专利名称：一种含有化疗药的微胶囊及成囊方法
技术领域：
本发明是关于以特殊物理形状为特征的医药配制品，尤其属于持续释放型的微型胶囊的成囊方法。
微胶囊是一种缓释剂型，可用作动脉栓塞治疗恶性肿瘤，在药剂学上用以延长治疗时间，提高靶器官的药物浓度，提高疗效，并减低全身血药浓度，减低毒性等效用。微胶囊是用高分子化合物或天然物质为囊壁，将所需包裹的囊心物包裹在内，成为微小的囊(粒径从几个微米至几百微米)。
制造微胶囊的方法有很多种，本发明用单凝聚法，单凝聚法属相分离凝聚法，高分子溶液受凝聚剂、温度、PH值或其他因素的影响，高分子溶液的溶解度由完全溶解到有限溶解或不溶解时，原来均一的溶液分层为两相。一相是凝聚相，溶剂中有很多聚合体液滴，另一相为平稳衡相，溶剂中只有很少的聚合体。凝聚相围绕颗粒析出，即成微胶囊。
丝裂霉素微胶囊最先由日本Tetsuro Kato等研制成功。有关的文章有1980kato,T.等在《癌症》46期P14-21《以乙基纤维素为囊壁丝裂霉素C微胶囊灌注至犬肾动脉的持久释放性质》；1991《癌症》67期P952-955Goldberg,J.A.等写的《丝裂霉素C-载体微胶囊于直肠癌肝转移的治疗》。在这些文章中提到含有丝裂霉素微胶囊的成囊方法为“混合乙基纤维素0.5g、聚乙烯0.5g及环己烷50ml在玻璃器中加热到80℃溶解，再以2克丝裂霉素分散于此溶液中。将此混合物渐次冷却到室温，同时慢速搅拌，在这过程中，溶解的乙基纤维素包丝裂霉素颗粒而成囊。囊用含1％氢化蓖麻油的正己烷洗5次，在45℃干燥6小时，以挥发正己烷，囊通过45目筛收集，经140℃高温高压消毒1小时，微胶囊中含有80％的丝裂霉素，20％的乙基纤维素。”。以上成囊方法在环己烷中除加入囊壁材料乙基纤维素外，还加有第二聚合体-聚乙烯，它能减少凝结，也可能是一种凝聚诱导剂，但由于它属于非药用原料，未进入药典，不能直接用于制药。
本发明的目的在于避免采用非药用原料制药，选择一种药用原料作为分散剂、促凝聚剂并改进制药方法，制造出一种粒径合符需要，分散性、缓释性良好的含有化疗药微胶囊。
本发明所说的含有化疗药的微胶囊，囊心物为化疗药，囊壁为乙基纤维素，其成囊方法为①囊壁材料有机溶液的制备在反应罐中加入环己烷，并加入占环己烷1--10％的分散剂及0.5--1.5％的乙基纤维素，环己烷为有机溶剂，又是载体，它的沸点为81℃，环己烷不加温时，其中的乙基纤维素并不溶解，当加热环己烷达沸点、81℃，乙基纤维素溶解，同时慢速搅拌，速度为40--160转/分，使其成为均一的乙基纤维素有机溶液。分散剂为HLB值小于8的油包水的表面活性剂(如司盘60--85、单硬脂酸丙二醇酯或羊毛脂)或一种以上表面活性剂的混合，它能在油、水界面上形成薄膜，包裹分散相使球粒不致合并，在反应过程中起到分散和促凝聚作用。若不加表面活性剂，当环己烷的温度升高时，乙基纤维素开始软化，这时容易粘成团，不易再分散也不易溶解，若加聚乙烯(日本配方)可以减少这种粘结状态，但还不能完全消除，加入一定的表面活性剂后，这种状态不会发生，而且乙基纤维素溶解很快。
②凝聚成囊以上溶液边慢速搅拌边自然降温，到55--65℃最好60℃时，加入丝裂霉素或顺铂等其他化疗药物，继续降温达室温时，在反应罐周围放一些冰块使罐内温度达10℃，继续慢速搅拌2小时，囊己形成。囊心物化疗药与乙基纤维素的比例为1∶1--1∶4，囊壁厚度计算公式h=r1{[(w2d2)/w1d1)+1]1/3-1}式中核料半径为r1，核料和壁料的比重分别为d1和d2,w1为核料重，W2为壁料重，h为囊壁厚度，当核料和壁料的比重及核料径恒定，囊壁的厚度是壁料、核料重量比的立方根函数，因此可根据化疗药释放速度的需要调整囊壁厚度。一般化疗药加入的温度为55--65℃，温度太高对化疗药的活性有影响，而太低高分子溶液的凝聚反应开始发生。搅拌速度控制在40--160转/分，根据生产量大小，微囊的大小与转速成正比，转速快微囊小。我们需要的粒径在140μm，所以尽可能的慢速只要使微囊能飘浮在溶液中，缓缓转动即可。在这一步程序中，表面活性剂起到了关键性的作用，如果不加表面活性剂，微囊之间会渐次粘结，最后结成一团在环己烷中转动，使整个反应失败。加入的表面活性剂量也不能过大，否则微囊粒径太小，不符合要求。
反应完成后，将微囊悬浮液倒在玻璃容器内，使微囊沉降后，弃上液，(上液为环己烷、分散剂、极少数小微囊)，用正己烷或戌烷、庚烷等洗三次，弃上液，得微囊浆。
③微囊蜡封及固化配制含1％蜡的正己烷，加热蜡溶解后，降温至蜡不凝结为度，一般为60℃，恒温洗微囊5次，弃上液，将微囊浆铺在干燥的玻璃或搪瓷平板上，轻轻拨动，使环己烷挥发及分散开微囊。蜡是一些在一定温度以上的液态，在一定温度以下为固态的物质，不参加反应，一般用石蜡、氢化蓖麻油、鲸蜡、蜂蜡。
④微囊干燥将微囊置于37℃真空干燥箱中12小时，以挥发有机溶剂，通过60目筛将大微囊去掉，通过200目筛把小微囊去掉⑤消毒使用幅照灭菌，如钴60幅照，照射剂量为5KGY。常用的高温高压消毒法由于温度过高，会使蜡熔化，影响微囊的缓释性和发生部分粘结。
以上各步骤均在无菌条件下进行，所用器材均需消毒，所用化学原料均为药用规格。
本发明的优点在于在微囊壁的配方中加入一定量可药用的分散剂，使乙基纤维素能顺利形成微囊，通过控制反应温度，搅拌速度，蜡封、幅照消毒几个步骤使制成的微囊平均粒径为140±40μm，化疗药含量在25％以上，分散性缓释性良好。
下面是本发明的具体实施例。
1．称取乙基纤维素1000mg置反应瓶中，加入含有1％司盘85的环己烷溶液100ml，边加热边搅拌，搅拌速度在40-100转/分，按产量多少调整速度(产量多速度快些)，加热至环己烷沸腾乙基纤维素溶解，停止加热，自然降温，继续缓慢搅拌；2．称取精制丝裂霉素500mg，待反应罐温度降到60℃左右，将丝裂霉素加入，继续在自然降温下慢速搅拌，30℃左右，囊已明显形成，降温至室温时，在反应瓶外加冰冷却，达10℃左右，恒温继续慢速搅拌2小时。将反应瓶内容物倾至玻璃容器中，使微囊自然沉降(亦可用离心法沉降)，弃上层液；用正己烷洗三次，弃上液；
3．将制成1％氢化蓖麻油正己烷，加温至80℃以上，氢化蓖麻油溶解，自然降温至60℃，恒温，洗微囊5次，弃上液，4．将微囊铺在干燥的玻璃板上，轻轻拨动，使正己烷挥发并分散开微胶囊，将已基本干燥的微囊放在37℃真空干燥箱中过液，用60目筛将大微囊去掉，用200目筛将小微囊去掉。
5．用钴60幅照消毒，照射剂量为5KGY。
权利要求
1．一种含有化疗药的微胶囊的成囊方法，微胶囊的囊心物为化疗药，囊壁为乙基纤维素，其特征在于1.1配制囊壁有机溶液在反应罐中加入环己烷并预加占环己烷1-10％的分散剂及0.5--1.5％的乙基纤维素，加热至环己烷沸腾，乙基纤维素溶解，成为均一的乙基纤维素有机溶液；1.2凝聚成囊过程将乙基纤维素有机溶液边慢速搅拌边自然降温达55-65℃时，加入化疗药，慢速搅拌，自然降温至室温，在反应罐外加冰，使有机液降至10℃，继续搅拌2小时，弃上液，用正己烷或戌烷、庚烷洗微囊三次，弃上液，得微囊浆；1.3微胶囊蜡封配制含1％蜡的正己烷溶液，加温至蜡溶解，保持恒温，洗微胶囊5次，弃上液；1.4干燥将微胶囊浆铺在干燥的玻璃或塘瓷板表面，轻轻拨动，使正己烷挥发并分散开微胶囊，将己基本干燥的微胶囊在37℃真空干燥箱中干燥12小时，用60目筛将大微囊去掉，200目筛将小微囊去掉；1.5消毒幅照消毒。
2．根据权利要求1所述的含有化疗药的微胶囊的成囊方法，其特征在于分散剂为HLB小于8的油包水性质的表面活性剂或一种以上表面活性剂的混合。
3．根据权利要求1或2所述的含有化疗药的微胶囊的成囊方法，其特征在于分散剂为司盘60-85。
4．根据权利要求1所述的含有化疗药的微胶囊的成囊方法，其特征在于慢速搅拌速度为40-160转/分。
5．根据权利要求1所述的含有化疗药的微胶囊的成囊方法，其特征在于蜡封时的所用的蜡为石蜡。
6．根据权利要求1所述的含有化疗药的微胶囊的成囊方法，其特征在于蜡封时所用的蜡为氢化蓖麻油。
7．根据权利要求1所述的含有化疗药的微胶囊的成囊方法，其特征在于蜡封时所用的蜡为鲸蜡。
8．根据权利要求1所述的含有化疗药的微胶囊的成囊方法，其特征在于蜡封时所用的蜡为蜂蜡。
9．根据权利要求1所述的含有化疗药的微胶囊的成囊方法，其特征在于微胶囊蜡封时所保持的恒温为60℃。
10．根据权利要求1所述的含有化疗药的微胶囊的成囊方法，其特征在于幅照消毒时的幅照剂量为5KGY。
全文摘要
本发明是关于以特殊物理形状为特征的医药配制品，尤其属于释放型的微型胶囊的成囊方法。本发明是一种以化疗药为囊心物，乙基纤维素为囊壁的含有化疗药的微胶囊的成囊方法，其主要步骤为配制囊壁有机溶液，降温凝聚成囊，微胶囊蜡封、干燥、用钴60辐照消毒。本发明成囊反应过程加入分散剂，使乙基纤维素能顺利成囊，不凝结成团，并改进成囊方法使本发明制出的微胶囊粒径符合要求，分散性、缓释性良好。
文档编号A61K51/12GK1237414SQ9911403
公开日1999年12月8日 申请日期1999年1月22日 优先权日1999年1月22日
发明者高韵苕 申请人:高韵苕