30 μ g/mL的氨基葡萄糖(GS)溶液，将上述制备得到的微球浸泡在GS溶液中，真空干燥器下放置3h后过滤，室温干燥得到多孔载药复合微球；
[0056](3)将5g上述载药微球倒入聚四氟乙烯模具中，再加入ImL乙醇，放入微波炉中加热Imin后取出，在室温下冷却，即得到多孔载药复合微球支架材料。
[0057]实施例2
[0058](I)将5g PLA溶解于35mL DMSO中，加入0.5g BG并超声分散4min ;向其中加入2mL的过氧化氢，以3000r/min乳化5min后，将得到的乳液倒入10mL 0.5wt%的甲基纤维素溶液中，在400r/min的速度下搅拌，使溶剂完全挥发。随后过滤收集微球，用去离子水把微球冲洗三遍后，冷冻干燥2d，得到干态多孔复合微球；
[0059](2)配置浓度为30 μ g/mL的BSA溶液，将上述制备得到的微球浸泡在BSA溶液中，真空干燥器下放置5h后过滤，室温干燥得到多孔载药复合微球；
[0060](3)将6g上述载药微球倒入聚四氟乙烯模具中，再加入2mL去离子水，放入微波炉中加热3min后取出，在室温下冷却，即得到多孔载药复合微球支架材料。
[0061]实施例3
[0062](I)将4g PLGA溶解于50mL 012(:12中，加入Ig HA并超声分散6min ;向其中加入2g的碳酸氢钱，以5000r/min乳化3min后，将得到的乳液倒入80mL 0.6wt%的甲基纤维素溶液中，在500r/min的速度下搅拌，使溶剂完全挥发。随后过滤收集微球，用去离子水把微球冲洗三遍后，冷冻干燥2d，得到干态多孔复合微球；
[0063](2)配置浓度为50 μ g/mL的氨基葡萄糖(GS)溶液，将上述制备得到的微球浸泡在GS溶液中，真空干燥器下放置2h后过滤，室温干燥得到多孔载药复合微球；
[0064](3)将4g上述载药微球倒入聚四氟乙烯模具中，再加入ImL乙醇，放入微波炉中加热5min后取出，在室温下冷却，即得到多孔载药复合微球支架材料。
[0065]实施例4
[0066](I)将5g PCL溶解于50mL丙酮中，加入Ig BG并超声分散8min ;向其中加入5mL的过氧化氢，以5000r/min乳化3min后，将得到的乳液倒入10mL 0.2?〖％的甲基纤维素溶液中，在300r/min的速度下搅拌，使溶剂完全挥发。随后过滤收集微球，用去离子水把微球冲洗三遍后，冷冻干燥2d，得到干态多孔复合微球；
[0067](2)配置浓度为30 μ g/mL的BSA溶液，将上述制备得到的微球浸泡在BSA溶液中，真空干燥器下放置1h后过滤，室温干燥得到多孔载药复合微球；
[0068](3)将6g上述载药微球倒入聚四氟乙烯模具中，再加入2mL去离子水，放入微波炉中加热Smin后取出，在室温下冷却，即得到多孔载药复合微球支架材料。
[0069]对本发明的多孔载药复合微球支架材料进行分析，结果见图1?6。
[0070]从图1中可以看出本发明制备得到的微球球形规整，微球表面布满了孔径约为2 μπι左右的均匀的小孔，这些均匀的孔隙在药物浸泡过程中为药物浸入提供了通道，同时2 ym的孔径也在一定程度上可以抑制药物的溶出。
[0071]从图2中可以看出，采用本发明方法制备所得的微球粒径主要集中在10?600 μ m的范围内，平均粒径为300 μ m左右。
[0072]本发明所制备多孔微球的载药量为6%，突释率仅为11.4%，具有良好的缓释效果。图3为载药(载GS时)微球10天内的药物释放曲线，2天药物的累积释药量达到了42.2%，释药速率相对较快，第3天时药物的累积释药量达到了 45.36%，本发明制备的微球能够实现了对药物的包埋并对具有一定的缓释能力(第6天测试得到的药物累积释放量为42.6%，相比第3天有所降低，第10天时候测试得到的数据降低至10.73%，这可能是由于氨基葡萄糖在水溶液中容易氧化或者被水中的细菌等消耗所致)。
[0073]图4中(a)是热成型工艺制备的支架材料的微球粘合情况SEM图片，热成型法是在高温环境下进行热处理成型，实际操作过程中为了提高粘结效果一般会施加一定的压力，这就导致了微球容易发生变形，对微球支架材料的孔隙结构造成负面影响。从图a中可以看出，热处理后微球已经变形，且微球粘合界面不牢固。(b)是本发明微波法制备支架材料的微球粘合部位SEM图片，从图中可以看出微球很好的粘结到了一起，两者之间存在着明显的融合界面。
[0074]图5是不同粒径载药微球支架材料的孔隙率数据，从图中可以看出，随着粒径的减小，孔隙率增加。当微球粒径为150?200 y m时，孔隙率最高为57.76%。
[0075]图6为不同粒径微球所制备的支架材料的应力-应变曲线，从图中可以看出，在压缩初期，支架材料具有良好的柔韧性，在应力增大的过程中，支架没有发生脆性破坏，而是随着应变增大同时应力呈现指数的形式增大，这种应力-应变的关系与自然的软骨组织也相类似。当微球粒径为150?200 y m时，支架材料的压缩强度最高为0.9MPa，并且随着微球粒径的增大，支架材料的压缩强度随之降低。
[0076]上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料，其特征在于由包含以下步骤的方法制备得到: (1)将可降解医用聚合物溶于有机溶剂中，加入无机粉体超声分散后，再加入造孔剂，乳化，得到乳液； (2)将步骤(I)的乳液加入到甲基纤维素溶液中，除去溶剂，得到微球； (3)将步骤(2)的微球浸泡于药物溶液中，取出，干燥，得到多孔载药微球； (4)将步骤(3)的多孔载药微球加入成型模具中，并加入助剂，微波加热处理，冷却，得到具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料。2.根据权利要求1所述的具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料，其特征在于:步骤(I)中所述的可降解医用聚合物为聚乳酸、聚羟基乙酸及其共聚物、聚己内酯中的至少一种； 所述的无机粉体为生物活性玻璃、β-磷酸三钙和羟基磷灰石中的至少一种。3.根据权利要求1所述的具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料，其特征在于:步骤(I)中所用可降解医用聚合物、无机粉体和造孔剂的质量比为(20?I):1: (5?0.1)。4.根据权利要求1所述的具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料，其特征在于:步骤(I)中所述乳液中，可降解医用聚合物的浓度为20?5wt%。5.根据权利要求1所述的具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料，其特征在于:步骤(I)中所用可降解医用聚合物、无机粉体和造孔剂的质量比为(10?5):1: (2?0.1)。6.根据权利要求1所述的具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料，其特征在于:步骤(2)中所述的甲基纤维素溶液浓度为0.1?lwt% ;所用乳液和甲基纤维素溶液的体积比为1:5?1:0.5。7.根据权利要求1所述的具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料，其特征在于:步骤(3)中所述的药物为多肽类药物、蛋白质类药物、糖类药物及高分子药物中的至少一种。8.根据权利要求1所述的具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料，其特征在于:步骤⑷中所用助剂与多孔载药微球的质量比为1:5?1:50。9.根据权利要求1所述的具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料，其特征在于:步骤(4)中所述的助剂为乙醇和去离子水中的至少一种。10.根据权利要求1?9任一项所述的具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料在生物医用材料领域中的应用。
【专利摘要】本发明属于复合支架材料技术领域，公开了一种具有缓释功能的多孔载药复合微球支架材料及其制备方法和在生物医用材料领域中的应用。该材料由包含以下步骤的方法制备得到：将可降解医用聚合物溶于有机溶剂中，加入无机粉体超声分散后，再加入造孔剂，乳化，得到乳液；加入到甲基纤维素溶液中，除去溶剂，得到微球；浸泡于药物溶液中，取出，干燥，得到多孔载药微球；加入成型模具中，并加入助剂，微波加热处理，冷却得到。本发明采用S/W/O/W工艺制备得到多孔复合微球，其表面孔隙孔径更加均一，对药物有更好的吸附包埋作用，且力学性能及生物活性得到提高；再采用微波加热工艺，保证被吸附包埋的药物的活性，及支架的孔隙结构和力学性能。
【IPC分类】A61L27/20, A61L27/12, A61L27/18, A61L27/14, A61L27/02, A61L27/56, A61L27/50
【公开号】CN105079876
【申请号】CN201510552086
【发明人】任力, 杨军忠, 康军沛, 施雪涛, 刘卅, 王琳, 王迎军
【申请人】华南理工大学
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月31日