专利名称：无规嵌段共聚物及其单丝的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种无规嵌段共聚物、用于制备该共聚物的方法以及由这种无规嵌段共聚物形成的单丝。更具体地说，本发明涉及包含含有交酯单元和己内酯单元的无规共聚物链段和含有乙交酯单元的嵌段共聚物链段的无规嵌段共聚物、用于制备该共聚物的方法以及用该无规嵌段共聚物形成的并适用作外科缝合线的单丝。
作为无规嵌段共聚物，聚乙醇酸(或聚乙交酯)、聚丙醇酸(或聚丙交酯)、聚己酸内酯、聚(对-二噁烷酮)、聚(1,3-亚丙基碳酸酯)及其共聚物是已知的。
由聚乙醇酸或乙交酯-丙交酯共聚物制得的复丝缝合线由于其材料具有高的刚性而以含股纱的形式提供所需的柔韧性和强度。由于这个原因细菌易于附着于其表面。此外，由于该长丝是硬性的，因此必须在其表面形成涂覆层以改良其栓系(tie down)性能。所以，存在着生产步骤变得复杂化的问题(日本公开特许公报第62899/1973，美国专利系列第200706号)。
为了解决这些缺点，Doddi等人从聚(对-二噁烷酮)中制造出生物可吸收的单丝，并提出了在柔韧性和强度方面与合股复丝一样好的缝合线(日本特许公报第36785/1985，美国专利4052988)。由聚(对-二噁烷酮)形成的单丝在柔韧性和强度方面确实是优良的，但却具有低的水解率。因此，该单丝存在的问题是它在体内保留较长的时间。
然后Bezwada等人公开了从包含丙交酯和乙交酯的无规共聚物链段和对-二噁烷酮的嵌段聚合物链段的无规嵌段共聚物中获得的生物可吸收的单丝以改进由聚(对-二噁烷酮)制得的单丝的柔韧性、强度以及水解性(日本公开特许公报212366/1992，美国专利5007923)。然而人们发现这种无规嵌段共聚物在柔韧性(杨氏模量)以及抗拉伸强度方面是得到了改进，但与由聚(对-二噁烷酮)形成的单丝相比表现出太高的水解率。
此外，Bezwada等人公开了形成ε-己内酯和乙交酯的无规共聚物，然后乙交酯又进行嵌段聚合以获得无规嵌段共聚物的方法(日本公开特许公报26913/1991，美国专利4605730)。但当本发明人评价其各种性能时发现这种ε-己内酯和乙交酯的无规嵌段共聚物也具有相当高的水解率。
另外，日本公开特许公报132638/1997(EP-A-761712)公开了包含聚乙醇酸链段、聚(ε-己内酯)链段以及乙醇酸链段的三组分嵌段共聚物，通过首先使20-1200重量份的ε-己内酯在100重量份包含末端羟基基团的聚乙醇酸(其重均分子量至少为2000，最大500000)的存在下进行开环聚合，然后在ε-己内酯开环聚合完成期间或完成之后加入15-1200重量份的乙交酯以进行开环聚合来获得，这种共聚物的重均分子量为10000-1000000。从这种三组分嵌段共聚物中获得的单丝具有优异的强度，但是柔韧性方面仍未能令人满意。
本发明的一个目的是提供比聚(对-二噁烷酮)具有更高水解率的无规嵌段共聚物以及其单丝，它们比起包含丙交酯和乙交酯的无规共聚物链段和对-二噁烷酮的嵌段聚合物链段的无规嵌段共聚物及其单丝或包含ε-己内酯和乙交酯的无规共聚物链段和乙交酯的嵌段聚合物链段的无规嵌段共聚物及其单丝来在柔韧性和机械强度方面大大得到改进，并且还具有适宜的水解率，以及提供用于制造该无规嵌段共聚物的方法。
本发明人已刻苦地进行研究并因此发现包含含有丙交酯单元(A)和己内酯单元(B)的无规共聚物链段和含有乙交酯单元(C)的嵌段聚合物链段以特定比例的无规嵌段共聚物可提供一种具有适宜的柔韧性、适宜的水解度以及优异的机械强度的单丝。
本发明涉及包含5-50％(摩尔)的含有20-80％(摩尔)丙交酯单元(A)和80-20％(摩尔)己内酯单元(B)的无规共聚物链段以及95-50％(摩尔)的含有乙交酯单元(C)的嵌段聚合物链段的无规嵌段共聚物。
此外，本发明涉及一种用于制造上述无规嵌段共聚物的方法，它包括在催化剂和引发剂的存在下，在140-200℃使20-80％(摩尔)丙交酯与80-20％(摩尔)己内酯无规共聚合，然后在180-240℃下将95-50％(摩尔)乙内酯加入到5-50％(摩尔)所得的无规共聚物中以进行嵌段聚合。
另外，本发明还涉及通过纺丝和拉伸上述无规嵌段共聚物形成的单丝。
比起已知的可水解的聚酯如聚(对-二噁烷酮)来，本发明的无规嵌段共聚物具有较高的水解率。此外，比起包含丙交酯和己内酯的无规共聚物链段和对-二噁烷酮的嵌段聚合物链段的无规嵌段共聚物或包含ε-己内酯和乙交酯的无规共聚物链段和乙交酯的嵌段聚合物链段的无规嵌段聚合物来，本发明的无规嵌段共聚物具有较低的水解率、柔韧性更好并具有更强的机械强度。也即是它具有适宜的水解率、适宜的机械强度以及优异的柔韧性。因此当使用本发明的无规嵌段共聚物时，它可以提供以单丝的形式而非复丝的形式的生物可吸收的外科缝合线。
在催化剂和引发剂的存在下，通过将一定量的丙交酯和己内酯进行无规共聚合，然后将所得的无规共聚物与一定量的乙交酯进行嵌段聚合来制造本发明的无规嵌段共聚物。
催化剂的实例包括氯化锡、氧化锡、氟化锡、四苯基锡、辛酸亚锡、乙酸锡、硬脂酸锡及其类似物、氧化铅、氧化锌、三氟化硼、三氟化锑、硬脂酸铅、三乙胺、三丁胺、四丁基膦及其类似物。当然优选美国FDA批准作为无毒稳定剂的辛酸亚锡。基于单体的总量计，催化剂的量优选为0.001-0.05％(摩尔)，而这将在下面描述。
引发剂的实例包括脂族醇、二元醇、羟基酸以及胺。其具体的实例包括脂族饱和醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、辛醇和月桂醇；脂环醇如环戊醇和环己醇；不饱和的醇；二元醇如二甘醇；羟基酸如丙醇酸和乙醇酸；以及胺如氨基苯酚和乙酰氨基苯酮。当然优选月桂醇。基于单体的总量计，引发剂的量优选为0.01-0.5％(摩尔)，而这将在下面描述。
所用的单体是丙交酯、己丙酯和乙交酯。当制造丙交酯-己内酯无规共聚物时，在上述催化剂和引发剂的存在下，将20-80％(摩尔)丙交酯与80-20％(摩尔)己内酯进行无规共聚合。聚合温度为140-200℃，优选为160-180℃。推荐聚合反应进行到单体的转化率达到最少为90％(重量)，优选最少为98％(重量)为止。聚合时间随温度、催化剂的量以及引发剂的量而异。优选为3-24小时，更优选为6-12小时。当少于3小时时，有时达不到所需的转化率。当超过24小时时，则发生无规共聚物的分解。因而分子量被降低，有时很难获得具有所需性能的单丝。
随后，将95-50％(摩尔)的乙交酯加入到5-50％(摩尔)的所得无规共聚物中，在180-240℃，优选200-235℃的温度下进行嵌段聚合。推荐聚合反应继续进行到所述单体的量达到最少为80％(重量)，优选最少为98％(重量)为止。聚合反应完成后，推荐在上述所需的温度范围内，在不大于700Pa(5mmHg)的压力下进行真空脱气。聚合时间随温度、催化剂和引发剂的量而异。通常为30分钟-2小时，优选为1-2小时。当聚合时间少于30分钟时，有时达不到所需的转化率。当超过2小时时，由于聚乙醇酸的分解分子量被降低，有时很难获得具有所需性能的单丝。
虽然作为中间产物的无规共聚物是非晶形的，本发明的无规嵌段共聚物具有在单丝的纺丝中挤压成型所需的适宜的结晶度以及适宜的特性粘度(为分子量的指数)。根据X射线衍射无规嵌段共聚物的结晶度不小于10％。挤压成型、纺丝和拉伸后所得的单丝可维持其结构。
在本发明中的无规嵌段共聚物的特性粘度(其测定方法将在以下的各实施例中描述)优选为0.8-3dl/g，特别优选为约1-2dl/g(30℃)。当特性粘度低于0.8dl/g时，纺丝温度下的粘度太低使得很难获得质量好的长丝。当超过3dl/g时，由于高粘度纺丝变得很难进行。
通过纺丝和拉伸上述无规嵌段共聚物来制造本发明的单丝。通过已知的方法可进行纺丝。对于位伸也然。
当通过熔融纺丝来制造单丝时，纺丝温度优选为200-260℃。当低于200℃时，共聚物的粘度太高很难纺丝。而超过260℃时，乙醇酸聚合物的大部分被分解，使所得的单丝的强度降低。也可以将无规嵌段共聚物溶于适宜的溶剂中形成溶液并将该溶液纺丝。在这种情况下，氯仿、甲苯或二甲苯可作为溶剂。溶液的浓度优选为10-30％(重量)。在这种情况下，在低于溶剂沸点的温度下进行纺丝。比起后者的溶液纺丝法来，更推荐前者的熔融纺丝法。
通过形成未拉伸的纱，再纺丝和拉伸所得的未拉伸的纱获得拉伸强度至少为50000psi的单丝。关于优选的拉伸条件而言，拉伸温度为60-180℃，拉伸比为4-15。当拉伸比低于4时得不到令人满意的拉伸强度。而当拉伸比超过15时，在拉伸时有时单丝会断裂，而这是不希望发生的。
将在上述条件下通过位伸获得的单丝在至少80℃并低于共聚物熔点的温度下进行热处理。热处理温度具体为80-150℃。热处理时间优选为1-24小时。通常这种处理是在例如将单丝缠绕在筒管等上同时在其上施加适宜的张力的条件下进行的。
本发明的单丝的拉伸强度至少为50000psi，通常至少为60000psi。结拉伸强度达到至少为30000，通常至少为40000。杨氏模量最大可为150000psi，一般最大为100000psi。伸长率最大可为80％，优选最大为60％。此外，提供直径为4-40密耳的单丝。具有这些性能的单丝可适宜地用作生物可吸收的外科缝合线。
在本发明中的无规嵌段共聚物及其单丝比起聚(对-二噁烷酮)及其单丝来具有较高的水解率，而比起包含丙交酯-乙交酯无规共聚物链段和对-二噁烷酮的嵌段聚合物链段的无规嵌段共聚物及其单丝或包含ε-己内酯-乙交酯无规共聚物链段和乙交酯的嵌段聚合物链段的无规嵌段共聚物及其单丝来在柔韧性及机械强度方面得到大大改进，并具有较低的水解率。因此本发明的无规嵌段共聚物可以以单丝的形式而非复丝的形式用作生物可吸收的外科缝合线。
本发明通过参照以下实施例来具体地说明。然而本发明不局限于这些实施例。
述于各实施例中的性能值通过以下方法来测定。
1．残余单体的量(％(重量))使用具有已知浓度的单体做出气相色谱(163型Gas Chro Device,Hitachi有限公司制造，毛细管柱CP-si 5CB,50m×0.32mm(直径)，柱温170℃)的校准曲线。然后将0.3克获得的共聚物溶于10毫升六氟代异丙醇(以后称为“HFIP”)中以测定残余单体的量。
2．特性粘度(dl/g)将所得的共聚物(0.100克)溶于20毫升HFIP中制得0.5g/dl的HFIP溶液。在30℃下用Ubbellohde(1B型)粘度计测定该溶液的粘度，使用下述等式计算特性粘度(η=dl/g)η=ln(t/t0)C]]>式中t聚合物溶液落下时间(秒)to溶剂落下时间(秒)c溶液的浓度[g/dl]3．拉伸强度试验(kpsi)通过述于美国药典ⅩⅩⅢ(881)上的方法，使用张力测定器(Tensilon RTA-100，由Qrientech K.K.公司制造)，用100mm宽的卡盘和100mm/min的十字头速率(crosshead speed)测定拉伸强度。关于结拉伸强度而言，将长丝的中心缠绕在6.5mm内径和1.6mm厚的挠性橡胶管上做成外科用绳结。然后将橡胶管拔出得到一个样品。用以下等式，从所得的应力应变曲线的初始线性弹性区的梯度来计算杨氏模量。拉伸强度以及从测量中获得的杨氏模量的单位是[kg/mm2]，但在这些实施例中计算的值则以述语[kpsi]表示。
杨式模量=(tanθ×L×C×S)/(H×A)式中θ初始直线与应力应变曲线中的X轴(应变轴)之间的角度[°]L内卡盘距离[mm]C记录纸速[mm/min]Sy轴(应力轴)上每刻度的负荷H十字头速度[mm/min]A长丝的初始横截面积[mm2]实施例1将丙交酯(140.7克，此后称为“LTD”)和60.4克己内酯(以后称为“CL”)装入1升反应烧瓶中。将辛酸亚锡(基于LTD和CL总量的0.0032％(摩尔)，2.0毫升的0.1克辛酸锡在10毫升甲苯中的溶液)和0.14％(摩尔)(基于LTD和CL的总量计)的月桂醇加入其中。反应烧瓶在室温以及不大于140pa(1mmHg)的压力下保留60分钟。随后将压力恢复到常压水平并使混合物在140℃的氮气流中搅拌加热20分钟。此外，在180℃下进行6小时的聚合。在这一次获得的共聚物中的残余单体的量为3.7％(重量)。然后向其中加入800.2克乙交酯(此后称为“GLD”)，在215℃进行30分钟的聚合，并在235℃进一步聚合1小时。在获得的共聚物中的残余单体量为4.8％(重量)。特性粘度(η)为1.86dl/g，熔点为224℃。
将所得的共聚物在挤压温度为240℃下纺丝形成单丝未拉伸纱。使用具有孔径为2.0mm的喷嘴的挤压机。将所得的未位伸纱在120℃的温度下拉伸8.0倍，测定所得拉伸单丝的拉伸强度、结拉伸强度、伸长率以及杨氏模量。结果示于表1中。
此外，将所得的拉伸纱在120℃热处理3小时。经过热处理的拉伸单丝的位伸强度、结拉伸强度、伸长率以及杨氏模量显示于表1中。
为了进行水解试验，将经热处理后的拉伸纱浸入37℃的磷酸盐缓冲溶液中，经过一段预定的时间后，测定拉伸强度保留率(在第20天、30天或60天)以及重量保留率(在第5天、50天、90天、120天或150天)。所得结果示于表1中。
表1
*显示嵌段聚合物链段实施例2-5以及比较实施例1-4以与实施例1相同的方式进行聚合，不同之处是CL、LTD、GLD和PDO的量如表1和2所示发生变化，并且以与实施例1相同的方式进行纺丝、拉伸和热处理。所得结果示于所述表中。在比较实施例4中，乙交酯的量太少以致不能进行纺丝。
关于用来制造本发明中的无规共聚物的丙交酯和己内酯的比例而言，优选丙交酯为20-80％(摩尔)而己内酯为80-20％(摩尔)(实施例1-3)。
当丙内酯的比例少于20％(摩尔)时，聚己内酯的嵌段性能得以增加，很难获得非晶形的丙交酯-己内酯共聚物。
此外，两个熔点即聚己内酯的熔点60℃以及聚乙醇酸的熔点225℃，使得很难设定拉伸条件和热处理的条件。另外，所得的单丝的耐热性被降低，产品在低温下易于变形(比较实施例1)。
当丙交酯的比例超过80％(摩尔)时，聚丙醇酸的嵌段性能得到增强，很难获得非晶形的丙交酯-己内酯共聚物。两个熔点即聚丙醇酸的熔点180℃和聚乙醇酸的熔点225℃使得很难设定位伸条件及热处理条件。此外虽然所得的单丝具有高的强度，但仍没有获得对于缝合线所需的令人满意的柔韧性(比较实施例2)。
表2
*显示嵌段聚合物链段在本发明中使用5-50％(摩尔)的以上所得的丙交酯-己内酯无规共聚物以及95-50％(摩尔)乙交酯。优选使用10-30％(摩尔)丙交酯-己丙酯无规共聚物以及90-70％(摩尔)乙交酯。当无规共聚物少于5％(摩尔)时很难获得令人满意的柔韧性(比较实施例3)。
当无规共聚物超过50％(摩尔)时，单丝虽然是柔韧性的，但却得不到令人满意的强度(实施例4和5，以及比较实施例4)。
比较实施例5将LTD(50.3克)和50.6克的GLD装入1升反应烧瓶中，并将基于LTD和GLD总量计为0.0032％(摩尔)的辛酸亚锡(2.0毫升0.05克辛酸亚锡在10毫升甲苯中的溶液)以及基于LTD和GLD总量计为0.14％(摩尔)的月桂醇加入其中。使反应烧瓶在室温以及不大于140Pa(1mmHg)的压力下放置60分钟。随后将压力恢复到常压，并将混合物在140℃的氮气流中搅拌加热20分钟。此外，在200℃下进行聚合反应3小时。在获得的共聚物中的残余单体量为2.4％(重量)。然后将900.4克对-二噁烷酮(以后称为“PDO”)加入其中并在110℃进行聚合反应8小时。在获得的共聚物中的残余单体的量为11.6％(重量)。特性粘度(η)为2.41dl/g，熔点为106℃。
将所得的共聚物在挤压温度为120℃下纺丝形成单丝未拉伸纱。使用具有孔径为2.0mm的喷嘴的挤压机。在80℃的拉伸温度下，将所得的未拉伸纱拉伸8倍。所得的拉伸纱的拉伸强度、结拉伸强度、伸长率和杨氏模量示于表2中。
此外，将所得的拉伸纱在80℃热处理6小时。测定热处理后的拉伸纱的拉伸强度、结拉伸强度、伸长率及杨氏模量。结果示于表2中。
以与实施例1相同的方式进行热处理后的拉伸纱的水解试验。结果示于表2中。
比较实施例6将PDO(1000.9克)装入1升反应烧瓶中，并将基于PDO的量为0.0032％(摩尔)的辛酸亚锡(2.0毫升0.635克辛酸锡在10毫升甲苯中的溶液)以及基于PDO的量为0.14％(摩尔)的月桂醇加入其中。使反应烧瓶在室温及不大于1mmHg的压力下放置60分钟。随后将压力恢复到常压并将混合物在70℃的氮气流中搅拌加热20分钟。此外，在110℃进行聚合反应8小时。在聚合物中残余单体的量为10.4％(重量)。特性粘度为1.88dl/g，熔点为109℃。
将所得的聚合物以与比较实施例5的相同方式处理，不同之处是拉伸后将所得产物在60℃热处理12小时。结果示于表2中。
比较实施例7对于Monocryl(Ethicon Inc.的一种产品的商品名，由ε-己内酯和乙交酯的无规嵌段共聚物制造)-一种市场上可买到的缝合线而言，将其各种性能如同实施例1中进行评价。结果示于表2中。
权利要求
1．一种无规嵌段共聚物，它包含5-50％(摩尔)的含有20-80％(摩尔)丙交酯单元(A)和80-20％(摩尔)己内酯单元(B)的无规共聚物链段以及95-50％(摩尔)的含有乙交酯单元(C)的嵌段共聚物链段。
2．权利要求1的无规嵌段共聚物，其中此无规嵌段共聚物的特性粘度为0.8-3dl/g。
3．用于制造无规嵌段共聚物的方法，它包括在催化剂和引发剂的存在下，在140-200℃使20-80％(摩尔)丙交酯与80-20％(摩尔)己内酯进行无规共聚合，然后在180-240℃下将95-50％(摩尔)乙交酯加入到5-50％(摩尔)所得的无规共聚物中以进行嵌段聚合。
4．权利要求3的方法，其中使用基于丙交酯和己内酯总量计为0.001-0.05％(摩尔)催化剂和0.01-0.5％(摩尔)的引发剂。
5．权利要求4的方法，其中此无规嵌段共聚物的特性粘度为0.8-3dl/g。
6．一种单丝，它通过纺丝和拉伸权利要求1和2中任意一项所述的无规嵌段共聚物来形成。
7．权利要求6的单丝，其厚度为4-40密尔，拉伸强度至少为50000psi，结拉伸强度至少为30000psi以及杨氏模量最大为150000。
8．权利要求6和7中任意一项的单丝，它是一种外科缝合线。
全文摘要
本发明提供具有适宜水解度、优异的柔韧性以及优异的机械强度的无规嵌段共聚物及其单丝,以及用于制造这种共聚物的方法。包含5—50%(摩尔)的含有20—80%(摩尔)丙交酯单元(A)和80—20%(摩尔)已内酯单元(B)的无规共聚物链段以及95—50%(摩尔)的含有乙交酯单元(C)的嵌段共聚物链段的无规嵌段共聚物提供了一种具有优异的柔韧性和优异的机械强度的单丝。
文档编号A61L17/10GK1211582SQ9811889
公开日1999年3月24日 申请日期1998年9月4日 优先权日1997年9月4日
发明者船江昭弘, 内木刚一, 小野有三, 秋枝秀幸 申请人:三井化学株式会社