N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物的制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，特别是涉及N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物的制 备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 结核病（Tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb)感染引起的，是全球流行最广的疾病之一。在人类结核病中，最常见的 是肺结核。由于耐药结核菌的出现和AIDS病的并行感染，再加上近四十年来没有新的抗结 核药物的开发，导致结核病难以治疗。
[0003] 目前全球约有20亿人被感染结核病，每年新出现结核病患者约800-1000万，每年 因结核病死亡人数约有200-300万。我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也 是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。目前我国结核病发病人数为130万，居世 界第二位，仅次于印度。死于结核病的人数每年高达13万，超过其他传染病死亡人数的总 和。
[0004] 一般地，对结核病采取的治疗方案是一线药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁 醇与二线药物的联合用药，治疗时间达6-9个月。但是上述药物对耐药结核菌和持留菌没 有较好的治疗效果，给患者带来了很大的困扰和经济负担。目前使用的一线抗结核药物 的耐药机理都已十分明确，治疗效果不好的主要原因是由于药物的长期使用，导致相应的 作用靶点发生基因突变，致使药物失效。。因此，在全球抗结核药物开发联盟（the Global Alliance for TB Drug Development)的发动下，人们又开始重新关注抗结核药物的研发工 作。新型的药物应当具有以下特征：①开发能将治疗周期从现在的6~9个月缩短至不超 过2个月的新药；②开发对MDR-TB有疗效的药物；③开发可有效治疗潜伏态细菌感染的新 药。
[0005] N-取代苯基水杨酰胺衍生物是具有良好生物活性的一类骨架化合物，其代表性 化合物氯硝柳胺（Niclosamide)曾被报道具有一定的抗结核病菌活性[Antimicrobial agents and chemotherapy, 2007, 51，1380 - 1385;Tuberculosis, 2010, 90, 333-337]。但由 于氯硝柳胺本身的口服生物利用度很差限制了这它的进一步开发应用。
【发明内容】
[0006] 基于此，有必要提供一种口服生物利用度好、抗菌活性好的N-4-三氟甲基苯基水 杨酰胺衍生物的制备方法和应用。
[0007] 本发明的目的之一是提供一种通式为（I )的N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物 或药学上可接受的盐在制备抗结核病药物中的应用，
[0008]
【主权项】
1. 一种通式为（I )的N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接受的盐在制备 抗结核病药物中的应用，
其中，R1为H、CH0、N02、CN、NH2、OH、OCHyCF^C 1-C4烷基、卤素、羰甲基、乙氧基羰甲基、 甲氧基羰甲基或羧基。
2. 根据权利要求1所述的N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接受的盐在 制备抗结核病药物中的应用，其特征在于，所述R 1为NH2、OH、NO2、羰甲基、甲氧基羰甲基或 羧基。
3. 根据权利要求1所述的N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接受的盐在 制备抗结核病药物中的应用，其特征在于，选自如下化合物之一：
4. 根据权利要求1所述的N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接受的盐在 制备抗结核病药物中的应用，其特征在于，选自如下化合物之一：
5. -种通式为（I )的N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接受的盐的制备 方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物A和对三氟甲基苯胺采用有机溶剂溶解，然后加热到110-130°C，在惰性气体 环境中滴加PCl3，在110_130°C下反应2-3小时，得到化合物B，所述化合物A和所述化合物 B的结构式分别为：
其中，R1和R2均为H、CHO、N02、CN、OH、OCH3、CF 3、C1-C4烷基、卤素、羰甲基、乙氧基羰甲 基或甲氧基撰甲基； 化合物A与对三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1. 1-1. 3,所述化合物A与PCl3的摩尔比为 1:1. 1-1. 3 ； 当R1为COOH时，所述N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接受的盐的制备 方法为： 将化合物B溶于乙醇中，加入碱液，加热回流反应2-3小时，得到化合物C，所述化合物 C的结构式为：
当R1为NH2时，所述N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接受的盐的制备方 法为： 将化合物B溶于有机溶剂中，加入还原剂，在20-25°C下反应10-12小时，得到化合物 D，所述化合物D的结构式为：
其中，化合物B与所述还原剂的摩尔比为1:0. 05-0. 15。
6. 根据权利要求5所述的N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接受的盐的 制备方法，其特征在于，所述还原剂为钯炭和氢气。
7. 根据权利要求5所述的N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接受的 盐的制备方法，其特征在于，所述碱液为氢氧化钠溶液，化合物B与氢氧化钠的摩尔比为 1:1. 8-2。
8. 根据权利要求5-7任一项所述的N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接 受的盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲苯。
【专利摘要】本发明公开了一种通式（Ⅰ）为N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物的制备方法和应用。N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物或药学上可接受的盐的制备方法具有反应原料易得，操作简便等优点，适合工业化生产。所述N-4-三氟甲基苯基水杨酰胺衍生物对结核菌标准株H37Rv和临床耐药结核菌的生长具有较强的抑制作用，可用于制备抗结核病的药物中，最低抑菌浓度可以达到5μg/mL。。
【IPC分类】C07C235-84, A61K31-609, A61P31-06, C07C231-02, C07C235-64, C07C237-44
【公开号】CN104873522
【申请号】CN201410073672
【发明人】丁克, 陆小云, 张天宇, 汤健, 鲁明辉, 李宇鹏, 张章, 梁镇兴, 钱政江
【申请人】中国科学院广州生物医药与健康研究院
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年2月28日