli DY-1 0.025 0.012 0.050 0.025 0.050 ≤0.006≤0.0060.05013 K.pneumoniae NCTC 96320.780 0.025 0.100 0.012 0.100 0.025 0.025 0.05014 M.morganii DY-1 0.100 0.025 0.390 0.050 0.390 0.025 0.025 0.10015 Ps.aeruginosa ATCC 10145 3.130 0.780 1.560 0.780 1.560 1.560 6.250 0.78016 Ps.aeruginosa NCTC 10490 0.780 0.100 0.780 0.200 0.780 1.560 0.780 0.10017 Ps.aeruginosa DY-212.500 1.560 3.130 1.560 3.130 12.500 12.500 1.56018 P.vulgaris NCTC 8313 0.050 0.050 0.012 0.050 0.012 0.012 ≤0.0060.02519 Prov.stuartii IFO 12930 0.025 ≤0.006 0.012 0.012 0.012 ≤0.006≤0.0060.02520 Ser.marcescens IFO 12648 0.390 0.025 0.200 0.025 0.200 0.025 0.050 0.02权利要求
1.式(I)的头孢菌素化合物或其药物学上可接受的无毒性的盐
其中R1为氢或任选地囱取代的C1-3烷基，炔丙基，或-C(Ra)(Rb)COOH，其中Ra和Rb分别独立地为氢或C1-3烷基；R2，R3，R4，R5，R6，和R7分别独立地为氢或卤素或C1-3烷基，氨基或羟基C1-3烷硫基，氰基，氨基甲酰基，羧基，羟基C1-3烷基，硝基，乙酰基或甲酰基；以及Q为CH，N或CCl。
2.如权利要求1所述的式(I)的头孢菌素化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1为氢或甲基，乙基，羧甲基，羧丙基，氟甲基，2-氟乙基或炔丙基；R2为氢或甲基；R3为氢或氯或异丙基或羟甲基；R4和R7分别为氢；R5为氢，氯或溴或异丙基，羟甲基，羟乙基，羟基乙硫基，氨基乙硫基，氰基，硝基，氨基甲酰基，羧基，乙酰基或甲酰基；R6为氢，乙基或羧基；以及Q为CH，N或CCl。
3.从由下述的一组化合物中选择的一种如权利要求1所述的头孢菌素化合物7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亚氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(丙-1-氧基亚氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氰甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氰基基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-硝基吡咯并1，2-a吡嗪 鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羧基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基氨基乙酰氨基-3-(6-乙酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(1-羟乙基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亚氨基)乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-甲酰基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-氨基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-乙酰基-8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-乙酰基-8-氯吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6，8-二异丙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(4-乙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(4-乙基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(4-羧基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-3-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氰基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氨基甲酰基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-氯-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(1-羟乙基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-6-(2-羟基乙硫基)吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(8-羟甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-羟甲基-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-(6-溴-1-甲基吡咯并1，2-a吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；或其药物学上可接受的盐。
4.制备式(I)的头孢菌素衍生物的方法，包括将式(VIII)化合物与式(VIII)化合物反应制得式(IX)化合物，在Z1为氨基保护基时，使式(IX)化合物去保护，
其中R1为氢或任选地囱取代的C1-3烷基，炔丙基，或-C(Ra)(Rb)COOH，其中Ra和Rb分别独立地为氢或C1-3烷基；R2，R3，R4，R5，R6，和R7分另独立地为氢或卤素或C1-3烷基，氨基或羟基C1-3烷硫基，氰基，氨基甲酰基，羧基，羟基C1-3烷基，硝基，乙酰基或甲酰基；以及Q为CH，N或CCl；以及Z1为氢或氨基保护基。
5.制备式(I)的头孢烯菌素衍生物的方法，包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应
其中R1为氢或任选地卤取代的C1-3烷基，炔丙基，或-C(Ra)(Rb)COOH，其中Ra和Rb分别独立地为氢或C1-3烷基；R2，R3，R4，R5，R6，和R7分别独立地为氢或囱素或C1-3烷基，氨基或羟基C1-3烷硫基，氰基，氨基甲酰基，羧基，羟基C1-3烷基，硝基，乙酰基或甲酰基；R8为C1-4烷基；以及Q为CH，N，或CCl。
6.含有治疗有效剂量的、如权利要求1所述的头孢菌素化合物或其药物学上可接受的盐的药物组合物。
全文摘要
作为抗菌素的新型的头孢菌素衍生物或其药物学上可接受的盐及其制备方法。其中:R
文档编号A61K31/545GK1169431SQ9410336
公开日1998年1月7日 申请日期1994年3月31日 优先权日1994年3月31日
发明者李钟郁, 蔡正锡, 崔荣鲁, 李永南, 庐恩来, 姜熙日, 玄在祐 申请人:株式会社柳韩洋行