一种包含大黄酸的药物组合物及其制药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种含有大黄酸和大黄素用于治疗肾脏疾病的药 物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 大黄酸（Rhein, 4. 5-dihydroxy anthraquinone)属单蒽核类 1，8_ 二羟基蒽醌衍 生物，咖啡色针晶，不溶于水，能溶于吡陡、碳酸氢钠水溶液，微溶于乙醇、苯、氯仿、乙醚和 石油醚，分子式C15H806,主要分布于寥科植物中，它是大黄、何首乌、虎杖等多种传统中药 的主要成分之一，豆科，玄参科植物中也含有该成分，其药源丰富，易得。近年来研究发现， 大黄酸具有广泛的药理活性，可保肝，抗纤维化，改善细胞代谢，抗肿瘤，保护内皮细胞，调 节肾功能等，一般用于治疗肾病、肿瘤、炎症等。
[0003] 大黄素（1，3, 8-Trihydroxy-6_methylanthraquinone)属单蒽核类 1，3,8_ 三羟基 蒽醌衍生物，橙黄色长针状结晶，几乎不溶于水，溶于乙醇及碱溶液，分子式C15H1005,主要 分布于寥科植物中，是大黄的主要成分之一，研究发现，大黄素具有抗菌、止咳、抗肿瘤、降 血压，保护肾脏的作用，可用于治疗细菌或真菌感染、肿瘤、肝炎及肾脏疾病。
[0004] 大黄酌 (1，8-Dihydroxy-3-methyl-anthraquinone)，澄黄色片状体，几乎不溶于 水，略微溶于冷醇，易溶于沸乙醇，溶于苯、氯仿、乙醚、冰醋酸及丙酮等。分子式C15H1004， 主要来源于寥科植物，具有抗菌和抗衰老的作用。
[0005] 大黄素甲謎（1，8_dihyd;roxy-3-methoxy- 6-methylanthraquinone emodin3_methyl ether)，金黄色针状结晶，几乎不溶于水，微溶于冷乙醇，易溶于沸乙醇， 溶于苯、氯仿、乙醚、丙酮、冰醋酸、氢氧化钠及热碳酸钠溶液。分子式C16H1205。主要来源 于寥科植物，具有抗菌和杀菌的作用。
[0006] 虽然目前对大黄酸的治疗作用已有研究报道，但多集中用于治疗糖尿病肾病，大 黄素的报道也多集中在治疗糖尿病肾病，并未见两种成分以固定投药量组合用于治疗肾脏 及其他疾病的报道，更未见到大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚组合治疗肾脏疾病。本 发明将多种成分组合使用，取得了意想不到的治疗效果，从而公开了一种治疗肾脏疾病的 组合药物，为临床治疗肾脏疾病提供了新的方法。
【发明内容】
[0007] 经过大量试验研究证实，本发明公开的中药组合物能有效治疗肾脏疾病、慢性肾 衰、高血压肾病、肿瘤、心脑血管等疾病。
[0008] 本发明组合物含有大黄酸1-80份、大黄素1-60份。还含有大黄酚1-50份和大黄 素甲醚1-50份。
[0009] 本发明组合物成分可以是从大黄、虎杖或何首乌等中药中提取得到，也可以化学 合成得到。
[0010] 本发明药物组成优选：
[0011] 1.大黄酸lmg、大黄素60mg。
[0012] 2.大黄酸80mg、大黄素 lmg。
[0013] 3.大黄酸40mg、大黄素30mg。
[0014] 4.大黄酸40mg、大黄素30mg、大黄酚和大黄素甲醚lmg。
[0015] 5.大黄酸40mg、大黄素30mg、大黄酉分和大黄素甲醚50mg。
[0016] 6.大黄酸40mg、大黄素30mg、大黄酉分和大黄素甲醚25mg。
[0017] 本发明组合物可采用本技术领域常用技术手段，将本发明药物组合物制成任何一 种临床所需剂型，包括可以制成固体形式、液体形式、气体形式或半固体形式的制剂，优选 注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或冲剂。
[0018] 本发明选择六组组合物开展的试验研究如下，六组组合物分别是：
[0019] 组合物一：大黄酸lmg、大黄素60mg。
[0020] 组合物二：大黄酸80mg、大黄素 lmg。
[0021] 组合物三：大黄酸40mg、大黄素30mg。
[0022] 组合物四：大黄酸40mg、大黄素30mg、大黄酚和大黄素甲醚lmg。
[0023] 组合物五：大黄酸40mg、大黄素30mg、大黄酚和大黄素甲醚50mg。
[0024] 组合物六：大黄酸40mg、大黄素30mg、大黄酚和大黄素甲醚25mg。
[0025] 实验一、本发明对慢性肾衰大鼠的治疗作用
[0026] 1.实验动物SD大鼠150只，雌雄各半，体重200g±20g，购自中国科学院上海实验 动物中心。
[0027] 2.实验药物本发明6组组合物成分由大连美仑生物技术有限公司提供，实验前均 用0. 5%羧甲基纤维钠配成5mg/ml溶液，大黄酸和大黄素组配制浓度基本与组合物六浓度 相同。
[0028] 3.实验方法取SD大鼠，随即取出15只作为空白对照组，其余大鼠适应性喂养3 天。除空白对照组外，其余大鼠用2. 5 %腺嘌呤混悬液按250mg/kg/天灌胃，连续灌胃给予 3周，待出现血清尿素氮、肌酐升高等肾功能衰竭现象时，将符合要求的大鼠随即分为模型 组、组合物一至六组、大黄酸组和大黄素组。组合物一至六组、大黄酸和大黄素组分别灌胃 给予相应药物l〇ml/kg，空白对照组和模型组灌胃给予等体积的0. 5%羧甲基纤维钠溶液， 每日给药一次，连续给药4周。末次给药24h后，腹主动脉取血，测定血清尿素氮、肌酐、血 清白蛋白的含量和血液流变学各指标，解剖肾脏进行病理切片，显微镜下观察病理变化。
[0029] 4.检测指标
[0030] (1)测定血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的含量
[0031] (2)血液流变学检查
[0032] (3)病理学检查
[0033] 5.实验结果
[0034] (1)本发明对慢性肾衰模型大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影响。见表1。
[0035] 表1本发明对慢性肾衰大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影响>
[0036]
[0037] 注：各组与模型组比较*P〈0. 05，**P〈0. 01
[0038] 结果表明：空白对照组与模型组比较尿素氮和肌酐明显较低，血清白蛋白明显较 高，且有显著性差异，表明造模后，已对大鼠造成严重损伤，经过4周的治疗，各给药组大鼠 尿素氮和肌酐明显降低，血清白蛋白明显升高，且有显著性差异（P〈〇. 05或p〈0. 01)，且指 标改善情况优于单有等剂量的大黄酸或大黄素。
[0039] (2)本发明对慢性肾衰大鼠血液流变学的影响。见表2。
[0040] 表2本发明对慢性肾衰大鼠血液流变学的影响>
[0041]
[0042]
[0043] 注：各组与模型组比较*Ρ〈0· 05, **Ρ〈0· 01
[0044] 结果表明：空白对照组与模型组比较全血粘度，血浆粘度和红细胞压积均明显较 低，且有显著性差异，表明造模后，已对大鼠造成严重损伤，经过4周的治疗各给药组大鼠 全血粘度，血浆粘度和红细胞压积均明显降低，且有显著性差异（P〈〇. 05或p〈0. 01)，且指 标改善情况优于或等于单有等剂量的大黄酸或大黄素。
[0045] (3) HE染色显微镜下观察结果
[0046] 空白对照组：肾小球和肾小管清晰，结构正常，未见病理改变；模型组：肾小球萎 缩，肾小管明显扩张，近曲小管和远曲小管上皮细胞均有明显浊肿和变性发生，肾间质纤维 组织增生，并有慢性炎细胞浸润；各给药组：肾小球轻微充血，结构未见异常，肾小管有轻 微扩张，无明显炎细胞浸润。
[0047] 6.结论结果证实，各给药组对慢性肾衰均有较好地治疗作用，且优于单用某一成 分，具体表现在改善血肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血液流变学各指标和病理学特征方面。 [0048] 实验二、本发明组合物对肾小球肾炎的治疗作用
[0049] 1.实验动物SD大鼠170只，雌雄各半，体重180_220g，购自中国科学院上海实验 动物中心。新西兰白兔8只，购自西安市迪乐普生物资源开发有限公司。
[0050] 2.实验药物本发明6组组合物成分由大连美仑生物技术有限公司提供，实验前均 用0. 5%羧甲基纤维钠配成5mg/ml溶液，大黄酸和大黄素组配制浓度基本与组合物六