在含活性成分的制剂中用作载体材料的碱式碳酸镁的制作方法【专利说明】在含活性成分的制剂中用作载体材料的碱式碳酸镁[0001]本发明涉及包含至少ー种多孔载体和一种或多种功能性物质的固体制剂、及其用途。[0002]先有技术[0003]用于药物给药形式的活性成分（APIs)必须一方面具有可用于制药实践的加工性能以便活性成分对于药物配方提供最终医用形式是完全适宜的。另ー方面，即使处理起来有问题的活性成分也可通过适当选择惰性药物载体转变为适合患者的制剂，例如，粉剂、颗粒、胶囊或片剂。用于此种目的的载体必须具有特定的物理或化学性质（依赖于问题和活性成分），以弥补API的加工缺陷。[0004]在给药以粉剂形式有利地进行、但活性成分特别细碎和/或必须以低剂量应用的情况下制剂科学家面临具体的挑战。在这种情况下，期望将活性成分与适宜的载体一起配制。由于它们的生物学特性，期望用粉状载体稀释特别是高活性、低溶解度的活性成分通过这样的方式可使活性成分在给药时以恒定的剂量利用。在第一种方法中，将活性成分与载体物质混合将明显简单，其中载体物质可按常规方法用于生产片剂以便能提供可分配量的粉剂。然而，载体材料和粉状活性成分长期不得分离以求均一剂量在这方面是有问题的。如果活性成分为比载体材料显著小的微粒形式，则这特别是在粉剂制剂的储存和处理过程中起作用。在这种混合物中，以相对小的微粒形式存在的活性成分具有向下细流的倾向，同时相对大的载体微粒似乎向上迀移并保留在那里。为了防止分离效应，不久前试图通过在适宜的溶剂存在下制粒来制备相应的制剂。然而，这涉及额外的操作步骤和増加的能量消耗。另外，此方法对于具有不稳定性的活性成分也不适合，由于溶解步骤和干燥过程对它们的制备和进ー步加工是必要的。[0005]用于制备固体的、含活性成分的制剂的很多种载体和填充剂材料本身是已知的。[0006]通常使用微晶纤维素，其由木浆或粗纤维素通过与无机酸一起制备并随后通过机械粉碎纤维素聚集物转变为细微粒形式。这种纤维素在压缩过程中表现出塑性流动并视为属于粘弾性物质。微晶纤维素在直接压片中用作填充剂和干粘合剤。[0007]另ー种塑性载体和填充剂材料为淀粉，优选水溶性的、可直接压缩的淀粉，其既具有塑性的又具有弹性的（粘弹性的）变形行为。相应的淀粉产品作为填充剂和崩解剂用于直接压片中。[0008]各种形式的乳糖尤其通常作为混合物、顆粒、硬明胶胶囊和片剂的载体使用。乳糖既可以以一水合物的形式又可以以无水的形式使用。另外，在具有无定形含量的某些情况下，它以多种改性形式存在，依赖于制备方法。因此，例如，喷雾干燥的乳糖，其具有高无定形含量，可用作可直接压缩的压片辅助剂。乳糖变体由多家供应商以很多种粒度和用于很多种应用的微粒形态提供。[0009]不久前，糖醇，如甘露醇、山梨醇、木糖醇，作为具有载体和填充剂材料功能的压片助剂又变得越来越重要。作为喷雾干燥的、任选粒化的产品，它们可直接压缩。[0010]然而，对每一种制剂使用有机的载体和填充剂材料，由于与活性成分不期望的相互作用或在使用者不耐受的情况下不是期望的。[0011]作为替代，因此试图使用无机盐用于压片，优选耐受良好且当以常规量应用时本身不显示任何副作用的那些。[0012]因此，磷酸氢钙二水合物以压片辅助剂在商品名Di-Cafos?下出售。它通过氢氧化钙与磷酸在低于40°C的温度下反应来制备。生成单斜晶二水合物，其在自然界中以透I丐磷石（Brushit)的形式存在（GmelinsHandbuchderAnorganischenChemie，1961，8?Auil.Calcium,TeilB，27,Hrsg.DeutscheChemischeGesellschaft,VerLChemie-329)。它显示脆性的-破裂变形特征，这与挤压速率基本上无关(Rees,J.E.andP.,J.Rue；^Time-dependentdeformationofsomedirectcompressionexcipients"，J.ofPharmacyandPharmacology30(10):601-7.(1978))。初始粒子具有低弾性和高硬度。Di-Cafos_?在直接压片中用作填充剂和干粘合剂，在胶囊处方中用作流动调节剂和在牙膏中用作研磨剂组分。[0013]不含结晶水的磷酸氢钙以Fujicalin?的形式出售用于生产片剂。磷酸氢钙在エ业上通过氢氧化钙与磷酸在75°C以上的温度下反应来制备（ToyA.D.F.，WalshE.N.in:Phosphoruschemistryineverdayliving,2ndEditionAmericanCnemicalSociety,Washington,D.C.(1987))。在压片中，不含结晶水的磷酸氢1?通常用作填充剂和粘合剂，在矿物质制剂中用作Ca2+补充剂或在牙齿护理组合物中用作研磨剂。在Flljicalinル，的合成制备中，晶体成长受到限制（TakamiK.,Machimura;H.，TakadoK.;InagakiM.；KawashimaY.;in"Novelpreparationoffreeflowingsphericallygranulateddibasiccalciumphosphateanhydrousfordirecttabletting"，Chem.Pharm.BulI.，44(4)，868-870(1996))并因此微晶的尺寸与其它制备方法相比较减小。此步骤之后通过喷雾干燥粒化（TakadoK.;MurakamiT.;日本专利申请KokaiNo.298505(1994)JakadoK.;MurakamiT.;日本专利申请KokaiNo.118005(1995))，得到几乎球形的、非常多孔的顆粒。此产物具有27m2/g的比表面积，因子为90高于Di-Cafos?。[0014]令人感兴趣的用于生产片剂的无机盐尤其为碳酸盐，其能在酸性物质的存在下容易溶解于水中，使得活性成分能够在起泡沫的饮料中可利用。泡腾片剂通常使用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙或相应的碳酸钾、和作为酸组分的柠檬酸、酒石酸或还有抗坏血酸来制备。[0015]然而，在一定条件下，期望能提供相应的片剂，在其中使用含有镁盐而不是钙、钠或钾盐的无机盐作为填充剂和载体材料。这不仅适用于所提及的泡腾制剂，而且适用于其它混合物、颗粒或传统片剂。[0016]然而，常规的粉状碱式碳酸镁（Magnesiumhydroxidcarbonat)，由于其流动性差和由于缺乏可圧性，在没有特定添加剂或特定预处理的情况下不能用作载体或直接压片。这是碱性碱式碳酸镁，化学组成为4MgC03xMg(OH)2x5H20。如果后者含有大量过剩的碳酸，则它只由含水溶液形成。碳酸镁能与5、3和Imol的结晶水结晶且与水一起沸腾时逐渐分解为碱式碳酸镁。相应的制备方法已经是众所周知很久了。[0017]仵各的确立[0018]本发明基于提供粉状载体材料的任务，任选地也以容易可压片的形式，其允许以简单的、廉价的方式制备固体剂型，其中活性成分尽可能均匀分布并防止分离的倾向。[0019]此外本发明的目的是提供固体形式相应的制剂，其中活性成分，任选地为非常低的剂量或为非常细的微粒（微粉化）形式，均匀分布。另外，本发明的目的是提供可直接压缩的、含有活性成分的产品，其具有良好的流动性允许制备具有均匀的活性成分分布的药物给药形式。[0020]仵各的解决[0021]根据本发明，所述目的令人惊奇地通过固体制剂来实现，其中固体制剂的特征在于它们[0022]a)包含至少ー种由碱式碳酸镁构成的多孔载体，和[0023]b)包含一种或多种功能性物质。[0024]相应的制剂包含由50至99.9重量％的碱式碳酸镁和50至0.1重量％的至少ー种微粉化的功能成分组成的有序混合物。所提供的碱式碳酸镁优选为BET表面积在25至70m2/g的范围内、优选高于44m2/g、且堆密度在0?40至0?60g/ml的范围内、且振实密度在0.50至0.80g/ml的范围内的物料。其中存在粒径（激光，D5tl)在10至60ym之间、优选在20至60ym之间范围内的可直接压缩的碱式碳酸镁和具有1-20ym、特别是1-10ym粒度(激光，D5tl)的微粉化物质形式的至少ー种功能性组分的制剂，具有令人惊奇好的性质。[0025]根据本发明，相应的制剂可包含至少ー种选自药物活性成分、诊断剂、食品增补剂、化妆品、除草剤、杀真菌剂、试剂、染料、矿物质或催化剂、以及酶类或微生物范围的功能性组分。[0026]这些制剂为令人惊奇有序的混合物，其由50至99.9重量％碱式碳酸镁构成，且以显著的均质性和稳定性（即使在机械负荷下）为特征。根据本发明，这些制剂，除至少ー种功能性组分之外，可包含活性成分和选自流动改善剂、粘合剤、润滑剂、甜味剂和聚合物的助剂。出人意料地，这些混合物可配制成粉剂或片剂。该有序的混合物作为粉剂是长期稳定的且甚至在机械负荷例如运输或在必要时其它的操作步骤之后仍保持其均匀的活性成分分布，即使药物活性成分以低剂量存在于其中。[0027]根据本发明的制剂以以下事实为特征：多孔的碱式碳酸镁与ー种或多种功能性物质一起以载体的形式提供，ー种具有特别好的均质性的稳定有序的混合物，其具有特别低的分离倾向。[002当前第1页1 2 3 4