筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机 中，55°C干燥水分为1.5%_3. 0%，干燥完成后用18目筛整粒，制得颗粒；将制得颗粒和外加 辅料硬脂酸镁混合均匀； 4) 压片； 5) 包衣液的配制； 将I. 2重量份的薄膜包衣预混剂加入到10重量份的95%乙醇溶液中，搅拌溶解均匀， 制得包衣液； 6)包衣； 选择做效包衣机进行包衣，包衣温度55-60°C，包衣增重1. 5-1. 9%。
[0022] 实施例3:制备本发明所述匹伐他汀钙片 处方(重量份）：匹伐他汀钙3、乳糖25、淀粉20、羟丙纤维素13、龙胆乙酰胺5、 偏磷酸钾3. 75、玉米朊5、硬脂酸镁1. 5。
[0023] 制备方法： 本发明所述片剂的制备包括但不限于以下制备方法： 1) 原辅料混合 将处方量的匹伐他汀钙和处方量的乳糖按等量递加法混合，混合均匀后粉碎过100目 筛，制得原辅料混合物； 2) 粘合剂的配制 将处方量的玉米朊加入到13重量份的无水乙醇溶液中，搅拌溶解均匀，制得粘合剂； 3) 颗粒的配制 将原辅料混合物、淀粉、羟丙纤维素、龙胆乙酰胺、偏磷酸钾加入到湿法混合制粒机中， 混合10分钟，加入粘合剂，制备成软材，用18目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机 中，55°C干燥水分为1.5%_3. 0%，干燥完成后用18目筛整粒，制得颗粒；将制得颗粒和外加 辅料硬脂酸镁混合均匀； 4) 压片； 5) 包衣液的配制； 将1. 3重量份的薄膜包衣预混剂加入到12重量份的95%乙醇溶液中，搅拌溶解均匀， 制得包衣液； 6) 包衣； 选择高效包衣机进行包衣，包衣温度55-60°C，包衣增重1. 5-1. 9%。
[0024] 试验例1:处方筛选试验 取匹伐他汀钙2mg，按下述处方(见表1)制得匹伐他汀钙片，分别检测溶出度、有关物 质（见表2)、体外抑制HMG-CoA还原酶活性(见表3)及治疗大鼠高脂血症的效果(见表4)。
[0025] 1、动物品系、体重和性别 Sprague-Dawley大鼠，180_220g，雄性 2、大鼠尚脂血症丰旲型制备 大鼠尚脂血症t旲型米用尚脂伺料致尚脂血症法。尚脂伺料配方如下：基础伺料 86. 3%、胆固醇3%、猪油10%、甲基硫氧嘧啶0. 2%、猪胆盐0. 5%，保证成分混合均匀。连 续2周。给药期间隔天给予高脂饲料。
[0026] 3、体外抑制HMG-CoA还原酶活性试验 以上市片力清之为阳性对照，不加任何抑制剂为阴性对照，同时以无HMG-CoA和无抑 制剂为空白对照。 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)在HMG-CoA还原酶催化下，消耗两分子还原型 烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH)生成3-甲基-3, 5-二羟戊酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADP)。NADPH在紫外340nm有最大吸收，而NADP在该波长无吸收，测定该体系在340nm紫 外吸收值下降的速度可获得该还原反应进行的速度，加入抑制剂后，由紫外吸收值的变化 可算出抑制剂对酶的抑制能力。用该方法测定本发明组合物对HMG-CoA还原酶的抑制活 性。 测量实施例1-3制备的匹伐他汀钙片对HMG-CoA还原酶的抑制作用，拟合抑制曲线，求 出半数抑制浓度（IC5tl)，已测出的阳性对照药、本发明实施例的IC50结果见表3。 4、不同处方匹伐他汀钙片剂对高脂血症大鼠血脂水平的影响 1)剂量设置依据 临床上匹伐他汀钙的剂量为l_2mg/次，按人体重60kg计算，上述剂量为 0. 165-0. 33mg/kg，1次/日，每日量最大不超过4mg。按体表面积为单位的剂量等效原则推 算，上述人常用剂量换算成大鼠剂量约为0. 〇425mg/kg。
[0027] 2)组别设置 依据上述剂量设置，按血清总胆固醇水平均衡原则，将模型大鼠随机分为：（1)正常对 照组；（2)模型对照组；（3)上市片力清之组；（4)处方1组；（5)处方2组；（6)处方3组； (7)处方4组；（8)处方5组；（9)处方6组；（10)处方7组；（11)实施例1组；（12)实施 例2组；（13)实施例3组。分组前测定血清总胆固醇水平，按均衡原则随机分组。每组6 只。
[0028] 3)给药 临床拟用的给药途径为口服，故本试验采用灌胃法给药，连续灌胃14天。灌胃均在动 物进食后进行。每天1次。给药体积为0. 3ml/100g体重。
[0029] 4)检测指标 血清化学指标包括总胆固醇（TC)、甘油三酯（TG)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)、高密 度脂蛋白胆固醇（HDL-L)、试验结果见表4。
[0030] 表1匹伐他汀钙处方(单位：mg)
【主权项】
1. 一种治疗高血脂症的药物组合物，其特征在于由如下原料制得：匹伐他汀钙、乳糖、 淀粉、羟丙纤维素、龙胆乙酰胺、偏磷酸钾、玉米朊、硬脂酸镁。
2. 根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物组合物，其特征在于以重量份计由如下 原料制得：1_3重量份的匹伐他汀妈、15_25重量份的乳糖、10-20重量份的淀粉、9_13重量 份的羟丙纤维素、3-5重量份的龙胆乙酰胺、2. 25-3. 75重量份的偏磷酸钾、3-5重量份的玉 米肮、0. 5-1. 5重量份的硬脂酸镁。
3. 根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物组合物，其特征在于以重量份计由如下 原料制得：2重量份的匹伐他汀钙、20重量份的乳糖、15重量份的淀粉、11重量份的羟丙纤 维素、4重量份的龙胆乙酰胺、3重量份的偏磷酸钾、4重量份的玉米朊、1重量份的硬脂酸镁 组成。
4. 根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物组合物，其特征在于：所述龙胆乙酰胺、 偏磷酸钾二者的重量份比为1 :〇. 75。
5. 根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于由如下制备方法 制得： 1) 原辅料混合 将处方量的匹伐他汀钙和处方量的乳糖按等量递加法混合，混合均匀后粉碎过100目 筛，制得原辅料混合物； 2) 粘合剂的配制 将处方量的玉米朊加入到无水乙醇溶液中，搅拌溶解均匀，制得粘合剂； 3) 颗粒的配制 将原辅料混合物、淀粉、羟丙纤维素、龙胆乙酰胺、偏磷酸钾加入到湿法混合制粒机中， 混合10分钟，加入粘合剂，制备成软材，用18目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机 中，55°C干燥水分为1.5%_3. 0%，干燥完成后用18目筛整粒，制得颗粒；将制得颗粒和外加 辅料硬脂酸镁混合均匀； 4) 压片； 5) 包衣液的配制； 将薄膜包衣预混剂加入到95%乙醇溶液中，搅拌溶解均匀，制得包衣液； 6) 包衣； 选择高效包衣机进行包衣，包衣温度55-60°C，包衣增重1. 5-1. 9%。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗高血脂症的药物组合物，属于药物制剂技术领域。其由如下原料制得：匹伐他汀钙、乳糖、淀粉、羟丙纤维素、龙胆乙酰胺、偏磷酸钾、玉米朊、硬脂酸镁。本发明所得的片剂不仅组分简单，长期稳定性好，溶出度高，而且通过试验研究发现该组合物在提高片剂稳定性的同时具有显著提高匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。
【IPC分类】A61K47-18, A61K47-04, A61K31-366, A61K9-30, A61P3-06
【公开号】CN104644597
【申请号】CN201510123687
【发明人】刘晓会
【申请人】王雪雁
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年3月20日