注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物和制法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用的药物组合物及其制备工艺，特别涉 及一种克林霉素的注射用药物组合物及其制备方法，更特别地涉及一种注射用克林霉素磷 酸酯粉针剂药物组合物和其制备方法。本发明注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物具 有显著优良的药学性质。
【背景技术】
[0002] 克林霉素又名氯洁霉素，最早由Magerlein等人于1966年合成，美国普强公司首 先开发成功，并于1969年在美国取得专利权。我国于1975年由华北制药厂、北京医药工业 研宄所联合开发研制成功。
[0003] 临床上常用克林霉素磷酸醋，Clindamycin phosphate，其化学名为 7-氯-6, 7, 8-三脱氧-6 (1-甲基-反式-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-L-苏 式-(a ) -D-半乳辛吡喃糖甲苷-2-二氢磷酸醋，英文化学名为：methy 1 7-chloro_6, 7, 8_trideoxy-6(l-methyl-trans-4-propyl-L_2-pyrrolidine carboxamido)-1-thio -L_thre〇-(alpha)-D-galacto-octopyranoside 2-(dihydrogen phosphate)，分子式 C18H34CIN20 8PS，分子量504. 97,其化学结构式如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种注射用克林霉素磷酸酯冷冻干燥粉针剂的药物组合物，其中包含克林霉素磷酸 酯。
2. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 其中还包括酸碱调节剂； 其中所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含克林霉素磷酸酯 以克林霉素计浓度为lOmg/ml的溶液时，该溶液的pH值在5. O~7. O范围内的量，例如该 溶液的pH值在5. 5~6. 5范围内的量； 所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷 酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合； 所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如IM盐酸溶液或者IM氢氧化钠 溶液； 其中还包含氯化钠； 其中包含的物料以每300重量份的克林霉素计，氯化钠的量为1-50重量份，例如5-40 重量份，例如1〇_30重量份； 其中包含：以克林霉素计为300重量份的克林霉素磷酸酯、1-50重量份的氯化钠（例 如5-40重量份，例如10-30重量份）、酸碱调节剂，所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针 剂用注射用水溶解成含克林霉素磷酸酯以克林霉素计浓度为l〇mg/ml的溶液时，该溶液的 pH值在5. 0~7. 0范围内的量，例如该溶液的pH值在5. 5~6. 5范围内的量； 其中还包含枸橼酸； 其中包含的物料以每300重量份的克林霉素计，枸橼酸的量为1-50重量份，例如2-25 重量份，例如5_20重量份； 其中包含：以克林霉素计为300重量份的克林霉素磷酸酯、1-50重量份的枸橼酸（例 如2-25重量份，例如5-20重量份）、酸碱调节剂，所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针 剂用注射用水溶解成含克林霉素磷酸酯以克林霉素计浓度为l〇mg/ml的溶液时，该溶液的 pH值在5. 0~7. 0范围内的量，例如该溶液的pH值在5. 5~6. 5范围内的量；和/或 其中包含：以克林霉素计为300重量份的克林霉素磷酸酯、1-50重量份的氯化钠（例 如5-40重量份，例如10-30重量份）、1-50重量份的枸橼酸（例如2-25重量份，例如5-20 重量份）、酸碱调节剂，所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含克 林霉素磷酸酯以克林霉素计浓度为l〇mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在5. O~7. O范围内 的量，例如该溶液的pH值在5. 5~6. 5范围内的量。
3. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 其在冷冻干燥之前是通过微孔滤膜过滤的方式将所配制的药液进行除菌的； 所述微孔滤膜至少包括孔径为〇. 22 μ m的微孔滤膜； 所述微孔滤膜过滤除菌至少使药液经过孔径为〇. 22 μ m的微孔滤膜过滤除菌2次，例 如2-4次； 其中在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于1 %，特别是小 于0. 75 %，特别是0. 5 %，特别是0. 25 %，特别是0. 2 % ;和/或 其中所述微孔滤膜是生产水性注射制剂的微孔滤膜，例如但不限于选自下列材质的微 孔滤膜：醋酸纤维素膜材质、硝酸纤维素膜材质、聚酰胺膜材质、聚碳酸酯膜材质、聚砜膜材 质、聚四氟乙烯膜材质。
4. 根据权利要求1的药物组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的： (a) 称取处方量的克林霉素磷酸酯和任选的氯化钠以及任选的枸橼酸，加入适量注射 用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时用酸碱调节剂调节至pH5. O~7. 0,优选pH5. 5~6. 5 ; (c) 将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中；（例如，步骤（c)所得经过滤的滤 液，其中固形物含量是为5~30% (w/v)，优选7. 5~25% (w/v)，再更优选10~25%); (d) 冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
5. 根据权利要求1-4的药物组合物，其中还任选地包含其它药学可接受的赋形剂；所 述赋形剂例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、及其组合。
6. 制备注射用克林霉素磷酸酯冷冻干燥粉针剂的药物组合物例如权利要求1-5的药 物组合物的方法，其包括以下步骤： (a) 称取处方量的克林霉素磷酸酯和任选的氯化钠以及任选的枸橼酸，加入适量注射 用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时用酸碱调节剂调节至pH5. 0~7. 0,优选pH5. 5~6. 5 ; (c) 将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中； (d) 冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
7. 根据权利要求6的方法，其特征在于： 所述微孔滤膜至少包括孔径为〇. 22 μ m的微孔滤膜； 所述微孔滤膜过滤除菌至少使药液经过孔径为〇. 22 μ m的微孔滤膜过滤除菌2次，例 如2-4次； 所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含克林霉素磷酸酯以克 林霉素计浓度为l〇mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在5. 0~7. 0范围内的量，例如该溶液 的pH值在5. 5~6. 5范围内的量； 所述药物组合物中包含的物料以每300重量份的克林霉素计，氯化钠的量为1-50重量 份，例如5_40重量份，例如10-30重量份； 所述药物组合物中包含：以克林霉素计为300重量份的克林霉素磷酸酯、1-50重量份 的氯化钠（例如5-40重量份，例如10-30重量份）、酸碱调节剂，所述酸碱调节剂的用量是， 使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含克林霉素磷酸酯以克林霉素计浓度为l〇mg/ml的溶 液时，该溶液的pH值在5. 0~7. 0范围内的量，例如该溶液的pH值在5. 5~6. 5范围内的 量； 所述药物组合物中包含的物料以每300重量份的克林霉素计，枸橼酸的量为1-50重量 份，例如2_25重量份，例如5_20重量份； 所述药物组合物中包含：以克林霉素计为300重量份的克林霉素磷酸酯、1-50重量份 的枸橡酸（例如2-25重量份，例如5-20重量份）、酸碱调节剂，所述酸碱调节剂的用量是， 使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含克林霉素磷酸酯以克林霉素计浓度为l〇mg/ml的溶 液时，该溶液的pH值在5. 0~7. 0范围内的量，例如该溶液的pH值在5. 5~6. 5范围内的 量； 所述药物组合物中包含：以克林霉素计为300重量份的克林霉素磷酸酯、1-50重量份 的氯化钠（例如5-40重量份，例如10-30重量份）、1-50重量份的枸橼酸（例如2-25重 量份，例如5-20重量份）、酸碱调节剂，所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射 用水溶解成含克林霉素磷酸酯以克林霉素计浓度为l〇mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在 5. 0~7. 0范围内的量，例如该溶液的pH值在5. 5~6. 5范围内的量。
8. 根据权利要求6的方法，其特征在于 在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于1%，特别是小于 0. 75%，特别是0. 5%，特别是0. 25%，特别是0. 2% ; 所述氯化钠和枸橼酸组合使得药液在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性 成分损失量小于1%，特别是小于〇. 75%，特别是0. 5%，特别是0. 25%，特别是0. 2% ; 所述微孔滤膜是生产水性注射制剂的微孔滤膜，例如但不限于选自下列材质的微孔滤 膜：醋酸纤维素膜材质、硝酸纤维素膜材质、聚酰胺膜材质、聚碳酸酯膜材质、聚砜膜材质、 聚四氟乙烯膜材质； 所述的酸碱调节剂选自：盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾及其水溶液。优选的酸碱调节 剂选自：盐酸、氢氧化钠、及其水溶液；和/或 所述药物组合物所述的酸碱调节剂的用量是调节药液的pH值至5. 0~7. 0范围内的 量，例如使药液的pH值至5. 5~6. 5范围内的量。
9. 根据权利要求6的方法，其特征在于： 其中步骤（c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为5~30% (w/v)，优选7. 5~ 25 % (w/v)，再更优选10~25 % ; 其中步骤（a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70~90% ; 其中步骤（a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02 %~0.5 % (w/v)，优选0.05 %~ 0. 2% ;和/或 其中步骤（d)中除去水份后所得冷冻干燥物料中水份含量低于10%，优选低于8%，优 选低于5%，更优选低于3%。
10. 制药用途，其如说明书第三方面任一实施方案所述。
【专利摘要】本发明涉及注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物和制法。具体的说，本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用克林霉素磷酸酯冷冻干燥粉针剂的药物组合物，该注射用克林霉素磷酸酯冷冻干燥粉针剂的药物组合物中包含克林霉素磷酸酯，并且还包括酸碱调节剂；所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含克林霉素磷酸酯以克林霉素计浓度为10mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在5.0～7.0范围内的量，例如该溶液的pH值在5.5～6.5范围内的量。本发明注射用克林霉素磷酸酯注射液药物组合物具有显著优良的制药性质。
【IPC分类】A61K47-12, A61K31-7056, A61K47-04, A61P31-04, A61K9-19
【公开号】CN104666253
【申请号】CN201510128108
【发明人】李英红, 夏肖丽, 迟春颜, 李锐, 吴彦丽
【申请人】山东北大高科华泰制药有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年3月23日