泮托拉唑钠冻干粉针剂药物组合物和制法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药技术领域，涉及一种可用于治疗胃病的冻干粉针剂，特别是涉及一 种包含泮托拉唑钠的冻干粉针剂药物组合物。本发明还涉及该包含泮托拉唑钠的冻干粉针 剂药物组合物的制备方法。本发明的冻干粉针剂具有期望的良好性质。
【背景技术】
[0002] 消化系统疾病是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，迄今尚未有彻底 根治的有效手段，这己成为药学领域研究的重点课题之一。统计分析表明：全球消化系统的 发病率占人类的10~12%，我国城镇消化系统疾病的发病率为11. 43%，与欧美许多发达 国家基本相似。由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老 年人消化性溃疡的发生率较多，已是消化系统药物的主要消费者。
[0003] 质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors,简称为PPIs)的问世开辟了抗消化性 溃疡药物新的作用途径，它崛起于20世纪80年代。第一代质子泵抑制剂产品泮托拉唑于 1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞 分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H +/K+-ATP酶的巯基 脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性永久被抑制。该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成 的最后步骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌。都可有效地 抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长久。对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡 愈合的时间比4受体拮抗剂快。
[0004] 泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，泮托拉唑钠为 胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱碱性条件下相对稳定，在酸性条件下迅速活化，其pH 依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁 细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的 抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本 品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑 制不受胆碱或心受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其他药物伍用时，具有药物 间相互作用小的优点。本品通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时 也可以通过第II系统进行代谢。当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢 途径可以通过第II酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物 间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用。
[0005] 泮托拉唑钠的化学名为：5_二氟甲氧基-2-[[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）_甲 基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物，英文名为：PantoprazoleSodium,分子式： C16H14F2N3Na04S?H20,分子量：423. 4,结构式如下：
[0006]
【主权项】
1. 一种冻干粉针剂，其中包含泮托拉唑钠。
2. 根据权利要求1的冻干粉针剂，其中包含泮托拉唑钠、甘露醇、麦芽糖、和任选的酸 碱调节剂。
3. 根据权利要求2的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计： 甘露醇的量为2-100重量份，例如5-50重量份，例如5-25重量份； 麦芽糖的量为1-20重量份，例如2-15重量份，例如5-10重量份。
4. 根据权利要求2的冻干粉针剂，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷 酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合；在一个 实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如IM盐酸溶液或者IM氢 氧化钠溶液；其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含 泮托拉唑钠4mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在9. 5~11. 0范围内的量，例如该溶液的 pH值在10. 0~10. 5范围内的量。
5. 根据权利要求2的冻干粉针剂，其中包含：泮托拉唑钠40重量份、甘露醇2-100重 量份（例如5-50重量份，例如5-25重量份）、麦芽糖1-20重量份（例如2-15重量份，例如 5-10重量份）、和任选的酸碱调节剂。
6. 根据权利要求2的冻干粉针剂，其中还包含枸橼酸钠；或者， 其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，枸橼酸钠的量为1-10重量份，例如 1-8重量份,例如1-5重量份；或者， 其中包含：泮托拉唑钠40重量份、甘露醇2-100重量份（例如5-50重量份，例如5-25 重量份）、麦芽糖1-20重量份（例如2-15重量份,例如5-10重量份）、枸橼酸钠1-10重量 份（例如1-8重量份，例如1-5重量份）、和任选的酸碱调节剂。
7. 根据权利要求2的冻干粉针剂，其基本上是按包括如下的步骤制备的： (a) 称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇、麦芽糖、和任选的枸橼酸钠，加入适量注射用 水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时（或者任选地）用酸碱调节剂调节至PH9. 5~11. 0,优选pH10. 0~10. 5 ; (c) 将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；（任选地，其中步骤（c)所得经过滤的滤液，其 中固形物含量是为2~20 % (w/v)，优选2~15 % (w/v)，再更优选2~10%，再更优选2~ 5% )； (d) 冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
8. 根据权利要求1-7任一项的冻干粉针剂，其中还任选地包含其它药学可接受的赋形 剂 ;所述赋形剂例如但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其 组合。
9. 制备权利要求1-8任一项的冻干粉针剂的方法，其基本上包括以下步骤： (a) 称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇、麦芽糖、和任选的枸橼酸钠，加入适量注射用 水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时（或者任选地）用酸碱调节剂调节至PH9. 5~11. 0,优选pH10. 0~10. 5 ; (c) 将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；（任选地，其中步骤（c)所得经过滤的滤液，其 中固形物含量是为2~20 % (w/v)，优选2~15 % (w/v)，再更优选2~10%，再更优选2~ 5% )； (d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
10.根据权利要求9的方法，其中： 步骤（a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70~90% ; 步骤（b)中"补加注射用水至其处方量"中的所述"处方量"的注射用水是泮托拉唑钠 重量的30-70倍，例如40-70倍，例如约50倍； 步骤（a)所述活性炭用量是溶液重量的0. 02%~0. 5% (w/v)，优选0. 05%~0. 2% ; 步骤（b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、 磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合；和/ 或 步骤（d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10%，优选低于8%，优选低 于5 %，更优选低于3 %。
【专利摘要】本发明涉及泮托拉唑钠冻干粉针剂药物组合物和制法。具体地说，本发明涉及一种冻干粉针剂，其中包含泮托拉唑钠，还包括甘露醇等药用辅料。本发明冻干粉针剂是第三代质子泵抑制剂，泮托拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本发明还涉及制备本发明所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的方法。本发明泮托拉唑钠冻干粉针剂可用于治疗胃病，并且具有如说明书所述的优异药学性质。
【IPC分类】A61K9-19, A61P1-04, A61K31-4439, A61K47-26
【公开号】CN104666254
【申请号】CN201510128278
【发明人】徐愈富, 卢家振, 吴彦丽, 姜长通, 赵文涛
【申请人】山东北大高科华泰制药有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年3月23日