光学活性取代苯基烷基胺衍生物的制作方法

专利名称：光学活性取代苯基烷基胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有精神抑制作用的光学活性取代苯基烷基胺衍生物。
背景技术：
精神抑制剂不仅用于治疗精神分裂症，也用于治疗在脑血管疾病和老年性痴呆病症中的烦闹行为(攻击性行为、精神奋激、漂泊癖、精神错乱等)。
然而常规精神抑制剂会引起强烈锥体束外病症，由此其使用成了很严重的问题。为了解决此问题，近来人们已通过利用与常规药物截然不同之药物作用来开发精神抑制剂。
如此开发的精神抑制剂中的一种是σ-受体(sigma receptor)拮抗剂。σ-受体分为σ1-受体和σ2-受体(Trends in Pharmacological Sciences，Vol.13，pp.85-86)。人们已经清楚在人体中会产生精神病症状的镇痛新(ClinicalPharmacology and Therapeutics，Vol.9，pp.142-151)和SKF 10047(N-arylnormethazocine)(Advavances in Chemistry Series，Vol.45，pp.17-176)对σ1-受体有高的亲和性(激动剂)(Trends in Pharmacological Sciences，Vol.13，pp.85-86)。σ-受体，尤其是σ1-受体被认为是涉及例如幻觉症状等精神乖常的受体。对此受体具有特异亲和性的化合物将表现出精神抑制作用，而不会引起锥体束外病症。
例如已知Rimcazole是一种σ-拮抗剂。但它对σ1-受体的特异性和亲和性都是不够的。
发明的公开本发明的目的是提供具有精神抑制作用而不引起锥体束外病症的新化合物。
通过对光学活性取代苯基烷基胺衍生物的广泛深入的研究，本发明人发现了对σ1-受体有特异性和高亲和性的新的光学活性取代苯基烷基胺衍生物。如此完成本发明。
以下将描述本发明。
本发明包括以下的诸发明。
(1)一种光学活性取代苯基烷基胺衍生物，其由结构式[1]表示

其中A是一种取代的或非取代的苯基或噻吩基；X1是氢、卤素、羟基、或取代或非取代的C1-5烷氧基；R1和R2是相同或不同的氢、C1-7烷基、C3-7链烯基或C3-7链炔基；R3是C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基；n是2至5的一个整数；m是1至4的一个整数，或其药物上可接受的盐。
(2)(1)的化合物，其中结构式[1]中的R3是C4或C5烷基。
(3)(1)的化合物，其中结构式[1]中的R3是3-甲基丁基。
(4)(1)的化合物，其中结构式[1]中的R1是氢；R2是丙基；R3是3-甲基丁基或丁基；X1是4-甲氧基；且A-(CH2)n-O是3-(2-苯基乙氧基)。
(5)(1)的化合物用作精神抑制剂。
(6)(1)的化合物用作σ1-受体拮抗剂。
(7)阻断σ1-受体的方法，其包括使用(1)的化合物。
在本发明中，作为A表示的取代基苯基，可采用被任何一个或三个选自卤素、羟基和C1-5烷氧基的取代基取代的苯基。
在本发明中，术语“卤素”意为氟、氯、溴或碘。
C1-5烷氧基是一种直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、等等。这些烷氧基可被例如苯基等取代。苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基和其类似物也可算作苯基取代的C1-5烷氧基。
R1或R2表示的C1-7烷基是直链、支链或环状烷基、或被环状烷基取代的烷基。其特例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、3-甲基丁基、环丁基甲基、己基、4-甲基戊基、2-乙基丁基、环戊基甲基、庚基、5-甲基己基和环己基甲基。最好是丙基、异丙基、环丙基、丁基和其类似物。
R1或R2表示的C3-7链烯基是直链或支链链烯基，例如2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等等。
R1或R2表示的C3-7炔基是直链或支链炔基，例如2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基等等。
R3表示的C1-10烷基是直链、支链或环状烷基、或被环状烷基取代的烷基。其特例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、2-丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、2-戊基、3-戊基、3-甲基丁基、环丁基甲基、己基、4-甲基戊基、2-己基、3-己基、2-乙基丁基、环戊基甲基、庚基、3-乙基戊基、环己基甲基、辛基、6-甲基庚基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、2-丙基戊基、2-环己基乙基、壬基、7-甲基辛基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、5-壬基、3-丙基己基、癸基、8-甲基壬基、2-癸基、3-癸基、4-癸基、5-癸基和2-丁基己基。最好是丁基、戌基、异戊基、2-戊基、3-戊基和3-甲基丁基。
R3表示的C2-10链烯基是直链或支链链烯基，例如乙烯基、2-丙烯-1-基、3-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基，等等。最好是3-甲基-2-丁烯-1-基。
R3表示的C2-10炔基是直链或支链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基，等等。
作为本发明化合物的药物可接受的盐，可列举出例如由该化合物和诸如硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，以及该化合物与有机酸形成的盐，有机酸有例如醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、三氟乙酸、甲磺酸，等等。
结构式[1]表示的本发明的化合物可由下述过程来制备。
在以下反应式中，R4和R5是相同或不同的C1-6烷基或苄基；R6是C1-10烷基；R7是C1-6烷基或苄基；R8是C1-7烷基、C3-7链烯基或C3-7炔基；X是任何卤素；R1、R2、R3、X1、A、m和n具有如前所述的定义。

羧酸[2]的制备是通过将醛[3]和膦酰基乙酸衍生物[4]进行Wittig-Horner反应，还原所得双键，再水解所得产物，其中膦酰基乙酸衍生物[4]是由化合物[5]，按照文献(J.Am.Chem.Soc.，Vol.83，p.1773，1961)方法制得的。
步骤A醛[3]和由化合物[5]及烷基卤化物[6]按照上述文献方法制得的膦酰基乙酸衍生物[4]的Wittig-Horner反应，是于在反应中为非活性的溶剂中，碱存在下，-78～150℃，最好0～100℃下进行，得到不饱和羧酸酯[7]。上述在反应中为非活性的溶剂之特例包括诸如甲醇、乙醇、异丙醇等醇；诸如二乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚；诸如甲苯和苯等烃；或水。上述碱的特例包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠和双(三甲基硅烷基)酰胺钾。
步骤B对不饱和羧酸酯[7]的双键进行还原，得到羧酸酯[8]，例如在溶剂中用诸如钯碳、二氧化铂、阮内镍或类似物等金属催化剂进行氢化。上述溶剂的特例包括诸如乙酸乙酯等羧酸酯；诸如甲醇、乙醇等醇；诸如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚；诸如甲苯和苯等烃；以及诸如乙酸等有机羧酸。
步骤C羧酸酯[8]的水解是在一种溶剂中，一种碱存在下，于0～150℃，最好0～90℃下进行，得到羧酸[2]；所述溶剂的实例有诸如甲醇和乙醇等醇、诸如四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚、诸如丙酮、2-丁酮等酮、或一种这些物质与水组成的混合溶剂。上述碱的特例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和碳酸钾。路线2合成羧酸[9]

羧酸[9]的制备是通过将醛[3]和马来酸二酯[10]进行缩合，还原所得双键，烷基化(或烯基化或炔基化)所得产物，再使所得产物水解并脱羧。
步骤D醛[3]和马来酸二酯[10]在有机溶剂中，于一种胺或其盐的存在下进行缩合反应，生成不饱和二羧酸酯[11]。上述有机溶剂之特例包括诸如甲醇、乙醇、异丙醇等醇；诸如二乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚；诸如甲苯和苯等烃。上述胺或其盐的特例包括诸如氨、二乙基胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪，吗啉等胺，或这些胺与盐酸、乙酸、苯甲酸等形成的盐。
随后，按照与步骤B相同的方式将不饱和二羧酸酯[11]氢化，得到二羧酸酯[12]。
步骤E二羧酸酯[12]与卤化物[13]在有机溶剂中，一种碱存在下反应，得到取代的二羧酸酯[14]。上述有机溶剂的特例包括诸如甲醇、乙醇、异丙醇等醇；诸如二乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚；诸如甲苯和苯等烃。上述碱的特例包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠和双(三甲基硅烷基)酰胺钾。
步骤F取代二羧酸酯[14]的水解反应是在一种在反应中为非活性的溶剂中，一种碱存在下，于室温～250℃，最好50～150℃下进行，得到取代二羧酸的金属盐。所述在反应中为非活性的溶剂的实例包括诸如甲醇、乙醇、1，2-亚乙基二醇等醇；诸如二氧杂环己烷等醚；诸如丙酮、2-丁酮等酮；水或其混合物。上述碱的特例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和碳酸钾。
随后，用酸处理所得金属盐，因此生成取代的二羧酸，将其加热至50～250℃，最好70～170℃，于在反应中为非活性的溶剂中或无溶剂的情形下进行脱羧。如此得到羧酸[9]。上述酸的特例包括诸如盐酸和硫酸等无机酸。上述在反应中为非活性的溶剂之特例包括诸如苯、甲苯、二甲苯等烃，诸如二氧杂环己烷等醚，诸如异丙醇等醇，以及水。路线3合成伯胺[15]

通过常规使用的库尔提斯重排使羧酸[9]转换为结构式[15]所表示的伯胺(见文献，例如J.Am.Chem.Soc.，Vol.94，p.6203，1972；J.PraktischeChemie，Vol.50，p.275，1894)。
步骤G在二苯基磷酰基叠氮化物和碱的存在下，于在反应中为非活性的溶剂中，将羧酸[9]加热至40～150℃，由此经酰基叠氮得到异氰酸酯[16]。上述碱的特例包括三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶；上述在反应中为非活性的溶剂的特例包括苯、甲苯、四氢呋喃和二氧杂环己烷。
另外，也可通过将羧酸[9]转化为混合酸酐、酰基卤或类似物，然后按照常规方法将其与叠氮化钠或叠氮化钾反应(见文献，例如Organic Syntheses，Col.Vol.III，p.846，1955)，来制得异氰酸酯[16]。
步骤H将异氰酸酯[16]与一种醇一起加热，产生氨基甲酸酯[17]。上述醇的特例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和苄基醇。
当上述醇用于步骤G中作为反应溶剂时，此反应经酰基叠氮和异氰酸酯[16]，产生一种相应的氨基甲酸酯[17]。
步骤I通过在溶剂中用碱或酸水解，使氨基甲酸酯[17]转化为结构式[15]表示的伯胺。上述溶剂之特例包括甲醇、乙醇、异丙基醚、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、水或一种有机溶剂和水组成的混合溶剂；上述碱的特例包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡；上述酸的特例包括盐酸、氯化氢、溴化氢、硫酸、乙酸和三氟乙酸。
此外，如果在步骤H中采用苄基醇，则得到氨基甲酸的苄基酯，通过例如在溶剂中用诸如钯碳、碳载氢氧化钯、阮内镍或类似物等的金属催化剂使其氢化等方法，由该酯生成结构式[15]所表示的伯胺。上述溶剂的特例包括诸如乙酸乙酯等羧酸酯；诸如甲醇、乙醇等醇；诸如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚；诸如甲苯、苯等烃；以及诸如乙酸等有机羧酸。路线4伯胺的光学离析

步骤J当将伯胺[15]转化为一种光学活性羧酸、磺酸或类似物的盐，再在一种溶剂中进行重结晶时，其会生成光学活性伯胺[18]，这是本发明的化合物。上述光学活性羧酸或磺酸是诸如(-)-或(+)-扁桃酸、(-)-或(+)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸、(-)-或(+)-樟脑酸、松香酸、(-)-或(+)-樟脑-10-磺酸、(-)-或(+)-酒石酸，等等光学活性有机羧酸，或L-或D-型的N端保护的氨基酸。上述溶剂的特例包括诸如乙醇、异丙醇等醇；诸如苯、甲苯等烃；诸如乙酸乙酯等有机羧酸酯；诸如二氯甲烷等卤代烷；以及水。这些溶剂可单独使用或混合在一起使用。路线5合成仲胺[19]和叔胺[20]

步骤K在一种碱存在下，于在反应中为非活性的溶剂内，0～150℃，最好室温～90℃下，将光学活性伯胺[18]与卤化物[21]反应8小时至4天，如此生成仲胺[19]和叔胺[20]，它们是本发明的化合物。在上述反应中当使用1当量的卤化物[21]时，优选生成仲胺[19]。当使用1.5当量的卤化物[20]时，生成仲胺[19]和叔胺[20]。当使用2当量或更多的卤化物[21]时，优选生成叔胺[20]。上述碱是例如诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等无机碱；或诸如三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱。上述在反应中为非活性的溶剂是例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、水或类似物等。
本发明化合物在σ1-受体拮抗作用中有优良的性能，可用于治疗精神分裂症、抑郁症、精神苦闷、脑血管疾病/老年烦闹行为、以及诸如神经变性病症的早老性痴呆、帕金森氏病及杭廷顿氏舞蹈病等的认识机能障碍和运动机能障碍。另外，本发明的化合物也可用于治疗由于药物(麻醉剂、抗眠药、酒精、影响精神的药剂、大麻等)滥用所致的瘾癖。
为了上述目的，可按照常规制药技术，将本发明的化合物与常规赋形剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、稳定剂等混合，配制成片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、粉末剂、液体制剂、乳剂、悬浮液、注射液等。
本发明的化合物可以每天0.1～500毫克的剂量，通过口服或肠胃道，一天一次至几次地施用于成年患者。此剂量可依据待治疾病的种类及患者年龄、体重和病症来进行适当的调整。
实施本发明的最佳方式下面将通过以下实施例和测试实例来对本发明进行更详细的描述。实施例1合成N-叔丁氧基羰基-1-戊基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺(1)在10分钟内将4.20毫升膦酰基乙酸三乙酯逐滴加入于25毫升1，2-二甲氧基乙烷内的60％氢化钠(油状)(0.847毫克)悬浮液中，室温下搅拌1小时。于此反应溶液中，加入2.65毫升溴戊烷，再在搅拌下加热回流3小时。然后，冷却反应溶液至室温，加入0.857毫克60％氢化钠(油状)。室温下搅拌30分钟后，加入5.15克4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苄醛，搅拌下加热回流2小时。而后，冷却反应溶液至室温，加入乙酸乙酯和水，以使溶液分层。用水、饱和碳酸氢钠的水溶液和NaCl饱和水溶液依次洗涤分离出的有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离出干燥剂，再在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝30∶1)纯化残留物，由此得到5.39克3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-戊基丙烯酸乙酯，其为E-和Z-异构体的混合物(E-异构体Z-异构体＝7.0∶1)。
(2)将上述异构体混合物(5.16克)溶于25毫升乙醇中，加入0.52克5％Pd/C，室温下进行氢化。反应完成后，通过硅藻土板分离出5％Pd/C，减压下浓缩滤液，由此得到粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-戊基丙酸乙酯。此粗化合物未经纯化就用于以下步骤。
(3)将25毫升乙醇和3.65克氢氧化钾溶于3.7毫升水中的溶液加入上述残留物中，室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液后，将残留物溶于50毫升水中。于此溶液中，逐滴加入浓盐酸，使其酸化。而后，用乙酸乙酯萃取所得溶液。用NaCl饱和水溶液洗涤乙酸乙酯萃取物，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离出干燥剂，再在减压下浓缩滤液，得到4.75克粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-戊基丙酸。此粗化合物未经纯化就用于以下步骤中。
(4)在粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-戊基丙酸(4.01克)溶于40毫升苯中的溶液内，加入1.65毫升三乙胺和2.61毫升二苯基磷酰基叠氮化物，加热回流2小时。而后，在减压下浓缩反应溶液。将20毫升叔丁醇加入所得残留物中，加热回流12小时。再在减压下浓缩反应溶液。将残留物溶于50毫升乙酸乙酯中。依次用0.5N氢氧化钠水溶液、5％硫酸氢钾水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩此滤液。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝25∶1)纯化残留物。经己烷重结晶后，得到3.08克N-叔丁氧基羰基-1-戊基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点91.5～92.5℃按相同的方式制得下列化合物。
N-叔丁氧基羰基-1-丙基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点89.3～90.3℃(己烷重结晶)N-叔丁氧基羰基-1-丁基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点101.5～102.0℃(己烷重结晶)N-叔丁氧基羰基-1-己基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点85.0～86.0℃(己烷重结晶)N-叔丁氧基羰基-1-庚基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点82.5～83.5℃(己烷重结晶)N-叔丁氧基羰基-1-辛基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点80.5～80.8℃(己烷重结晶)N-叔丁氧基羰基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点103.1～103.8℃(己烷重结晶)N-叔丁氧基羰基-1-环丙基甲基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点88.8～89.5℃(己烷重结晶)N-叔丁氧基羰基-1-(2-甲基丙基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点89.6～90.3℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)N-叔丁氧基羰基-1-(4-甲基戊基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点87.7～88.3℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)实施例2合成N-叔丁氧基羰基-1-乙基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺(1)加热4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯甲醛(5.09克)、2-膦酰基丁酸三乙酯(10.76克)和6M碳酸钾水溶液(8.3毫升)的混合物至150℃(油浴温度)，强烈搅拌8小时。在反应溶液冷却至室温后，依次用甲苯萃取之。用0.5N氢氧化钠水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤甲苯萃取液，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离出干燥剂，再在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝25∶1)纯化残留物，由此得到4.08克3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-乙基丙烯酸乙酯，其为E-和Z-异构体的混合物(E-异构体Z-异构体＝5.7∶1)。
(2)按照与实施例1(2)中所述的相同方式处理上述异构体混合物(3.88克)，得到粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-乙基丙酸乙酯。此粗化合物未经纯化就用于以下步骤。
(3)按照与实施例1(3)中所述的相同方式处理上述残留物，得到3.50克粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-乙基丙酸。此粗化合物未经纯化就用于以下步骤中。
(4)按照与实施例1(4)中所述的相同方式处理粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-乙基丙酸(3.41克)。经己烷重结晶后，得到2.52克N-叔丁氧基羰基-1-乙基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点88.5～89.5℃按相同的方式制得下列化合物。
N-叔丁氧基羰基-1-甲基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.05(3H，d，J＝6.6Hz)，1.40(9H，s)，2.56(1H，dd，J＝7.5，13.5Hz)，2.75(1H，dd，J＝5.8，13.5Hz)，3.16(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(1H，m)，3.84(3H，s)，4.19(2H，t，J＝7.6Hz)，4.33(1H，brs)，6.69-6.83(3H，m)，7.26-7.32(5H，m)MS m/e385(M+)，105(100％)N-叔丁氧基羰基-1-甲基-2-[3-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
NMR(CDCl3)δ(ppm)0.93(3H，d，J＝6.5Hz)，1.40(9H，s)，2.35-2.53(2H，m)，3.09(2H，t，J＝6.7Hz)，3.73(1H，m)，3.82(3H，s)，4.18(2H，t，J＝6.7Hz)，4.48(1H，brs)，6.73(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，6.76(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，6.96(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26-7.32(5H，m)MSm/e385(M+)，105(100％)实施例3合成N-叔丁氧基羰基-1-(2-丙烯-1-基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺(1)在共沸脱水条件下于300毫升苯中，回流加热4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯甲醛(51.26克)、丙二酸二甲酯(26.43克)、哌嗪(1.70克)和乙酸(1.20克)8小时。在反应溶液冷却至室温后，依次用水、1N盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离出干燥剂，再在减压下浓缩滤液。经异丙基醚-二氯甲烷重结晶残留物，得到67.15克3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲氧基羰基丙烯酸甲酯。
熔点104.7～105.9℃(2)于40℃下，将3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲氧基羰基丙烯酸甲酯(66.50克)溶于330毫升乙酸乙酯中。于此溶液中，加入3.33克5％Pd/C，40℃下进行氢化，直到氢吸附停止。在减压下，通过粉末硫酸镁板过滤分离出5％Pd/C。减压浓缩滤液，得到66.51克粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲氧基羰基丙酸甲酯。此粗化合物未经纯化就用于以下步骤。
(3)在粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲氧基羰基丙酸甲酯(7.34克)溶于75毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液内，室温且搅拌下一点点加入0.08克60％氢化钠(油状)。在40℃下进一步搅拌所得溶液1.5小时。将2.66克3-溴-1-丙烯加入此溶液中，室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。依次用水、碳酸氢钠饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤此溶液，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离出干燥剂，再在减压下浓缩滤液。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)纯化残留物，得到7.76克3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-甲氧基羰基-2-(2-丙烯-1-基)丙酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ(ppm)2.56(2H，brd，J＝7.3Hz)，3.13(2H，t，J＝7.6Hz)，3.16(2H，s)，3.68(6H，s)，3.83(3H，s)，4.17(2H，t，J＝7.6Hz)，5.07-5.16(2H，m)，5.64-5.84(1H，m)，6.61-6.80(3H，m)，7.17-7.35(5H，m)MS m/e412(M+)，105(100％)(4)于3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-甲氧基羰基-2-(2-丙烯-1-基)丙酸甲酯(7.50克)溶于75毫升甲醇的溶液内，加入0.73克氢氧化钠在1.1毫升水中的溶液，搅拌下加热回流30小时。在减压下浓缩反应溶液，将残留物溶于61毫升3N氢氧化钠水溶液中。搅拌下加热回流此溶液11小时。用二乙醚洗涤冷却至室温的反应溶液。然后，往其中加入浓盐酸，使溶液酸化。用二氯甲烷萃取所得溶液，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。在140～150℃下加热搅拌残留物4小时，得到6.21克粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-(2-丙烯-1-基)丙酸。此粗化合物未经纯化就用于以下步骤。
(5)按照与实施例1(4)中相同的方式对粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-(2-丙烯-1-基)丙酸(6.08克)进行处理，经己烷重结晶后得到5.46克N-叔丁氧基羰基-1-(2-丙烯-1-基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点94.5～95.3℃按照与本实施例(3)中所述方法相同的方式制得下列化合物。
3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲氧基羰基-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)丙酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.55(3H，)，1.70(3H，d，J＝1.1Hz)，2.51(3H，brd，J＝7.1Hz)，3.13(2H，t，J＝7.6Hz)，3.15(2H，s)，3.67(6H，s)，3.83(3H，s)，4.15(2H，t，J＝7.6Hz)，5.03-5.10(1H，m)，6.58-6.79(3H，m)，7.22-7.33(5H，m)。
MS m/e440(M+)，105(100％)随后，按照与本实施例(4)和(5)中所述方法相同的方式制得下列化合物。
N-叔丁氧基羰基-1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔点83.8～84.7℃。实施例4合成(-)-N-丙基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氢氯酸盐(1)将156毫升三氟乙酸加入N-叔丁氧基羰基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺(89.69克)于156毫升二氯甲烷中的溶液内，室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应溶液，将残留物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷溶液，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝30∶1～20∶1)，得到59.65克1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
将如此得到的化合物溶于257毫升异丙醇中，加入26.58克S-(+)-扁桃酸，加热溶解后将其在室温下放置过夜。过滤回收沉出的结晶，用异丙醇将其再重结晶4次。结果得到30.27克光学活性的1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺的S-(+)-扁桃酸酯(mandelate)。
(2)用二乙醚和1N氢氧化钠水溶液使光学活性的1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺的S-(+)-扁桃酸酯分层。用1N氢氧化钠水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤回收有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。
将100毫升N，N-二甲基甲酰胺、7.74克丙基溴和9.49克无水碳酸钾加入此残留物中，室温下搅拌6天。此后，减压浓缩反应混合物。将水加入残留物中，再用乙酸乙酯萃取，用水和NaCl饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。而后，将残留物过硅胶色谱柱(氯仿/乙醇＝250∶1～10∶1)，用4N氯化氢/二氧杂环己烷溶液使所得化合物转化为氢氯酸盐。然后，用甲苯-己烷进行重结晶，得到16.20克(-)-N-丙基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氢氯酸盐。
熔点99.0～100.0℃。
D30.0＝-21.72(c＝0.580；CHCl3)。
按相同的方式制得下列化合物。
(-)-N-丙基-1-丁基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氢氯酸盐。
熔点83.0～84.0℃。
D30.0＝-21.10(c＝0.408；CHCl3)。
此外，按相同的方式制得下列(+)异构体，只是采用R-(-)-扁桃酸代替S-(+)-扁桃酸。
(+)-N-丙基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氢氯酸盐。
熔点98.0～99.0℃。
D30.0＝+21.92(c＝0.456；CHCl3)。
(+)-N-丙基-1-丁基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氢氯酸盐。
熔点82.5～83.5℃。
D30.0＝+22.20(c＝0.414；CHCl3)。测试实例1受体结合实验采用Hartley豚鼠作为实验动物。根据文献(J.Pharm.，Vol.251，p.121，1994))所述的以下方法，使用[3H](+)-镇痛新(σ1)或[3H]1，3-二-o-甲苯胍(DTG)(σ2)作为[3H]-标记配体，进行σ受体结合实验。
通过豚鼠的全脑来制备膜样品，[3H]配体和测试药物在50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中进行反应。为检测σ1，作为[3H]配体的[3H](+)-镇痛新(2nM)在25℃下反应120分钟。为检测σ2，作为[3H]配体的[3H]DTG(1nM)在25℃且10-7M(+)-镇痛新存在下反应90分钟。反应完成后，通过玻璃滤器(GF/B)真空过滤反应溶液，用液体闪烁分光计测定滤纸的放射活性。
在10μM haloperidol存在下反应中发生的结合被看作是非特异性结合，总结合减去非特异性结合得到的差值看作是特异性结合。通过在上述条件下特定浓度的[3H]配体与不同浓度测试药物的反应，得到一抑制曲线。由此抑制曲线可得到抑制50％个别结合的测试药物的半抑制浓度(IC50)。其结果见表1。表

A(-)-N-丙基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氢氯酸盐。B(-)-N-丙基-1-丁基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氢氯酸盐。工业实用性本发明化合物在σ1受体拮抗作用中有优良的性能，可用于治疗精神分裂症、抑郁症、精神苦闷、脑血管疾病/老年性烦闹行为、以及诸如神经变性病症的早老性痴呆、帕金森氏病及杭廷顿氏舞蹈病等的认识机能障碍和运动机能障碍。另外，本发明的化合物也可用于治疗由于药物(麻醉剂、抗眠药、酒精、影响精神的药剂、大麻等)滥用所致的瘾癖。
权利要求
1.一种光学活性取代苯基烷基胺衍生物，其由结构式[1]表示
其中A是一种取代的或非取代的苯基或噻吩基；X1是氢、卤素、羟基、或取代或非取代的C1-5烷氧基；R1和R2是相同或不同的氢、C1-7烷基、C3-7链烯基或C3-7链炔基；R3是C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10链炔基；n是2至5的一个整数；m是1至4的一个整数，或其药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于结构式[1]中的R3是C4或C5烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于结构式[1]中的R3是3-甲基丁基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于结构式[1]中的R1是氢；R2是丙基；R3是3-甲基丁基或丁基；X1是4-甲氧基；且A-(CH2)n-O是3-(2-苯基乙氧基)。
5.根据权利要求1所述的化合物用作精神抑制剂。
6.根据权利要求1所述的化合物用作σ1-受体拮抗剂。
7.一种阻断σ1-受体的方法，包含使用根据权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种光学活性取代苯基烷基胺衍生物,其由结构式[1]表示:其中A是一种取代的或非取代的苯基或噻吩基;X
文档编号A61K31/38GK1187808SQ96194753
公开日1998年7月15日 申请日期1996年6月13日 优先权日1996年6月13日
发明者中里笃郎, 熊谷利仁, 宫沢知树, 太田孝明, 川岛丰, 畑山胜男 申请人:大正制药株式会社