专利名称：N－取代氮杂双环庚烷衍生物、其制备及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的N-取代氮杂双环庚烷衍生物、其制备及其在控制疾病方面的应用。
外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物具有作为潜在神经安定剂的有趣性质(WO94/00458、WO95/15312)。这方面最重要的是，观察到对D4和5-HT2受体的高亲和力。
在具有上述高D4/5-HT2A亲和力并对D4选择性优良的一类化合物当中，最令人感兴趣的物质是(+)-(1S,5R,6S)-外-3-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-1H,3H-喹唑啉-2,4-二酮(=物质A)，它是一种潜在神经安定剂。然而，由于在心回波图(cardiac)ECG中Q-T期间出现延长，故物质A的用药剂量存在上限。
我们现已发现性质更好的物质。
本发明涉及一种式Ⅰ的N-取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物以及它与生理学上可耐受的酸的盐， 其中R1是氟或氯，R2是C1～C3-烷基或环丙基，R3是氢、氟或氯。
优选的化合物是这样的，其中R1是氯，优选位于对位，R2是甲基或环丙基，R3是氢。
作为特别优选的例子，可举出下列化合物(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮、
(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-乙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，以及(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-环丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。
本发明的式Ⅰ化合物可这样制备使通式Ⅱ的化合物 其中R2和R3具有上面提到的含义，在Nu处是离核离去基团，与通式Ⅲ的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物的(+)-(1S,5R，外-6S)对映异构体形式进行反应， 其中R1具有上面提到的含义，如果必要，如此获得的化合物再以生理学上可耐受的酸转化为酸加成盐。
合适并优选的对应于Nu的离核离去基团是卤素原子，特别是溴或氯。
该反应宜于在作为酸性接受体的惰性碱，如三乙胺或碳酸钾存在下，在惰性溶剂如环状饱和醚，特别是四氢呋喃或二氧杂环己烷，或者在苯型烃类如甲苯或二甲苯中，进行。
该反应通常在20～150℃，尤其是80～140℃进行，一般在1～10h内完成。
本发明式Ⅰ的化合物可通过从传统有机溶剂，优选从低级醇，例如乙醇中的重结晶而重结晶出来，或者可通过柱状色谱术进行提纯。
游离的通式1的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物可按传统方式用药理学适宜的酸，优选通过以1当量适宜酸的溶液处理，从而转化为酸加成盐。药理学适宜酸的例子是氢氯酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸或柠檬酸。
本发明化合物具有宝贵的药理学性质。它们可用作精神抑制剂(特别是非典型的)、抗忧郁剂、镇静剂、安眠药、CNS保护剂或治疗可卡因依赖的药剂。上面提到的多种类型的作用可一并发生在本发明化合物上。
这种物质的特征尤其在于对多巴胺D4以及5-羟色胺2A受体的非常高并带选择性的亲和性。
QT期间的延长，根据对豚鼠乳头肌模型测定的结果，小到可忽略不计。这就是说，该新型物质即便在高剂量情况下也完全是可以耐受的。
因此，本发明还涉及一种治疗组合物，它包含通式Ⅰ的化合物或其药理学适宜的酸加成盐作为有效成分，此外还包含常规载体和稀释剂，还涉及该新化合物在控制疾病方面的应用。
本发明化合物可按传统方式通过口服或胃肠外、静脉内或肌内等方式给药。
剂量取决于患者年龄、症状和体重以及给药方式。有效成分的日剂量按口服一般介于约1～100mg/kg体重；和胃肠外给药介于0.1～10mg/kg体重。
该新化合物可以传统固体或液体药物形式使用，例如无包衣或(包膜的)片剂、胶囊剂、粉末剂、粒剂、栓剂、溶液、油膏、霜剂或喷雾剂等形式。它们可采用传统方式生产。为此，有效成分可与传统药物助剂，例如片剂粘合剂、增量剂、防腐剂、药片崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧剂和/或喷射剂气体(参见H.Sucker等人《制药技术》，Thieme-出版社，斯图加特，1978)一起加工。如此获得的的给药形式通常包含1～99wt％有效成分。
作为合成本发明化合物所要求的原料--通式Ⅱ和Ⅲ的物质是已知的(WO94/00458；《杂环》，40(1),319～330(1995)；《杂环化学杂志》，18,85～89(1981))或者可由类似的原料出发采用文献中所描述的制备方法合成。
下面的例子用于说明本发明A原料制备a)1-(α-苯基乙烯基)-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮21.6g(200mM)邻苯二胺和37mL(214mM)苯甲酰乙酸乙酯在75ml 4-叔丁基甲苯中，在加入一刮勺尖对甲苯磺酸以后通过疏水器、在水浴温度等于200℃和氮气保护下进行1h回流，释放出的水分离出去。冷却后，80mL乙腈被加入到反应混合物中，在冰浴中搅拌以后，抽滤出固体并用冷乙腈加以洗涤。分离到39.5g(84％)产物，熔点167～169℃。
1-(α-苯基乙烯基)-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮可按照类似的方式制备(原料4-氯-1,2-二氨基苯)。
b)1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮40mL10％浓度氢氧化钠溶液、0.2g氯化苄基三乙基铵和1.76mL(18.5mM硫酸二甲酯，加入到3.5g(14.8mM)1-(α-苯基乙烯基)-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮溶于70mL甲苯的溶液中，混合物在60℃搅拌2h。然后，浓缩甲苯相，分离到3.65g(99％)油状产物，纯度足以满足下一步反应的要求。
按类似方式制备下列化合物1-(α-苯基乙烯基)-3-乙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(烷基化剂硫酸二乙酯)以及1-(α-苯基乙烯基)-3-正丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(烷基化剂1-溴丙烷)，1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料1-(α-苯基乙烯基)-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)以及1-(2-氯乙基-3-甲基-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料1-(2-氯乙基-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)。
c)1-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮3.65g(14.6mM)1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮，溶解在30mL乙醇中，在加入60mL10％浓度氢氯酸和10mL浓盐酸之后，在80℃搅拌2h。然后，浓缩混合物，向剩余水溶液中加入冰。沉淀出的固体在冰浴中冷却的同时进行搅拌，抽滤，以水洗涤。分离到1.7g(79％)产物。
按类似方式制备下列化合物1-(2-氯乙基)-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料1-(2-氯乙基)-3-(α-苯基乙烯基)-5氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)和1-甲基-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料1-(α-苯基乙烯基)-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)。
d)1-(2-氯乙基)-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮1.7g(11.5mM)1-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮溶于40mL乙腈的溶液，与1.6g(11.5mM)细粉末状碳酸钾和2.9mL(35mM)1-溴-2-氯乙烷混合并回流14h。冷却后，固体抽滤出来并以乙腈洗涤，然后将滤液浓缩。分离到2.3g(95％)油状产物，随后会慢慢结晶，熔点87～89℃。
按类似方式制备下列化合物1-(2-氯乙基)-3-(α-苯基乙烯基)-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料1-(α-苯基乙烯基)-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)和1-(2-氯乙基)-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(原料1-甲基-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮)。
e)(+)-(1S,5R,6S)-外-6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷采用《杂环》，40(1),326(1995)中描述的方法分离到(+)对映异构体。
f)1-(α-苯基乙烯基)-3-环丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮1.35g(45mM)氢化钠(80％)，在充分搅拌下分数份加入到10.0g(42.4mM)1-(α-苯基乙烯基)-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮在80mL二甲基甲酰胺中的溶液中，反应混合物随后搅拌2h。继而加入8.0mL(100mM)环丙基溴，反应混合物转移到0.3L高压搅拌釜中，随后在200℃加热10h。冷却并在旋转蒸发器中浓缩之后，残余物在二氯甲烷与水之间进行分配，以10％氢氯酸进行酸化。水相再次以二氯甲烷萃取。有机相干燥并浓缩后，分离到12.4g粗产物，然后用柱状色谱术进行提纯(硅胶，流动相为二氯甲烷)。收率3.6g(31％)足够纯度的产物。
最终产物的制备实例1(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮酒石酸盐x2H2O2.5g(12.1mM)(+)-(1S,5R,6S)-外-6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷溶于60mL二甲苯的溶液，与2.55g(12.1mM)1-(2-氯乙基)-3-甲基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮和1.7g(12.1mM)细粉末状碳酸钾进行混合并回流20h。然后，混合物在旋转蒸发器中浓缩，残余物在水与甲基叔丁基醚之间在pH10条件下进行分配。水相再次以甲基叔丁基醚萃取，然后，合并的有机相进行浓缩。粗产物以柱状色谱术进行提纯(硅胶，流动相二氯甲烷/甲醇97/3)。分离到3.3g(71％)油状产物，然后该产物溶解在200mL乙醚中并以1.4g(9.3mM)酒石酸溶于乙醇的溶液转化为酒石酸盐(熔点107～109℃)。[α]D=+55.4°(乙醇)元素分析C22H24N3OCl×C4H6O6×2H2O计算值C54.97 H6.03 N7.39 O25.34 Cl6.24测定值C54.9H5.8N7.1O25.5Cl6.2按类似方式制备下列化合物2．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-乙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl，熔点174～176℃。[α]D=+67.7°(乙醇)3．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-正丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl，熔点178～180℃。[α]D=+66.4°(乙醇)4．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-5-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl，熔点101～103℃。[α]D=+92.3°(乙醇)5．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-甲基-6-氯-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl，熔点230～232℃。[α]D=+77.2°(乙醇)6．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-环丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl，熔点109～111℃。[α]D=+73.5°(乙醇)7．(+)-(1S,5R,6S)-外-1-[2-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]乙基]-3-环丙基-2H-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮xHCl，熔点121～123℃。[α]D=+64.5°(乙醇)
权利要求
1．式Ⅰ的N-取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物以及它与生理学上可耐受的酸的盐， 其中R1是氟或氯，R2是C1～C3-烷基或环丙基，和R3是氢、氟或氯。
2．用于控制疾病的权利要求1的式Ⅰ的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中R
文档编号A61K31/4184GK1312808SQ99809525
公开日2001年9月12日 申请日期1999年7月20日 优先权日1998年8月12日
发明者G·斯泰纳, T·赫格尔, L·翁格尔, H·-J·特森多夫, F·朱切尔卡 申请人:Basf公司