包含谷胱甘肽的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药生物领域，具体涉及一种包含谷胱甘肽的药物组合物及其用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种常见的内分泌代谢病，是以胰岛素绝对或相对不足所致的血糖及尿 糖增高为主要特征并导致糖、蛋白质和脂肪代谢障碍的全身慢性代谢异常综合症。目前 中国糖尿病患者已经达到5000万，占世界糖尿病人群总数的1/5,患病率在印度之后居世 界第二，并且以每天至少三千人的速度增加，每年增加超过一百二十万。2型糖尿病（type 2diabeteS mellituS，T2DM)是糖尿病的主要类型，占所有糖尿病患者的90%以上。随着经 济的发展、社会老龄化，T2DM患病率逐年增高。从世界范围来看，T2DM已成为严重威胁人类 健康的慢性病之一。中华医学会糖尿病学分会于2007年6月至2008年5月在全国的14 个省市进行的最新糖尿病的流行病学调查结果显示，城镇糖尿病的患病率已达11. 28%。
[0003] 人工种植技术是牙列缺损、牙列缺失和颁面部缺损的有效修复手段，目前已作为 一种成熟可靠的修复方法广泛应用于临床。糖尿病患者的种植修复往往存在较差的初期骨 结合和较高的失败率，病情未得到良好控制的糖尿病患者，易发生种植失败。临床研宄和实 验研宄显示糖尿病引起的骨愈合能力的减弱（尤其是种植术后的第2周）是导致种植体骨 结合发生时间上的延迟和质量上的下降的最重要原因之一。骨整合的发生是牙科种植体成 功的基础，然而高血糖会抑制成骨细胞的分化，还可以对骨基质及其成分产生有害作用，同 时影响细胞外基质的粘连、生长、聚集导致糖尿病患者种植体周围出现骨形成障碍。
[0004] 谷胱甘肽（Glutathione)属于含有巯基的小分子肽类物，是一种具有重要生理功 能的活性物质。它是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽，化学名为γ-L-谷氨 酰-L-半胱氨酰-甘氨酸，分子式为C ltlH18O6N3S,相对分子质量为307. 33。谷胱甘肽广泛地 分布于机体中，在很多重要的生物学现象中起着直接或间接的作用，如蛋白质和DNA的合 成、物质的运输、新陈代谢、细胞保护、酶的活性等。由于其分子结构中具有巯基和特异的 γ -肽键，谷胱甘肽具有解毒、防护辐射、保护肝脏、保护视力、抗过敏、抗衰老、养颜美容护 肤等许多重要的生理功能，作为药物原料、功能食品添加剂等广泛的应用于生产和生活的 各个方面。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的是提供还原型谷胱甘肽（GSH)在制备促进糖尿病种植体骨结 合药物中的应用；虽然目前GSH在促进糖尿病种植体骨结合方面的机理并不完全清楚，但 是本发明出乎预料的发现GSH在施用后，可以极大促进糖尿病种植体骨结合，提高糖尿病 患者的种植成功率。
[0006] 在上述GSH的用途中，根据病情以及用药部位可以将上述药物组合物制备成本领 域中合适的药物制剂以方便用药，对于本发明而言，GSH的给药时间和给药次数需要根据病 情的具体诊断结果而定。例如，将对小鼠的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂 量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而 易见的。
[0007] 本发明的另一个目的是提供一种包含GSH的药物组合物，其可促进糖尿病种植体 骨结合，所述药物组合物由GSH和其他药物组成，所述其他药物优选为白藜芦醇和/或胰岛 素。
[0008] 在本发明一个优选的实施方案中，在所述药物组合物中，GSH、白藜芦醇和胰岛素 的重量比为1:0. 1-10:0-10。所述GSH、白藜芦醇和/或胰岛素的重量比在上述范围内可以 任意改变。
[0009] 进一步优选地，根据GSH、白藜芦醇和/或胰岛素在促进糖尿病种植体骨结合方面 呈现的效果，GSH和白藜芦醇的重量比例如可以为1:0. 1-1 ;优选为1:0. 2-0. 6,更优选为 1:0· 3〇
[0010] GSH、白藜芦醇和胰岛素的重量比例如可以为1:0. 1-1:0. 05-1，优选为 1:0. 1-0. 5:0. 1-0. 3,更优选为 1:0. 3:0. 15。
[0011] 在本发明中，所述药物组合物可以和药学上可接受的辅料制备成药物制剂进而施 用，药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂和生物可降解 聚合物等。
[0012] 本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄 糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙 母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和 枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、 藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。生物可 降解聚合物包括但不限于聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚丙交酯-乙交酯、聚羟基乙酸、聚磷 腈、聚氰基丙烯酸酯、聚酰胺中的一种或任意混合物，优选聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚丙交 酯-乙交酯中的一种或任意混合物。
[0013] 所述药物制剂包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂和缓释制剂等。药剂 学可接受的□服剂固体□服制剂例如可以为普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、 散剂等；液体口服制剂例如可以为口服液、乳剂等；注射剂例如可以为小水针、输液、冻干 粉针等。各制剂均可以根据本领域常规的工艺制备而成。
[0014] 在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂优选为缓释制剂，更优选为缓释微球。 所述缓释微球由上述药物组合物和生物可降解聚合物制成，所述生物可降解聚合物优选为 聚乳酸，所述生物可降解聚合物的分子量为3000?100000道尔顿，优选5000?10000道 尔顿。
[0015] 本发明的另一个目的是提供一种上述缓释微球的制备方法，具体步骤如下：
[0016] 1)将生物可降解聚合物溶解于有机溶剂中，制成有机相，生物可降解聚合物与有 机溶剂的比例为：500mg?IOmg :1ml，优选IOOmg :1ml，然后将药物组合物加入到有机相 中，超声（80kW?450kW)形成初乳；
[0017] 2)另配制乳化剂水溶液，将初乳倒入该溶液中，搅拌形成复乳，然后倒入适量乳化 剂水溶液，置于机械搅拌器上搅拌，待有机溶剂挥发完全后，离心，收集所得微球，用蒸馏水 洗涤多次后，再离心收集，置布氏漏洞抽滤，真空干燥或冷冻干燥即得缓释微球。
[0018] 所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、二氧乙环、丙酮、四氢呋喃中的一种 或其任意混合物，优选二氯甲烷。所述乳化剂水溶液为PVA、PVPk-30、明胶、CMC-Na、低粘度 HPMC或HPC水溶液，优选PVA水溶液；并且优选所述乳化剂水溶液的浓度为0. 1?5 %，更 优选1 %。此外在形成复乳过程中，搅拌为在100?lOOOOrpm，优选800?2000rpm的速度 下搅拌1?5min