一种尼麦角林脂微球制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种脂微球制剂，具体涉及一种尼麦角林脂微球制剂及其制法，属于 医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 在目前的市场上尼麦角林是半合成麦角碱衍生物，具有a -受体阻滞作用和扩血 管作用，可加强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用；促进神经递质多巴胺的转 换从而增加神经的传导；加强脑部蛋白质的合成，改善脑功能。临床上主要用于改善脑动 脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍，如反应迟钝、注意力不集中、记忆力衰 退、缺乏意念、忧郁、不安等；急性和慢性周围循环障碍；也适用于血管性痴呆，尤其在早期 治疗时对认知、记忆等有改善，并能减轻疾病的严重程度；可用于和前列腺增生并发的急性 尿滞留的治疗。
[0003] 以尼麦角林为原料制备而成的药物制剂，有片剂、胶囊、注射用水针剂、注射用冻 干粉针。由于尼麦角林的水溶性差，目前上市的大多数尼麦角林口服制剂，服用后均存在溶 出度低、吸收较差和生物利用度低的问题；普通的注射用水针剂和冻干粉针剂虽具有起效 快、生物利用度高的优点，但由于采用碱性溶剂或大量表面活性剂等来增溶，临床应用时副 作用明显，患者服药的依从性很差，加之本品对水、光、热不稳定，在生产、运输、储存过程中 易导致含量降低和有关物质升高。储存有效期短，为临床应用带来了很多不便。因此，有必 要研制并开发新的尼麦角林制剂。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种尼麦角林脂微球制剂及其制备方法，本发明不仅具有 良好的疗效，而且克服了尼麦角林水不易溶性和稳定性差的缺点，另外，本发明还具有良好 的载药量和包封率。
[0005] 本发明提供的技术方案如下：尼麦角林脂微球制剂，按重量份计包括：
[0006] 尼麦角林 1~20份 注射用油 5~200份 乳化剂 1~20份 稳定剂 0.1~10份 等张剂 5~50份。
[0007] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，主要由以下重量份计的成分制成：
[0008] 尼麦角林 2~10份 注射用油 10~100份 乳化剂 1~10份 稳定剂 0.1~5份
[0009] 等张剂 5~25份。
[0010] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，所述的注射用油为大豆油、玉米油、麻油、红花油、 茶油、棉籽油、中链油、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯和聚乙二醇 月桂酸甘油酯中的一种或一种以上的组合物。
[0011] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，所述的注射用油为油酸乙酯和丙二醇双酯，两者 重量比为1:0. 25~1:2。
[0012] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，所述的乳化剂为磷脂酰甘油。
[0013] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，所述的稳定剂为胆固醇、油酸、维生素C、维生素E 中的一种或几种。
[0014] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，所述的等张剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗 糖和和海藻糖中的一种或一种以上的组合。
[0015] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，该制剂为针剂、颗粒剂、散剂、口服液、片剂、硬胶 囊、软胶囊或其它剂型。
[0016] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，该方法具体包括以下步骤：
[0017] (1)油相的制备：取部分乳化剂溶于溶剂中，加入尼麦角林和稳定剂搅拌使其溶 解，除去溶剂，然后加入剩余的乳化剂和注射用油，搅拌使其溶解，得到油相；
[0018] (2)水相的制备：将稳定剂和等张剂加入到水中，搅拌使其溶解，得到水相；
[0019] (3)初乳的制备：将步骤⑴中的油相加入步骤⑵中的水相中，经高速剪切分 散，得到初乳；
[0020] (4)将初乳经过高压乳匀，再经高速剪切后进行挤压过膜，得到粒径均匀的尼麦角 林脂微球制剂中间品；
[0021] (5)冷冻干燥：将尼麦角林脂微球制剂中间品冷冻干燥，得到冻干粉成品。
[0022] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，步骤（1)中所述的溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、 氯仿、二氯甲烷或丙酮中的一种或一种以上的组合。
[0023] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，步骤（3)中高速剪切分散的时间为30~120分 钟，剪切速度为5000~lOOOOrpm，温度为40~70°C。
[0024] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，步骤（4)中所述的高压乳匀压力为1000~ 4000bar，匀化次数2~6次，温度15~30°C。
[0025] 前述的尼麦角林脂微球制剂中，步骤（5)中所述的挤压过膜，膜孔的孔径为 50nm~400nm，过膜次数为2~6次，温度15~30°C。
[0026] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0027] (1)本发明对原辅料和配比关系进行了大量试验、筛选、比较和总结，将活性成分 尼麦角林制成脂微球，大大提高了药物溶解性和稳定性，延长了药物在体内的降解时间，降 低对生产、运输、储存条件和要求，延长储存有效期，为广大患者提供更安全、稳定、有效的 尼麦角林制剂；同时本发明有利于增加尼麦角林的透膜能力，延长其在体内的滞留时间， 在油相的带动下，有利于尼麦角林向炎症、血管损伤等病变部位聚积和通过血脑屏障向脑 部扩散，使药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍甚至百倍，从而提高其疗效，降低其毒副作 用。
[0028] (2)本发明采用油酸乙酯和丙二醇双酯等作为油相，采用磷脂酰甘油作为乳化剂。 由于上述成分对人体均无毒副作用，使用安全可靠，且可以为人体代谢，因此由上述成分制 得的本产品也具有安全可靠、无毒副作用的特点。
[0029] (3)本发明的脂微球制剂可用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下 和情感障碍；急性和慢性周围循环障碍；也适用于血管性痴呆，尤其在早期治疗时对认知、 记忆等有改善，并能减轻疾病的严重程度；还可用于和前列腺增生并发的急性尿滞留的治 疗。
[0030] (4)本发明的制备方法中，将活性成分、磷脂溶于适宜的溶剂中，然后除去溶剂，通 过此反应将活性成分均匀地镶嵌在磷脂中，形成类似复合物的结构，从而增加了活性成分 与磷脂与油相的亲和力，进而提高本产品的包封率。
【具体实施方式】
[0031] 以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照 实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施 例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同 替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
[0032] 实施例1 :尼寿角林脂微球制剂，包括:
[0033] 尼麦角林 2g 油酸乙酯 6g 丙二醇双酯 4g 磷脂酰甘油 lg 维生素C O.lg 甘油 5g
[0034]尼麦角林脂微球制剂的制备方法：
[0035] (1)油相的制备：取磷脂酰甘油0. 5g，加入乙醇使其溶解，加入尼麦角林和维生素 C搅拌使其溶解，减压挥干乙醇，然后加入剩余的磷脂酰甘油和油酸乙酯、丙二醇双酯，40°C 水浴，搅拌使其溶解，得到油相；
[0036] (2)水相的制备：将甘油加入到水中，搅拌使其溶解，加热至40°C，得到水相；
[0037] (3)初乳的制备：将步骤⑴中的油相加入步骤⑵中的水相中，温度40°C，经高 速剪切分散，剪切速度为5000rpm，时间30分钟，得到初乳；
[0038] (4)将初乳迅速降温至15°C，保持此温度，经过高压乳匀机匀化2次，压力为 lOOObar，经高速剪切后再进行挤压过膜，膜孔径为50nm，过膜次数为2次，得到粒径均匀的 尼麦角林脂微球制剂中间品；
[0039] (5)将上述尼麦角林脂微球制剂中间品，加注射用水至800ml，分装，采用冷冻干 燥的方法制备成冻干粉针剂。也可以采用其他工艺制成其他剂型。
[0040] 实施例2:尼耒角林脂微球制剂，包括:
[0041] 尼麦角林 _10g 油酸乙酯 80g 丙二醇双酯 20g 磷脂酰甘油 l〇g 油酸 5g 甘露醇 25g
[0042] 尼麦角林脂微球制剂的制备方法：
[0043] (1)油相的制备：取磷脂酰甘油6g，加入甲醇使其溶解，加入尼麦角林和油酸搅拌 使其溶解，减压挥干甲醇，然后加入剩余的磷脂酰甘油和油酸乙酯、丙二醇双酯，60°C水浴， 搅拌使其溶解，得到油相；
[0044] (2)水相的制备：将甘露醇加入到水中，搅拌使其溶解，加热至60°C，得到水相；
[0045] (3)初乳的制备：将步骤⑴中的油相加入步骤⑵中的水相中，温度60°C，经高 速剪切分散，剪切速度为l〇〇〇〇rpm，时间120分钟，得到初乳；
[0046] (4)将初乳迅速降温至30°C，保持此温度，经过高压乳匀机匀化6次，压力为 4000bar，经高速剪切后再进行挤压过膜，膜孔径为400nm，过膜次数为6次，得到粒径均匀 的尼麦角林脂微球制剂中间品；
[0047] (5)将上述尼麦角林脂微球制剂中间品，加注射用水至2000ml，分装，采用冷冻干 燥的方法制备成冻干粉针剂。也可以采用其他工艺制成其他剂型。
[0048] 实施例3 :尼耒角林脂微球制剂，包括:
[0049] 尼麦角林 4g 油酸乙酯 40g 丙二醇双酯 l〇g 磷脂酰甘油 5g 胆固醇 3g 甘露醇 15g
[0050] 尼麦角林脂微球制剂的制备方法：
[0051] (1)油相的制备：取磷脂酰甘油3g，加入氯仿使其溶解，加入尼麦角林和胆固醇搅 拌使其溶解，减压挥干氯仿，然后加入剩余的磷脂酰甘油和油酸乙酯、丙二醇双酯，50°C水 浴，搅拌使其溶解，得到油相；
[0052] (2)水相的制备：将甘露醇加入到水中，搅拌使其溶解，加热至50°C，得到水相；
[0053] (3)初乳的制备：将步骤⑴中的油相加入步骤⑵中的水相中，温度50°C，经高 速剪切分散，剪切速度为8000rpm，时间60分钟，得到初乳；
[0054] (4)将初乳迅速降温至20°C，保持此温度，经过高压乳匀机匀化4次，压力为 3000bar，经高速剪切后再进行挤压过膜，膜孔径为200nm，过膜次数为4次，得到粒径均匀 的尼麦角林脂微球制剂中间品；
[0055] (5)将上述尼麦角林脂微球制剂中间品，加注射用水至1200ml，分装，采用冷冻干 燥的方法制备成冻干粉针剂。也可以采用其他工艺制成其他剂型。
[0056]实施例4 :尼耒角林脂微球制剂，包括:
[0057] 尼麦角林 油酸乙酯 40g 丙二醇双酯 40g 磷脂酰甘油 8g 维生素E 4g 山梨醇 20g
[0058] 尼麦角林脂微球制剂的制备方法：
[0059] (1)油相的制备：取磷脂酰甘油5g，加入丙酮使其溶解，加入尼麦角林和维生素E 搅拌使其溶解，减压挥干丙酮，然后加入剩余的磷脂酰甘油和油酸乙酯、丙二醇双酯，50°C 水浴，搅拌使其溶解，