pH维持在2和9之间，更具体地，在4和8之间的量存在。缓冲剂可以按重量计 0.01% -10% (w/w)，诸如例如约0.01 % -5 % w/w的量存在于植入物中。
[0033] 适合的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、苯扎 氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸脂、对羟基苯甲酸甲 酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯基乙醇等及其混合物。这些试剂可按重量计以0. 001 %至约5 % (w/w)，诸如例如0. 01 %至约2% w/w的量存在于植入物中。
[0034] 适合的聚电解质包括聚精氨酸、聚组氨酸、聚赖氨酸、精蛋白、组蛋白、硫酸多粘菌 素B、聚丙烯胺、聚（乙烯亚胺）、DEAE-葡聚糖、角叉菜胶、硫酸软骨素、藻酸硫酸盐、硫酸葡 聚糖、肝素、聚苯乙烯磺酸盐、聚乙烯硫酸盐和聚磷酸盐。
[0035] 适合的盐包括NaCl、KCKMgCl2等。
[0036] 生物可降解的聚合物基质可包含聚（D，L-丙交酯）、聚（D，L-丙交酯-共-乙交 酯）（PLGA)或其组合。在一些实施方案中，所述基质包含第一和第二PLGA共聚物的混合物。 第一 PLGA共聚物可具有酯端基而第二PLGA共聚物可具有酸端基。更具体地，第一 PLGA共 聚物可为RESOMER?RG752S而第二PLGA共聚物可为RESOMER?RG502H。在一个 特定实施方案中，药物递送系统中（例如，在挤出植入物中）RG752S重量与RG502H重量的 比例为约90:10。在另一实施方案中，第一 PLGA共聚物为RESOMER?RG753S而第二 PLGA共聚物为RESOMER? RG502H。在一个有用形式中，挤出植入物中RG753S重量与 RG502H重量的比例为约90 :10。
[0037] 在一些实施方案中，植入物可进一步包含可再吸收聚合物。可再吸收聚合物为在 体内溶解，但是不降解的一种聚合物。因此，可再吸收聚合物通常为水溶性。可再吸收聚合 物的一个实例为聚乙二醇3350(PEG 3350)。
[0038] 用于本发明的聚合物或聚合材料的一些优选特征可包括生物相容性，与治疗组分 的相容性，易于使用聚合物制备本发明的药物递送系统，在生理环境中的半衰期为至少约6 小时优选大于约1天，玻璃体粘度未显著增加和水不溶性。
[0039] 为形成基质而包括在内的生物可降解的聚合物理想地经受酶促或水解不稳定性。 稳定性程度根据单体的选择、采用均聚物还是共聚物，采用聚合物混合物和聚合物是否包 括末端酸性基团而广泛变化。
[0040] 聚合物基质可包含生物可降解的聚合物或第一和第二聚合物的组合，或由生物可 降解的聚合物或第一和第二聚合物的组合组成。除一种或多种聚合物外并且除与基质缔 合的所述一种或多种蛋白质外，所述聚合物基质还可任选包含一种或多种赋形剂、盐、缓冲 剂、防腐剂或聚电解质，其实例上文已做描述。
[0041] 聚丙交酯或PLA包括聚（D-丙交酯）、聚（L-丙交酯）和聚（D，L-丙交酯），并且 还可通过CAS编号26680-10-4鉴定，并且可用下式表示：
【主权项】
1. 一种挤出的生物可降解的眼内植入物，其包含生物可降解的聚合物基质和与所述 生物可降解的聚合物基质缔合的蛋白质，其中所述生物可降解的聚合物基质包含第一聚 (D，L-丙交酯-共-乙交酯）和第二聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯），所述第一聚（D，L-丙 交酯-共-乙交酯）具有酯端基并且D，L-丙交酯：乙交酯比例为约75 :25,并且所述第二 聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）具有酸端基并且D，L-丙交酯：乙交酯的比例为约50 :50， 其中在将所述植入物置于哺乳动物眼内后，所述植入物提供呈生物活性形式的所述蛋白质 的连续释放约90天。
2. 根据权利要求2所述的植入物，其中第一聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）重量与第 二聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）重量的比例为约90 :10。
3. 根据权利要求2所述的植入物，其中所述蛋白质对减轻选自由眼新血管形成、脉络 膜新血管形成、黄斑变性和黄斑水肿组成的组的眼部病状的至少一种症状在治疗上有效。
4. 根据权利要求3所述的植入物，其中所述蛋白质为结合血管内皮生长因子（VEGF)或 血小板源生长因子（PDGF)的抗体、抗体片段、DARPin或抗转运蛋白。
5. 根据权利要求4所述的植入物，其中所述蛋白质为结合血管内皮生长因子（VEGF)或 血小板源生长因子（PDGF)的抗体，并且其中在将所述植入物置于哺乳动物眼内后，所述植 入物有效抑制或降低哺乳动物眼内的VEGF或PDGF体内活性至少4周。
6. -种挤出的生物可降解的眼内植入物，其包含约8. 8重量％的RG502H，所述RG502H 为具有酸端基、特性粘度为〇. 16_0.24dl/g(25°C下0. 1%于氯仿中）并且D，L-丙交酯：乙 交酯比例为约50 :50的聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）；约79. 7重量％的1?7525,所述 RG752S为具有酯端基、特性粘度为0. 16-0. 24dl/g(25°C下0. 1%于氯仿中）并且D，L-丙交 酯：乙交酯比例为约75:25的聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）；约10重量％的结合血管内 皮生长因子（VEGF)的抗体；约0. 1重量％的聚山梨醇酯20 ;和约1. 4重量％的磷酸钠，其 中在将所述植入物置于哺乳动物眼内后，所述植入物有效抑制或降低哺乳动物眼内的VEGF 体内活性至少4周。
7. -种用于将眼内植入物注入哺乳动物眼内的装置，所述装置包括i)具有纵轴的细 长外壳；和ii)从所述外壳纵向延伸的套管，所述套管具有近端、远侧尖端和经由那里延伸 的内腔，所述套管进一步包括如权利要求1所定义的植入物，其中所述植入物位于所述套 管的内腔中。
8. -种治疗有需要的哺乳动物眼内的眼部病状的方法，所述方法包括将根据权利要求 1所述的植入物置于所述哺乳动物的眼内，从而治疗所述眼部病状。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述眼部病状选自眼新血管形成、脉络膜新血管 形成、黄斑变性和黄斑水肿。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中将所述植入物置于所述眼的玻璃体内。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中在将所述植入物置于所述眼内后，所述植入物 有效治疗所述眼部病状至少约4周。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中在将所述植入物置于所述眼内后，所述植入物 有效治疗所述眼部病状约90天。
14. 一种制备生物可降解的眼内植入物的方法，在将所述植入物置于哺乳动物眼内后， 所述植入物提供呈生物活性形式的蛋白质的连续释放至少90天，所述方法包括： a) 提供包含一种或多种蛋白质和任选一种或多种赋形剂、盐、缓冲剂、防腐剂、聚电解 质或其组合的干粉； b) 将所述干粉与一种或多种聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）共聚物掺混以形成混合 物； c) 在60°C和90°C之间的温度下挤出所述混合物以形成长丝； d) 切割所述长丝以形成适合置于眼的眼部区域的长度为0. 5-10_的植入物。
【专利摘要】本发明描述了用于将蛋白质持续递送到眼的眼部区域或身体的关节内区域的生物可降解的药物递送系统，例如挤出植入物。所述药物递送系统可用于治疗各种眼部和医学病状，包括黄斑变性。本发明还描述了使用和制备所述药物递送系统的方法。所述药物递送系统可呈配置为置于眼部区域例如眼玻璃体或眼前房的挤出长丝形式。
【IPC分类】A61K47-34, A61K9-00, A61K9-70, A61K36-00
【公开号】CN104812397
【申请号】CN201380061593
【发明人】C·W·吴, M·R·罗宾逊, J·A·伯克, P·M·休斯
【申请人】阿勒根公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年9月26日
【公告号】CA2886081A1, EP2900250A1, US20140086974, WO2014052518A1