专利名称：4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类视黄素药物化合物，4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物(简称 4-CPRE)及其制法和药物组合物与其在癌化学预防和/或治疗、其在皮肤病的应用。鉴于视黄素药物的代表视黄醇有维生素(维持视力、生长、生殖和上皮完整)等的生物活性和作用；其代谢物视黄酸有较强的癌细胞诱导分化新作用机制(逆转异常或癌变细胞使其“改邪归正”)和有别于常规的细胞毒类抗癌药“毒杀”机制，是治疗和预防癌前病变、癌症及皮肤病的有效药物，但其作为癌化学预防药，需要较长时间和较大量使用时，其固有的视黄素过多症等不良反应凸显出来，影响癌症高危人群和某些皮肤病较长期使用。为了使视黄素药物扬长避短，决定以视黄酸为先导物对其进行大量的结构修饰、药理研究与毒理比较及临床应用研究，希望发现视黄素过多症等不良反应减少或减轻，药效保持或提高的新化合物，并将其研发为癌症高危(癌前病变)人群和某些皮肤病较长期使用的新药。通过检索、综合与分析国内外大量研究文献，发现 4-羧基苯基视黄酰胺(N- (4-carboxy phenyl) retinamide)简称4-CPR，化学结构为
EP 0009777或1978年10月07日德国专利DE^43811等，是国内外研究较多的一个候选新药。但是，4-CPR作为新药开发时存在一些缺憾(1)其理化性质不稳定影响药物质量控制和实用性因其属于视黄素类化合物，如同视黄素的醇、醛、酸和绝大多数衍生物一样，怕光、怕热、怕空气和怕潮湿，易产生氧化物、聚合物和顺反异构化物，按照现代新药审批，其凸显杂质过多、纯度过低、有效期较短影响质量控制等，影响未来的工业化生产、储运和上市；⑵其药物晶型及晶型与药物的溶解度(水溶性和脂溶性)和药物稳定性都无研究，影响其选择最佳的生物利用度、药效和稳定性；C3)其临床适应症较少影响其应用价值和市场推广。 为此，我们综合分析国内外的前期研究的文献信息，决定对4-CPR化合物的稳定性、晶型、临床适应症等进行深入研究与改进、创新设计与拓展。发明了 4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制备方法和药物组合物与用途。 本发明是在深入研究4-CPR化学时意外发现4-(PR与乙醇反应容易以氢键形式形成4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物(简称4-CPRE或4-CPR乙醇合物)；4-CPR乙醇合物包括4-CPR的氮原子或酰胺氧原子或羧酸及氮原子和酰胺氧原子分别与乙醇羟基醇合； 其中确认以氮上氢原子或酰胺氧原子及氮上氢原子和酰胺氧原子分别与乙醇羟基以氢键
背景技术：
CAS号为74193-17-2，见1980年04月16日欧洲专利
发明内容方式并以等分子比例醇合为4-CPRE，其属于异类分子间氢键形成的直链或环状的位置异构体；其化学易制备性、溶解度和稳定性比4-CPR及其与乙醇以共价键形成的羧酸乙酯或乙基叔酰胺的同系物都好。其次，剖析4-CPREd化学结构，发现其由视黄酸即维生素A代谢产物和对氨基苯甲酸即维生素Bx与乙醇即饮品酒精并合(即“杂交”)而成的化合物，其化学结构新颖且有特点；根据药物化学 并合原理和生物学杂交理论，预测其生物活性应具有“杂交优势”，其在体内应为主动吸收和转运，其代谢产物的毒性会很低。4-CPRE与4-CPR和其他视黄素药物比较，其理化性质显著稳定其能防止或降低后两者在储运中的过氧化物、各顺式异构体、聚合物、水解产物等副产物杂质的形成，使药用有关物质从2 5%降低到< 1. 5% ；药品含量从95 98%提高到> 98. 5% ；有效期从 (2年增长到5年；此发明在降低杂质、提高质量、延长有效期等方面效果显著。由于4-CPRE为难溶性固体有机药物，并存在多种晶型，各晶型存在不同的稳定性和溶解度，从未有人研究与报道过。本发明还提供不同的结晶形态和将这些结晶形态进行超微粉碎。经研究发现4-CPRE有5种晶型，其中含有II型的IV型或V型的晶型和两者的纳米超微粉是优选的原料药固态成分，它们的稳定性和溶解度优于I型或III型的晶型，其中纳米超微粉的溶解度更大，有利于提高生物利用度和药效，并降低用药剂量等。本发明还提供各种晶型和纳米微粉化的制备方法及其4-CPRE的药物组合物和相应剂型及其制备使用方法。临床前研究及临床试用证明4-CPRE作用机制有别于细胞毒类抗癌药“毒杀” 机制；其较先导物等同类药毒副作用显著降低，小鼠一次口服的LD50:先导物4. 5g/Kg， 4-CPRE 7. 6g/Kg ；并保持了抑制癌发生和发展的活性及皮肤病治疗效果。本发明还提供4-CPRE用于预防或逆转治疗癌前病变中的细胞轻、中、重度异型增生(或称不典型增生)，包括癌前病变的肠息肉管状腺瘤上皮轻度异型增生、子宫颈异型增生、外阴白色病损、消化道粘膜异型增生、骨髓异型增生、口腔白斑、角化性皮肤癌前病变寸。本发明还提供4-CPRE用于逆转治疗基底细胞癌、上皮癌(皮肤癌鲍文病、鳞癌)、 宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、食管癌、软骨肉瘤、白血病、肺癌、肠癌、单核细胞癌等。本发明还提供4-CPRE用于治疗皮肤角化症、毛囊角化症、鱼鳞癣、扁平苔藓、痤疮、毛发红糠疹、面部单纯糠疹、皮肤光化性皮炎和衰老、牛皮癣辅助治疗等皮肤病。本发明提供一类药物化合物，该类化合物是视黄醇的衍生物，在此命名为中文名4_羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物(简称4-CPR乙醇合物)；HiI^ :N- (4-carboxy phenyl) retinamide with ethenol ( ■禾尔 4—CPRE；)。该类化合物具有以下结构通式结构
Π HOCH2CH3
_」η 其中 η = 1 或 8
本发明还包括，4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的异构体，结构如下位置异构体(IV型)位置异构体(V型)
权利要求
1.-种4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物，结构如下
2.权利要求1的4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的异构体，结构如下
3.权利要求1的4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的结晶形态。
4.权利要求3的结晶形态，是IV型结晶形态，其特征在于，(1)IV型差热 DSC 谱Til73. 5士5°C、Tpl84士6°C 峰(简称 IV 峰)和 Till3±3°C、 Tpl25士5°C峰(简称II峰，为乙醇合物乙醇所致的假多晶型)；峰形Tpl25士5°C峰为圆滑 (鼓包形)宽峰。Tpl84士6°C峰多为宽峰或肩峰(当多晶型时)。统称IV型单晶型，为稳定晶型，证明是单晶型，可单独获得。(2)IV型红外光谱与数据KBr片波长cnT1，数据表如下.3396，3300-3050(分子间缔合醇 0…H 伸缩振动),2929, 2655, 2538,1930(965 倍频)， 1798(885 倍频)，1687，1660，1555，1595，1529，1515，1406，1360，1320，1310，1288，1257， 1159，1128，1080(醇 C-O 伸缩振动)，1080，1043，960，951，885，858，820，771，694，600，544， 510。(3)IV型粉末X-射线衍射谱与数据峰位与d值和1/10值
5.权利要求3的结晶形态，是V型结晶形态，其特征在于， V型晶型的描述与鉴定(1)V型晶型差热 DSC 谱Til87 士 10°C、Tpl96 士 6°C 峰(简称 V峰)和 Till3 士 3°C、 Tpl25士5°C峰(简称II峰，为乙醇合物所致的假多晶型)，统称V型单晶型，为亚稳定晶型， 也证明是单晶型，可单独获得。峰形Tpl25士5°C峰为圆滑(鼓包形)宽峰。Tp 196士6°C 峰多为尖峰或宽峰或肩峰。(2)、V型晶型红外光谱与数据KBr片波长cnT1红外光谱比较和DSC鉴定的同类晶型样品峰位、峰型和指纹区相似。 红外数据表如下3645(游离伯醇O-H伸缩振动，宽峰)，3440，3400，3300-3050(分子间缔合醇O-H-N 伸缩振动)，2918，2536，2366，1780，1687，1665，1595，1560，1530，1514，1490，1404，1360， 1320，1310，1280，1257，1159，1140，1126，1080(醇 C—0...伸缩)，1043，960，951，877，858，771,694,600,544,507ο(3) V型晶型粉末X-射线衍射谱与数据峰位与d值和1/10值编号 123456789
6.权利要求3的结晶形态，是III型结晶形态，其特征在于，(I)III型晶型的差热DSC谱见附图
7 ;Tp 152士3°C、Ti 150士2°C，DSC的峰形为II峰+III峰+V峰；(2)111型晶型的红外光谱见附图8 ；KBr片波长cnT13400(缔合醇羟基)，3276，3109(未缔合的游离 N-H)，3045，2927，2819，2540，1685， 1597，1529，1406，1360，1308，1257，1159，1128，1043，960，858，771，694，544 ；游离羟基吸收峰3600消失；(3) III型晶型的粉末X-射线衍射谱见附图9。
7.权利要求3的结晶形态的纳米超微粉，其特征在于，颗粒度为10 10000纳米超微粉。
8.含有权利要求1的4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的药物组合物。
9.权利要求1的4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将黄色的4-CPR固体加入95%乙醇0. 005 0. 8M(0. 31 45ml)，温度在-18 80°C 搅拌反应30 60分钟，固体由亮黄色完全变为血红色，过滤，95%乙醇洗涤3次，避光、自然干燥至恒重，得血红色粉末状终产物4-CPRE。
10.权利要求1的4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物在制备治疗和预防疾病的药物中的应用，其中所述疾病，选自宫颈上皮异型增生，口腔白斑，消化道粘膜异型增生，外阴白色病损，子宫颈异型增生，角化性皮肤癌前病变及其皮肤癌，结肠息肉管状腺瘤上皮轻度异型增生，基底细胞癌，皮肤癌，鲍文病、鳞癌，急性早幼粒性白血病，膀胱癌，皮肤角化症、毛囊角化症、鱼鳞癣、扁平苔藓、寻常痤疮、毛发红糠疹、面部单纯糠疹、皮肤光化性皮炎和衰老、 牛皮癣辅助治疗等皮肤病。
全文摘要
本发明涉及4-羧基苯基视黄酰胺基乙醇合物及其制法和药物组合物与用途，其结构式如下所示。
文档编号C07C231/12GK102260186SQ201110117918
公开日2011年11月30日 申请日期2011年5月9日 优先权日2011年5月9日
发明者刘海宁, 刘瑞文, 同琴, 吴素珍, 张毅 申请人:北京吉科特科技有限责任公司