专利名称：N－取代的氮杂二环庚烷衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型N-取代的氮杂二环庚烷衍生物、其制备方法和防治疾病的用途。
外-6-苯基-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物作为潜在的神经抑制药具有有价值的性质(WO 94/00458,WO 95/15312)。在这方面，所观察到的对D4和5-HT2受体的高亲和力是特别重要的。
在具有高D4/5-HT2A亲和力并对D2有良好选择性的上述类型的化合物中最有价值的物质是(+)-(1S,5R,6S)-外-3-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-1H,3H-喹唑啉-2,4-二酮(=物质A)，它代表了一种潜在的神经抑制药。但是，由于在心病患者的心电图(ECG)的QT间隔中存在延长，因此对物质A的剂量有一个上限。
现已发现了性质更好的物质。
本发明涉及通式Ⅰ代表的N-取代的3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物及其与生理学上容许的酸形成的盐 其中R1是氟或氯，R2和R3是氢或C1-C3-烷基，以及R4是氮、甲基、硝基或氨基。
优选的化合物是如下定义的化合物，其中R1是氯，优选在对位，R2是氢或甲基，R3是氢或甲基，以及
R4是氢。
作为特别优选的化合物必须提及下列化合物(+)-(1S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3,3-二甲基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物，(+)-(1 S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物，和(+)-(1S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物。
按照本发明的式Ⅰ化合物可按如下方法制备使式Ⅱ化合物 式中R2、R3和R4具有上述含义，Nu是离核的离去基团，与呈(+)-(1S,5R，外-6S)对映体形式的式Ⅲ的3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物反应 式中R1具有上述含义，然后根据需要，可将由此制得的化合物转化成生理学上容许的酸的酸加成盐。
作为Nu的离核的离去基团，卤原子，尤其溴或氯，是适合的，且是优选的。
该反应方便地在作为酸受体的惰性碱如三乙胺或碳酸钾存在下、在惰性溶剂如饱和环醚中，特别是在四氢呋喃或二噁烷中，或在苯型烃类如甲苯或二甲苯中进行。
该反应通常在20～150℃，尤其80～140℃的温度下进行，且通常在1～10小时内完成。
按照本发明的式Ⅰ化合物可以通过用常用的有机溶剂，优选用低级醇如乙醇进行重结晶提纯，或者也可以用柱色谱法进行提纯。
式Ⅰ的游离3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物可按传统方法转化成药理学上适当的酸的酸加成盐，优选用1当量适当的酸对溶液进行处理。药物上适用的酸的例子是盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨磺酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸或柠檬酸。
按照本发明的化合物具有有价值的药理性质。这类化合物可用作神经抑制药(特别非典型的)、抗抑郁剂、镇静剂、催眠药、CNS保护剂或用于治疗可卡因依赖的药剂。在按照本发明的一种化合物中同时产生上述若干种类型的作用是可能的。
该物质的特征尤其表现为对多巴胺D4和血清素2A受体具有极高的和选择性的亲和力。
在豚鼠毛细管肌肉模型测定的QT间隔的延长小得可以忽略不计。因此该新物质即使在高剂量时也能很好耐受。
因此本发明也涉及含有式Ⅰ化合物或其药理上适用的酸加成盐作为有效成分以及常用载体和稀释剂的治疗组合物，并涉及这类新化合物用于防治疾病的用途。
按照本发明的化合物可以按传统方式经口或非经肠、静脉输注或肌肉注射给药。
剂量取决于患者的年龄、病情和体重，并取决于给药方式。通常，活性成分的日剂量口服时为1～100mg/kg体重，非经肠给药时为0.1～10mg/kg体重。
该新型化合物可用于传统的固体或液体药物形式，例如无包衣或包(膜)片剂、胶囊、粉剂、粒剂、栓剂、溶液、软膏、霜剂或喷雾剂。这些都是按常规方法生产的。为此目的，可将活性成分与常用的药物助剂如药片粘结剂、增量剂、防腐剂、药片崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或推进气体等一起进行加工(参阅H.Sucker等人药物技术，Thieme出版社，斯图加特，1978)。用这种方式得到的给药剂型通常含有其量为1～99％重量的活性成分。
作为用于合成本发明化合物的原料所要求的式Ⅱ和式Ⅲ的物质是已知的(WO 94/00458；Heterocycles(杂环)40(1),319-330(1995),Chimia 1990,44,120)，或者可采用文献中所述的制备方法从类似的原料合成。
下列实施例用于说明本发明A起始原料的制备a)2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物在激烈搅拌及氮气保护下用90分钟的时间往7.1g(187mM)氢化铝锂在400ml无水四氢呋喃的溶液中分批加入25.3g(138mM)糖精，在此过程中，通过在冰中冷却使温度维持在室温。搅拌过夜后，混合物在冰浴中冷却，同时猛烈搅拌，小心地滴加水，接着滴加10％浓度的硫酸。抽吸滤出沉淀的氢氧化物后用THF洗涤，将滤液浓缩，让残留物在二氯甲烷与水之间进行分配，用10％浓度的硫酸酸化后，有机相用碳酸钠溶液充分洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。分离出12.0g(52％)足够纯的产物。
b)3,3-二甲基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物按文献中已知方法制备(K.Auer,E.Hungerbühler,R.W.LangChimia 1990,44,120)。用类似的方法也制得了3,3-二乙基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物(m.p.:174℃)、3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物(m.p.:187℃)和3,3-二甲基-4-氯-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物。
c)2-(2-氯乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物2.1g(32mM)88％KOH粉末和250mg氯化苄基三乙基铵加入到2.5g(12.7mM)3,3-二甲基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物在50ml 1,2-二氯乙烷中的混合物中，然后将混合物回流1小时。冷却后让该混合物在冰水和二氯甲烷之间进行分配，用盐酸将其变成弱酸性后分离出有机相。有机相用硫酸钠干燥并经浓缩后分离出3.2g(97％)足够纯的油状产物。
用类似的方法可制备出2-(2-氯乙基)-3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物、2-(2-氯乙基)-3,3-二乙基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物和2-(2-氯乙基)-4-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物。
d)(+)-(1S,5R,6S)-外-6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷(+)-对映体用Heterocycles(杂环)40(1),326(1995)中所述方法进行分离。
e)(+)-(1S,5R,6S)-外-[3-(2-氯)乙基]-6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷7.3g(50mM)1-溴-2-氯乙烷和3.5g(25mM)微细粉状碳酸钾加入到10g(48.2mM)(+)-(1S,5R,6S)-外-6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷在200ml四氢呋喃中的混合物中，然后将该混合物回流15小时。该混合物然后在旋转蒸发器中浓缩，残留物溶解在200ml甲基叔丁基醚中。有机相用pH10的水洗涤，然后水相用甲基叔丁基醚反萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩。粗产物用闪色谱法精制(硅胶，流动相为乙酸乙酯/正庚烷=1/1)。分离出6.7g(52％)油状产物，[α]D=+91.7°(EtOH)。
用类似的方法制得了(+)-(1S,5R,6S)-外-[3-(2-氯)乙基]-6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷B最终产物的制备实施例1(+)-(1S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3,3-二甲基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物×HCl3.75g(14.5mM)2-(2-氯乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物和2.0g(14.5mM)微细粉状碳酸钾加入到3.0g(14.5mM)(+)-(1S,5R,6S)-外-6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷在60ml二甲苯中的混合物中，将混合物回流7小时。然后将其在旋转蒸发器中浓缩，让所得残留物在pH10的水和二氯甲烷之间分配。水相用二氯甲烷再萃取一次，然后将合并的有机相浓缩。粗产物用柱色谱法精制(硅胶，流动相为二氯甲烷/甲醇=98/2)。分离出4.2g(69％)油状产物，将其溶解在200ml乙醚中，并用含醚HCl转化成盐酸盐(m.p.230℃～232℃)。[α]D=+60.9°(EtOH)。
元素分析C23H27N2O2SCl×HCl计算值C 59.10 H 6.04 N 5.99实测值C 59.3H 6.3N 5.7实施例2(+)-(1S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物×HCl360mg(12.0mM)80％氢化钠加入到2.0g(11.8mM)2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物在30ml DMF中的混合物中，所得混合物在90～100℃浴温搅拌2小时。冷却后，加入3.2g(11.8mM)(+)-(1S,5R,6S)-外-[3-(2-氯)乙基]-6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷，所得混合物在100℃浴温搅拌2小时。冷却后，让混合物在甲基叔丁基醚和pH10的水之间分配，水相用甲基叔丁基醚再萃取1次。将有机相合并，然后浓缩。粗产物用柱色谱法精制(硅胶，流动相为二氯甲烷/甲醇=98/2)。分离出4.5g(95％)油状产物([α]D=+69.9°；EtOH)，将其溶解在200ml乙醚中，并用含醚HCl转化成盐酸盐(m.p.240～242℃)。
元素分析C21H23N2O2SCl×HCl计算值C 57.40 H 5.51 N 6.38 Cl 16.14实测值C 57.1H 5.5N 6.2Cl 16.0用类似于实施例1和2的方法制得了下列产物3．(+)-(1S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3,3-二甲基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物，m.p.113-115℃4．(+)-(1S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3,3-二乙基-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物×HCl×H2O,m.p.77-79℃
5．(+)-(1S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物×HCl,m.p.234-236℃,[α]D=+67.1°(EtOH)6．(+)-(1S,5R,6S)-外-2-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3,3-二甲基-4-氯-2,3-二氢化-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物×HCl,m.p.225-227℃。
权利要求
1．通式Ⅰ代表的N-取代的3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物及其与生理学上容许的酸形成的盐 其中R1是氟或氯，R2和R3是氢或C1-C3-烷基，以及R4是氯、甲基、硝基或氨基。
2．用于防治疾病的权利要求1所要求的式Ⅰ化合物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中R
文档编号A61K31/428GK1312809SQ99809588
公开日2001年9月12日 申请日期1999年7月20日 优先权日1998年8月12日
发明者G·斯泰纳, T·赫格尔, L·翁格尔, H·-J·特申多夫, F·尤赫尔卡 申请人:Basf公司