控释活性化合物的药物制剂的制作方法

专利名称：控释活性化合物的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，该药物制剂含有1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸(下文称作化合物I)和/或其药学上可耐受的盐和/或其水合物作为活性化合物，该制剂以所限定的释放速度释放它们所含的活性化合物。
化合物I的INN命名(国际非专有药名)为moxifloxacin。
化合物I和/或其盐和/或水合物是新的8-甲氧基喹诺酮，它对格兰氏阴性和格兰氏阳性菌具有抗菌作用，这种抗菌作用经常显著地好于司氟沙星和环丙沙星(未来药物″Drugs of the future″，1997，22(2)109/113)。EP-A-0305733和EP-A-0550903描述了化合物I及其药学上可耐受的盐的制备方法。EP-A-0780390描述了化合物I一水合物盐酸盐的特定结晶改性方法。
含喹诺酮甲酸抗生素的延迟和/或控制释放活性化合物的片剂是未知的。JP-A-06024959公认地描述了一种含有环丙沙星盐酸盐的口服药物，该通过整个胃肠道释放活性化合物的给药形式的制剂对于环丙沙星盐酸盐几乎是不可能的。原因是环丙沙星在结肠被吸收(S.Harder，U.Fuhr，D.Beermann，A.H.Staib，“环丙沙星在人胃肠道不同部位的吸收。hf-胶囊的研究”，Br.J.Clin.Pharmac.30，(1990)，35-39)。Staib和Fuhr对人研究发现的数据证实由动物实验得到的数据，即环丙沙星盐酸盐仅极小程度地被结肠吸收。因此，目前已知的绝大多数延迟释放活性化合物的环丙沙星制剂是非口服药物制剂。因此，US-A-5473103描述了含环丙沙星的植入物。此外，US-A-5520920公开了延迟释放活性化合物的眼科药物制剂。同样，对于已知的喹诺酮甲酸抗生素氧氟沙星，仅记载了一种非胃肠制剂，该制剂在约3小时后完全释放活性化合物(EP-A-0635272)。
EP-A-0350733提及了可将该文献中记载的活性化合物配制在组合物中，该组合物仅或优选在肠道的某一部分释放(任选延迟释放)活性化合物。但是，其中没有描述延迟释放所述活性化合物的具体制剂。在EP-A-0350733中描述了实施例1化合物的具体片剂，该制剂是通常在约半小时后释放活性化合物的速释制剂。EP-A-0780390中描述的式I化合物的盐酸盐一水合物药物制剂同样是速释活性化合物的制剂，该制剂通常在约半小时后释放活性化合物。
然而，正如治疗中常见的那样，这类速释片剂重复给药后，活性化合物的血药浓度容易发生大幅度的波动。口服例如上述速释活性化合物的制剂后，在4小时内活性化合物的血药浓度达到最大。之后，该浓度大大降低，直至下次给药时。因此，多次施用速释活性化合物的片剂导致活性化合物的血药浓度大幅度波动。但是，在某些情况下，施用速释活性化合物的片剂后出现的活性化合物的高血药浓度是人们所不希望的，因为这经常可产生如副作用。另外，在某些情况下，仍希望使活性化合物的血药浓度在较长的时间内维持在较高水平。
此外，这类延迟释放药物制剂提供了多种基本优点，例如不需太经常地给药，这提高了患者的顺应性。此外，在某些感染的情况下，长时间持续的活性化合物水平可提供优点，因此较速释片剂更重要。总而言之，延迟释放的药物制剂更可能将活性化合物的水平调整至与特定感染和患者的敏感性相匹配的水平。
因此，本发明的目的是开发一种满足上述要求的化合物I和其药学上可耐受的盐和/或它们的水合物的药物制剂。本发明者深入研究了化合物I盐酸盐(下文称之为化合物II)的吸收行为，出人意料地发现与上述环丙沙星相比，化合物II也是在肠道的下部(结肠、直肠)被吸收。moxifloxacins的不同于已知喹诺酮甲酸抗生素的出人意料的吸收行为，展示了开发moxifloxaxins的延迟释放制剂的可能性。
在进一步的深入研究期间，还出人意料地发现可开发在长时间内经整个胃肠道释放活性化合物的药物制剂，最终开发了解决了上述本领域问题的具有特定释放特性的药物制剂。
因此，本发明提供一种控释活性化合物的药物制剂，它含有1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸和/或其药学上可耐受的盐和/或它们的水合物，该制剂平均释放在2小时内80％和16小时内80％之间，并且在第一小时活性成分释放中起始释放低于60％的活性成分。
为测定本发明定义的起始和平均释放，在USP XXIII(美国药典USPXXIII 1995，1791-1792页)的“Apparatus 2”中测试本发明的药物制剂。使用的测试介质是900毫升0.1摩尔盐酸或pH7.4的磷酸盐缓冲液。搅拌器的旋转速度为每分钟50转。使样品通过8微米过滤器，并测定其活性化合物含量。将按此方式测定的活性化合物的溶解量转化为所用活性化合物的量的百分数。
本发明的控释活性化合物的药物制剂优选在4和14小时平均释放80％(在4小时内80％，在14小时内80％)。
在本发明的更优选的控释活性化合物的药物制剂中，该制剂在7小时和13小时之间平均释放80％的活性化合物，并且在第一小时释放中起始释放低于50％的活性化合物。
本发明的控释活性化合物的药物制剂可以以这样一种方式配制即使得在第一小时相对较高起始释放30-60％的活性化合物，或者在第一小时相对较低起始释放0-30％的活性化合物。
其中在第一小时释放中相对较高起始释放45-55％的活性化合物的优选的控释活性化合物的药物制剂的实施方案中，该制剂在8-12小时的平均释放率为80％。
其中在第一小时释放中相对较低起始释放0-20％的活性化合物的优选的控释活性化合物的药物制剂的实施方案中，该制剂的特征在于在8-12小时的平均释放率为80％。
上述的控释活性化合物的药物制剂可以呈例如扩散受控的丸剂形式。该扩散受控的丸剂包含例如中性小丸，其上是活性化合物与常用粘合剂和增稠剂的混合物，如果合适，还有常用的辅剂和载体(例如，如下定义的)，随后用含增塑剂的扩散包衣剂包衣，或者它们包含含活性化合物的核芯，该核芯用扩散包衣包覆。
优选的粘合剂和增稠剂是羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。也可使用其他中性的、合成或半合成聚合物，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚乙烯醇或明胶。
特别适宜的扩散型包衣剂是市售的乙基纤维素，例如商品名为Aquacoat或Surelease的水分散液。但也可使用其他材料，例如丙烯酸酯(Eudragit)、乙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素。
适宜的增塑剂是例如邻苯二甲酸衍生物(例如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、柠檬酸衍生物(例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯)、其他酯类(例如癸二酸二乙酯、三醋精)、脂肪酸和衍生物(单硬脂酸甘油酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油和其他天然油、miglyol)、多元醇(甘油、1，2-丙二醇、各种链长的聚乙二醇)。此外，增塑剂的性质和用量可调节以便获得本发明上述限定的释放和所需的丸剂稳定性。
通过控制扩散性包衣的孔径和厚度可调节上述限定的释放。可用于控制孔径的成孔剂是可溶性聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐，甲基纤维素、糊精、麦芽糖糊精、环糊精、葡聚糖或其他可溶性化合物，例如盐(食盐、氯化钾、氯化铵等)、脲、糖(葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖等)、糖醇(甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇(lactitol)等)。包衣材料中的成孔剂比率为0-50％(w/w)，优选0-25％，或5-25％(w/w)(w＝重量)。
对于丸剂，特别重要的是使用活性化合物包衣的丸剂与扩散膜的特定重量比和扩散包衣与增塑剂的量的特定比率。
在包衣和随后的热处理期间，所用的某些增塑剂可以蒸发。当边缘(marginal)参数的量发生变化时，本发明的扩散包衣的量可以改变。因此，例如，当所需释放率减低，成孔剂量增加或者当在使用某些增塑剂的情况下增塑剂的比例减少时，所需的包衣的量较大。当所需释放率提高，成孔剂量减少或者当在使用某些增塑剂的情况下增塑剂的比例增加时，所需的包衣剂量较小。
本发明的扩散丸剂可例如通过将活性化合物悬浮或溶解在水中，用浓羟丙甲基纤维素使其增稠来制备。将所得的悬浮液通过在流化床单元中喷雾到中性小丸上。接着，通过如优选在流化床单元中将其中含有适宜的生理可耐受的增塑剂的乙基纤维素水分散液喷雾用扩散膜包衣这些小丸。这些小丸随后进行热处理，处理温度为50至125℃，优选60至110℃。在此热处理过程中温度较高导致较低量的包衣，其足以得到本发明的释放，且导致所形成的小丸在储存时物理稳定性更好。选择此扩散膜的厚度、增塑剂的类型和用量以及小丸的大小，以便在2至16小时得到化合物I或II的80％的释放速率，且在第一小时内释放量小于60％。将相应于日剂量的小丸的量，例如，400mg化合物I(甜菜碱(Betaine)形式)，填入硬明胶胶囊中。
除了对中性小丸进行的所述包衣，制备小丸的其它方法，如挤出/球化方法、旋转制粒或流化床附聚也是可行的。
在包衣的中性小丸的情况下，扩散小丸含有10至50％(w/w)(w＝重量)的中性小丸(例如蔗糖和粘合剂或枸橼酸)，优选10至40％(w/w)的中性小丸，在其上施用10至85％(w/w)的活性化合物层，优选30至75％(w/w)。对于高剂量的活性化合物(每单个剂量≥400mg甜菜碱)，特别优选10至30％(w/w)的中性小丸，在其上施用50至85％(w/w)的活性化合物层。该活性化合物层含有70至99.5％(w/w)的活性化合物和0.5至30％(w/w)的粘合剂，优选80至99.5％(w/w)的活性化合物和0.5至20％(w/w)的粘合剂。对于高剂量的活性化合物，特别优选90至99.5％(w/w)的活性化合物和0.5至10％(w/w)的粘合剂。
将如此得到的小丸用扩散包衣或扩散层进行包衣，优选以5至40％(w/w)的量，其中基于包衣的量含有40至90％(w/w)的膜形成剂(成膜聚合物，例如乙基纤维素(Aquacoat或Surelease)、丙烯酸酯(Eudragit)、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素)，优选50至85％(w/w)，特别优选60至85％(w/w)的孔形成剂(可溶性聚合物，例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、甲基纤维素、糊精、麦芽糊精、环糊精、葡聚糖或其它可溶性化合物，例如盐(食盐、氯化钾、氯化铵等)、脲、糖(葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖等)、糖醇(甘露糖醇、山梨醇、乳糖醇等)，其量为0-50％(w/w)、优选0-35％(w/w)、特别优选0-25％(w/w)或5-25％(w/w)，以及增塑剂，其量为5-50％(w/w)、优选5-35％(w/w)、特别优选10-35％(w/w)。
在包衣的活性化合物的丸剂的情况下，扩散丸剂含有50-95％(w/w)活性化合物小丸，优选60-95％(w/w)。对于高剂量活性化合物(≥400毫克甜菜碱/单一剂量)而言，特别优选的是70-95％(w/w)活性化合物小丸。这些活性化合物小丸含有70-99.5％(w/w)活性化合物和0.5-30％(w/w)粘合剂，特别优选的是含有80-99.5％(w/w)活性化合物和0.5-20％(w/w)粘合剂。对于高剂量活性化合物而言，特别优选的是含有90-99.5％(w/w)活性化合物和0.5-10％(w/w)粘合剂，并且如果适当，还含有其它添加剂(微晶纤维素、热塑性聚合物、其它常规的药物助剂)。
由该方法得到的丸剂以5-50％(w/w)的量用扩散包衣或者扩散层进行包衣，在包衣中基于包衣的量计含有40-90％(w/w)成膜剂(成膜聚合物，例如乙基纤维素(Aquacoat或Surelease)、丙烯酸酯(Eudragit)、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素)，优选50-85％(w/w)，特别优选含有60-85％(w/w)成孔剂(可溶性聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、甲基纤维素、糊精、麦芽糖糊精、环糊精、葡聚糖或其它可溶性化合物，例如盐(食盐、氯化钾、氯化铵等)、脲、糖(葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖等)、糖醇(甘露糖醇、山梨醇、lactitol等))，其含量范围为0-50％(w/w)、优选0-35％(w/w)、特别优选0-25％(w/w)或5-25％(w/w)；以及5-50％(w/w)、优选5-35％(w/w)、特别优选10-35％(w/w)的增塑剂。
在本发明控释活性化合物的药物制剂的另一实施方案中，所述含有活性化合物的制剂以水可溶胀的聚合物为基质。这些制剂优选为片剂形式。
这些所谓的基质制剂有利地含有30-70％重量、优选40-60％重量的活性化合物。
水可溶胀的聚合物的基质所占的重量比例有利地为30-50％重量、优选30-40％重量。
此外，本发明的药物制剂优选为溶蚀片。这些片剂的特征在于除了常规的助剂和载体以及压片助剂之外，它们还含有一定量的水可溶胀的、形成水凝胶的聚合物，这些聚合物的粘度必需至少为15、优选至少50mPa.s(在20℃对2％浓度的水溶液进行测定)。
常规助剂和载体是例如乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇或磷酸钙。这些助剂的含量有利地为0-50％重量，优选10-40％重量，特别优选20-40％重量。
常规的压片助剂是例如硬脂酸镁、滑石或细分散的二氧化硅(Aerosil)。对于硬脂酸镁而言，其含量有利地为0.5-1.5％重量，对于细分散的二氧化硅而言，其含量有利地为0.1-0.5％重量。
优选的水溶性、形成水凝胶的聚合物是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸盐、半乳甘露聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、瓜尔胶、琼脂、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、或者这些物质的混合物。
特别优选的是使用HPMC。
本发明的溶蚀片应优选含有基于片剂重量计至少10％重量的羟丙基甲基纤维素，其粘度(在20℃对2％浓度水溶液进行测定的)至少为15、优选至少为50mPa.s。
在水可溶胀聚合物基质中含有活性化合物的药物制剂通过将活性化合物、聚合物和适宜的辅剂及载体(如上所述)以及常规压片辅剂(如上所述)混合并直接压片制成。此外，可以将活性化合物、水可溶胀聚合物和适宜的载体在流化床中制粒。选择水可溶胀聚合物的量和粘度以便得到具有如上所述平均释放速率和起始释放的片剂。将干燥的颗粒过筛，与润滑剂如硬脂酸镁混合，并制片。如果适当，该片剂还可被包衣。
在另一个实施方案中，本发明的控释活性化合物的药物制剂是一种渗透性药物释放系统。此渗透性药物释放系统原则上是本领域已知的，并详细讨论于，例如，Richard W.Backer，“渗透性药物给药专利文献综述”，Journal of Controlled Release 35(1995)1-21。作为渗透性药物释放系统，该药物制剂优选含有a)芯，其中含有活性化合物，任选地含有亲水性聚合膨胀剂和任选地含有引起渗透的水溶性物质，以及b)壳，它是水可渗透而含活性化合物芯中的组分不能渗透的，c)透过壳b)的开口，以便于芯中含有的组分转运到周围含水体液中。
此特定的渗透性药物释放系统在现有技术中已作了原则性描述，例如，DE-A-2328409或US-A-385770。对于壳的物质，参见EP-A-0277092和US-A-3916899及US-A-3977404，它们在此文件中有提到。
对于适宜的亲水性聚合膨胀剂，例如，参见EP-A-0277092和WO96/40080所提及的。可以使用例如不同聚合度的氧化乙烯均聚物(聚乙二醇)，其商品名为Polyox，分子量为100000至8000000，还有乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物以及US-A-3865108、US-A-4002173和US-A-4207893中提及的其它水可溶胀剂。
引起渗透的水溶性物质原则上为可以想到用于药学上的所有水溶性物质，例如在药学手册(pharmacopeias)或在“Hager′s Handbuch derPharmazeutischen Praxis，1990-1995，Springer Verlag”以及在Remington′s Pharmaceutical Sciences中作为水溶性辅剂提及的那些。由于化合物I和/或其盐和/或水合物具有较高的水溶性(约24g/升)，所以该活性化合物本身就是具有渗透活性的。在此渗透性药物系统中应考虑到这一点。其它特定的水溶性物质为具有高水溶性的无机或有机酸的盐或非离子有机物质，例如，碳水化合物如糖等。如何在片剂壳上造开口是本领域技术人员已知的，并描述于，例如，美国专利3485770和3916899。
本发明的控释活性化合物的药物制剂的上述平均释放及起始释放通过形成壳的半透物质的性质和量，通过任选地存在的亲水性聚合膨胀剂的性质和量，和通过任选地存在的引起渗透的水溶液性物质调节。
基于1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸，本发明的药物制剂有利地含有200至800mg，优选400至600mg的活性化合物。
本发明的控释活性物质的药物制剂优选是这样一种制剂，其中在相同的剂量最大血药浓度(Cmax)低于快速释放药物制剂如EP-A-0780390实施例7所述制剂的Cmax值，且其中峰槽波动PTF[％]低于EP-A-0780390实施例7制剂相应的PTF值。
PTF＝Cmax-Cmin/Cav，τCmin在血、血浆和血清中活性化合物的最小浓度Cav，τ由在一次给药后或在多次给药后第一给药间隔(τ)后由血浆浓度/时间数据计算的平均稳态浓度。
PTF的确定描述于H.Boxenbaum，“缓释剂型设计和评价中药代动力学决定因素”，Pharm.Res.，15，82-88(1984).
血浆浓度按照H.Stass，A.Dalhoff，D.Kubitza，“BAY 12-8039，新型8-甲氧基-喹诺酮在健康男性自愿者中的首次药代动力学结果”，Proc.of 36th ICAAC，New Orleans，1996，F024，104页。
实施例比较实施例1(与现有技术相对应的速释片，按照EP-A-0780390的实施例7)组成化合物II(盐酸盐) 436.8毫克微晶纤维素61.8毫克玉米淀粉 31.8毫克交联羧甲基纤维素钠3.6毫克(Croscarmellose sodium)
硬脂酸镁 8.0毫克该片剂类似于EP-A-0780390实施例7那样制备。
实施例1(基质片)该基质片具有以下组成化合物II(盐酸盐)436.8毫克HPMC 90 SH 100 191.0毫克硬脂酸镁8.0毫克氧化铁 0.3毫克二氧化钛2.7毫克聚乙二醇40003.0毫克HPMC 15 cP 9.0毫克将化合物II(盐酸盐)、HPMC 90 SH 100和硬脂酸镁干混合并压制成片。用含有氧化铁、二氧化钛、聚乙二醇4000和HPMC的水悬浮液将该片剂包衣。
实施例2(基质片)该基质片具有以下组成化合物II(盐酸盐) 436.8毫克HPMC 15 cP334.0毫克乳糖一水合物 334.0毫克硬脂酸镁 8.2毫克氧化铁0.45毫克二氧化4.05毫克聚乙二醇4000 4.5毫克HPMC 15 cP13.5毫克将化合物II(盐酸盐)、HPMC 15 cP和乳糖在流化床造粒机上制粒。掺入硬脂酸镁，并将该混合物压片。用含有氧化铁、二氧化钛、聚乙二醇4000和HPMC的水悬浮液将该片剂包衣。
实施例3(基质片)该基质片具有以下组成
化合物II(盐酸盐)436.8毫克HPMC 15 cP 334.0毫克磷酸氢钙334.0毫克硬脂酸镁8.2毫克氧化铁 0.45毫克二氧化钛4.05毫克聚乙二醇40004.5毫克HPMC 15 cP 13.5毫克将化合物II(盐酸盐)、HPMC 15 cP和磷酸氢钙制粒。掺入硬脂酸镁，并将该混合物压片。用含有氧化铁、二氧化钛、聚乙二醇4000和HPMC的水悬浮液将该片剂包衣。
实施例4(基质片)该基质片具有以下组成微粉化化合物II(盐酸盐) 436.8毫克HPMC 50 cP 109.2毫克硬脂酸镁4.0毫克氧化铁 0.3毫克二氧化钛2.7毫克聚乙二醇40003.0毫克HPMC 15 cP 9.0毫克对比较实施例1和实施例1-4制剂中活性化合物的释放进行的比较(按照上述USP XXIII的方法获得)示于

图1中。
实施例5(扩散丸剂)为了制备扩散丸剂，使用436克化合物II、17.5克聚乙烯吡咯烷酮25、110克羟丙基甲基纤维素、18克聚乙二醇4000、220克乙基纤维素和21克柠檬酸三乙酯进行制剂，并在流化床装置中使丸剂包衣。将所得丸剂填充到胶囊中。
实施例6(渗透释放系统)将724.6克化合物II、182.5克食盐和82.9克微晶纤维素造粒，所得颗粒与10克硬脂酸镁混合，并将该混合物压制成片(format 5.5r9)。用49.8克乙酸纤维素、聚乙二醇3350和甘油在丙酮溶液中的混合物将该片剂包衣。以合适的方式将该片剂穿孔。
权利要求
1.控释活性化合物的药物制剂，其含有1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸或其药学上可耐受的盐和/或它们的水合物，该制剂的平均释放在2小时内80％和16小时内80％之间，并且在第一小时释放中起始释放低于60％的活性成分。
2.权利要求1的药物制剂，其具有在4小时内80％和14小时内80％之间的平均释放。
3.权利要求1或2的药物制剂，其具有在7小时内80％和13小时内80％之间的平均释放，并且在第一小时的释放中起始释放低于55％的活性化合物。
4.权利要求1或2的药物制剂，其中在第一小时的释放中起始释放为30-60％的活性化合物。
5.权利要求1-3中任何一项的药物制剂，其中在第一小时释放中起始释放为0-30％的活性化合物。
6.权利要求1、2、3或4中任何一项的药物制剂，其中平均释放在8小时内80％和12小时内80％之间，而在第一小时释放中起始释放为45-55％的活性化合物。
7.权利要求1、2、3或5中任何一项的药物制剂，其中平均释放在8小时内80％和12小时内80％之间，而在第一小时释放中起始释放为0-20％的活性化合物。
8.权利要求1-7中任何一项的药物制剂，为扩散受控的丸剂形式。
9.权利要求8的药物制剂，其特征在于该制剂含有用活性化合物与粘合剂混合物包衣的中性小丸，该小丸再用扩散层包衣。
10.权利要求8的药物制剂，其特征在于它包含含活性化合物的核芯，该核芯用扩散包衣包覆。
11.权利要求8-10中任何一项的药物制剂，其特征在于扩散层或扩散包衣含有成膜聚合物和增塑剂。
12.权利要求8-11中任何一项的药物制剂，其特征在于扩散层或扩散包衣含有成膜聚合物和成孔剂。
13.权利要求8-12中任何一项的药物制剂，其特征在于该制剂含有羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂、乙基纤维素作为成膜剂以及增塑剂。
14.权利要求1-7中任何一项的药物制剂，其特征在于该制剂含有存在于水可溶胀聚合物基质中的活性化合物。
15.权利要求14的药物制剂，其特征在于它为片剂。
16.权利要求14或15的药物制剂，其特征在于水可溶胀的聚合物是羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
17.权利要求1-7中任何一项的药物制剂，其特征在于该制剂为渗透药物释放系统。
18.权利要求17的药物制剂，含有a)芯，其中含有活性化合物，任选地含有亲水性聚合膨胀剂和任选地含有引起渗透的水溶性物质，以及b)壳，它是水可渗透而含活性化合物芯中的组分不能渗透的，c)透过壳b)的开口，以便于芯中含有的组分转运到周围含水体液中。
19.权利要求1-18中任何一项的药物制剂，其特征在于该制剂含有1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸盐酸盐。
20.权利要求1-19中任何一项的药物制剂，其特征在于该制剂含有1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸盐酸盐一水合物。
21.权利要求1-20中任何一项的药物制剂，其特征在于基于1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸，该制剂含有200至800mg活性化合物。
22.权利要求21的药物制剂，其特征在于基于1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸，该制剂含有400至600mg活性化合物。
全文摘要
本发明涉及药物制剂,该药物制剂含有1－环丙基－7－([S,S]－2,8－二氮杂双环[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1,4－二氢－8－甲氧基－5－氧代－3－喹诺酮甲酸和/或其药学上可耐受的盐和/或其水合物作为活性化合物,该制剂以所限定的释放速度释放所含的活性化合物。
文档编号A61P31/04GK1271281SQ98809560
公开日2000年10月25日 申请日期1998年9月15日 优先权日1997年9月25日
发明者H·－M·西菲尔特, P·博舍, H·斯塔斯, S·克特尔霍伊特, T·莱赫 申请人:拜尔公司