计算，粒径测定采用激光粒度测定仪，将药物分散在水或其他介质中测定，也可以将粉碎的粉末直接采用激光粒度测定仪，测定的粒径采用常用D90来表示，D90粒径是分布曲线中累积分布为90%时的最大颗粒的等效直径(平均粒径)。
[0018]作为温敏凝胶的基质，一般采用的泊洛沙姆188，和泊洛沙姆407，这两种辅料已经商业化生产和，商品为普罗尼克(pluixmic)，是一类非离子表面活性剂，适用于人体表皮和体腔内给药，可形成固态人工屏障和药物贮库，起缓释作用。
[0019]在本发明中，泊洛沙姆188和407的用量为整个在体凝胶重量百分比的15_35%，优选的范围是15%-30%。进一步优选的范围是15%-25%。
[0020]在本发明中所选用的泊洛沙姆407的含量为15%?33%，泊洛沙姆188的含量为
0% ?2% ο
[0021]本发明中特异地发现多元醇中的乙二醇和丙二醇能够大幅降低药物混悬液的粘度，能都顺利喷出，并能形成较小的雾滴。在本发明中乙二醇和丙二醇可以单独使用，也可以混合一起使用。
[0022]在本发明中，乙二醇、丙二醇及其混合物在整个在体凝胶重量百分比为3_30%，优选的比例为3-15%，更优选的比例为3-10%。
[0023]在本发明中制备在体凝胶的溶剂为乙醇、水及两者其任意比例的溶液。
[0024]在实现本发明中，喷雾凝胶也可使用一定重量百分比的透皮促进剂或者表面活性剂，来增加药物在口腔中唾液的溶解度来提高药效，可以是表面活性剂，胆酸盐，聚山梨醇酯。
[0025]为了实现抑菌效果，在本发明的在体凝胶中也可加入抑菌剂和杀菌剂，可以是苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯，羟苯丙酯、山梨酸、苯甲醇和山梨酸钾等抑菌剂，也可以是杀菌剂，如葡萄糖酸氯己定，盐酸氯己定，苯扎氯胺、苯扎溴铵等。
[0026]为了增加口腔在体凝胶的口感，可以加入矫味剂。可以是甜味剂如糖精钠，阿司帕坦、甜菊甙、三氯蔗糖、木糖醇或麦芽糖。也可以同时加入矫味剂如合成合成和天然的香精，来掩盖药物的不良气味，增加服药后的顺应性。
[0027]在体凝胶保存在稍高于室温环境中时(32-40°C)，其粘度会极大增加，形成凝胶，因此，在制备的过程中低温控制对制备是非常有利，因此在制备的过程中，环境的温度控制在15°C以下，更佳的温度为10°C以下，在这样的温度下，将药物分散均匀混悬到凝胶中，装入喷雾剂的瓶中，再装上喷液的泵头，即可。
【具体实施方式】
[0028]以下实施例是来说明本发明的，不应认为是以任何方式对本发明的限制。
[0029]实施例1硝酸咪康唑口腔温敏凝胶喷雾剂成分重量百分比(%)
硝酸咪康唑2
泊洛沙姆40720
吐温-80I
乙二醇6
苯甲酸钠0.1
水90
取泊洛沙姆407和苯甲酸钠加入到水中，充分溶解、溶胀并搅拌均匀后，取处方量硝酸咪康唑、乙二醇和吐温-80，边搅拌边加至水中，分散均匀后置10°C冷却。于10°C静置保存，抽真空排除气泡，直至乳白色混悬液。分装至喷雾剂瓶中，压入喷液泵头即可。
[0030]实施例2制霉菌素口腔温敏凝胶喷雾剂成分重量百分比(%)
制霉菌素5
泊洛沙姆1882
泊洛沙姆40715
吐温-601.5
乙二醇10
苯甲酸钠0.2
水65
乙醇20
取泊洛沙姆188、泊洛沙姆407和苯甲酸钠加入到乙醇溶液(20:65)中，充分溶解、溶胀并搅拌均匀后，取处方量制霉菌素、乙二醇和吐温-60，边搅拌边加至水中，分散均匀后置10°C冷却。于10°C静置保存，抽真空排除气泡，直至乳白色混悬液。分装至喷雾剂瓶中，压入喷液泵头即可。
[0031]实施例3两性霉素B 口腔温敏凝胶喷雾剂成分重量百分比(%)
两性霉素B2 泊洛沙姆188I
泊洛沙姆47030
吐温-80I
丙二醇10
羟苯丙酯0.1
羟苯甲酯0.1
乙醇20
水80
取泊洛沙姆188，泊洛沙姆407、羟苯丙酯和羟苯甲酯加入到水中，充分溶解、溶胀并搅拌均匀后，取处方量两性霉素B，丙二醇和吐温-80，边搅拌边加至水中，分散均匀后置10°C冷却。于10°C静置保存，抽真空排除气泡，直至乳白色混悬液。分装至喷雾剂瓶中，压入喷液泵头即可。
[0032]实施例4硝酸咪康唑制菌霉素口腔温敏凝胶喷雾剂成分重量百分比(%)
咪康唑2
制菌霉素3
泊洛沙姆40728
司盘-80I
丙二醇4
苯甲酸钠0.1
乙醇30
水100
取泊洛沙姆407和苯甲酸钠加入到水中，充分溶解、溶胀并搅拌均匀后，取处方量硝酸咪康唑，制霉菌素，丙二醇和司盘-80，边搅拌边加至水中，分散均匀后置10°C冷却。于10°C静置保存，抽真空排除气泡，直至乳白色混悬液。分装至喷雾剂瓶中，压入喷液泵头即可。
[0033]实施例5硝酸益康唑口腔温敏凝胶喷雾剂成分重量百分比(%)
硝酸益康唑4
泊洛沙姆40725
泊洛沙姆1880.5
吐温-80I
乙二醇15
羟苯乙酯0.1
羟苯甲酯0.2
水100
取泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟苯乙酯和羟苯甲酯加入到水中，充分溶解、溶胀并搅拌均匀后，取处方量硝酸益康唑、乙二醇和吐温-80，边搅拌边加至水中，分散均匀后置10°C冷却。于10°C静置保存，抽真空排除气泡，直至乳白色混悬液。分装至喷雾剂瓶中，压入喷液泵头即可。
【主权项】
1.一种口腔在体温凝胶喷雾剂，其特征在于包含: a)有效剂量的药物:咪康唑、制霉菌素、两性霉素及其混合物； b)温度敏感型材料，选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188及其混合物； c)温敏辅助剂多元醇:丙二醇、甘油； d)溶剂:水、乙醇或其混合物。2.根据权利要求1所述的口腔在体凝胶喷雾剂，其特征在于所述的药物混悬在基质中，药物所占的重量百分比含量为0.1%?10%。3.根据权利要求2所述的口腔在体凝胶喷雾剂，其特征在于所述的药物的粒径为5?lOOum，优选的粒径范围为5?50um。4.根据权利要求1所述的口腔在体温凝胶喷雾剂，为温度敏感型，所选用的泊洛沙姆407的重量百分比含量为15%?33%，泊洛沙姆188的重量百分比含量为0%?2%，泊洛沙姆混合物的重量百分比含量不大于35%。5.根据权利要求4所述的口腔在体温凝胶喷雾剂，其特征在于所述的喷雾辅助剂丙二醇和甘油所占重量百分比含量为3%?10%。6.根据权利要求5所述的口腔在体温凝胶喷雾剂，其选用的溶剂为水、乙醇或其两者任意比例的混合物。
【专利摘要】本发明属药物制剂领域，涉及一种治疗口腔真菌感染的一种新制剂，这种制剂是将口腔凝胶采用喷雾制剂的方式来实现，具体是包含一定粒度的有效剂量药物：咪康唑、制霉菌素、两性霉素及其混合物；温度敏感型材料：泊洛沙姆407、泊洛沙姆188及其混合物；温敏辅助剂多元醇：丙二醇、甘油；采用的溶剂为水或乙醇或其混合物。这样的组合物能大幅降低口腔温敏凝胶的粘度，使其定量、顺利喷到口腔病患部位，起到很好的治疗效果。
【IPC分类】A61P31/10, A61K9/12, A61P1/02, A61K31/4174, A61K31/7048, A61K47/34
【公开号】CN104922139
【申请号】CN201510257356
【发明人】张自强, 刘宇婧
【申请人】南京泽恒医药技术开发有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年5月20日