[0183] 在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量从约5到约25 重量％的第二亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂 型总重量从约5到约15重量％的第二亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物 粘附层可W包含基于剂型总重量从约9到约13重量％的第二亲水释放控制剂。在其他实 施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约11重量％的第二亲水释放控制 剂。在某些实施方式中，第二亲水释放控制剂可W是聚环氧乙烧。
[0184] 在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约1到约10重 量％的第=亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型 总重量约2到约6重量％的第=亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层 可W包含基于剂型总重量约4到约5重量％的第=亲水释放控制剂。在其他实施方式中， 可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约4. 3重量％的第二亲水释放控制剂。在某 些实施方式中，第=亲水释放控制剂可W是卡波姆。在某些实施方式中，第=亲水释放控制 剂可W是Carbopol974P。在一些实施方式中，第=亲水释放控制剂也起膨胀剂的作用。
[0185] 在某些实施方式中，一种或多种膨胀剂可W包含第一和第二膨胀剂。在某些实施 方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约1到约10重量％的第一膨胀剂。 在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约4到约6重量％的第 一膨胀剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约5到约6 重量％的膨胀剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约5. 4 重量％的第一膨胀剂。在某些实施方式中，第一膨胀剂可W是部分预胶化淀粉。在某些实施 方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约1到约10重量％的第二膨胀剂。 在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约4到约6重量％的第 二膨胀剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约5到约6 重量％的第二膨胀剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量 约5. 4重量％的第二膨胀剂。在某些实施方式中，第二膨胀剂可W是径基乙酸淀粉钢。
[0186] 在某些实施方式中，一种或多种润滑剂可W包含第一和第二润滑剂。在某些实施 方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约0.Ol到约1重量％的第一润滑 剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约0. 1到约1重量％ 的第一润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约0. 4 到约0. 6重量％的第一润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂 型总重量约0. 5重量％的第一润滑剂。在某些实施方式中，第一润滑剂可W部分是胶体二 氧化娃。在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量约0.Ol到约1 重量％的第二润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量 约0. 1到约1重量％的第二润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基 于剂型总重量约0. 5到约0. 7重量％的第二润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘 附层可W包含基于剂型总重量约0. 6重量％的第二润滑剂。在某些实施方式中，第二润滑 剂可W是硬脂酸儀。
[0187] 在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量从约1到约20 重量％的稀释剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总重量从约 5到约15重量％的稀释剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基于剂型总 重量从约8到约12重量％的稀释剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可W包含基 于剂型总重量约10重量％的稀释剂。在特定实施方式中，稀释剂可W是甘露醇。
[0188] 在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可W包含多西环素，一种或多种亲水释 放控制剂，W及一种或多种增塑剂。
[0189] 在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可W包括基于剂型总重量从约0. 5到约 3. 2重量％的多西环素，基于剂型总重量从约1到约2. 7重量％的多西环素，基于剂型总重 量从约1到约2%的多西环素，和在某些实施方式中基于剂型总重量约1. 1重量％的多西环 素。
[0190] 在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可W包括基于剂型总重量从约0. 1重 量％到约4重量％的亲水释放控制剂，基于剂型总重量从约1重量％到约3重量％的亲水 释放控制剂，或基于剂型总重量从约1. 3重量％到约1. 9重量％的亲水释放控制剂。在某 些实施方式中，速释多西环素外包衣可W包括基于剂型总重量约1. 6重量％的亲水释放控 制剂。在某些实施方式中，亲水释放控制剂可W是径丙甲纤维素。
[0191] 在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可W包括基于剂型总重量从约0.01重 量％到约0. 5重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可W包括基于 剂型总重量从约0. 05重量％到约0. 4重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，速释多西环 素外包衣可W包括基于剂型总重量从约0. 2重量％到约0. 4重量％量的增塑剂。在某些实 施方式中，速释多西环素外包衣可W包括基于剂型总重量约0. 3重量％的一种或多种增塑 剂。在某些实施方式中，增塑剂可W是巧樣酸=乙醋或聚乙二醇6000。
[0192] 可W将本发明的控释药物剂型配制成使用本领域已知方法，包括湿法制粒和直接 压片制备的片剂。
[019引在特定实施方式中，相比传统速释多西环素剂型如MONOIX怒:驳IOOmg胶囊， 本发明所述的控释药物剂型显示大于90%的相对生物利用度。
[0194] 按口服施用单剂量剂型给进食状态患者测量，本发明所述的控释药物剂型可W显 示约400到约1400ng/ml范围内，和在其他实施方式中，约600到约1200ng/ml范围内，和 在某些实施方式中，约800到约lOOOng/ml范围内的平均Cm。、。按口服施用单剂量剂型给 进食状态患者测量，控释药物剂型可W显示约13000到约21000ng/ml/h范围内，在其他实 施方式中，约15000到约190(K)ng/mlA范围内的血浆浓度对时间曲线下的面积（"AUC") (0-4化）。在再其他的实施方式中，口服施用单剂量剂型给进食状态患者后测量，控释药物 剂型可W显示约23000到约37000ng/ml/h范围内，或约26000到约33000ng/ml/h范围内 的AUC(0-96h)。
[0195] 前述例子是本发明的说明性实施方式并仅是示例性的。本领域技术人员可W做出 变化和修改而不背离本发明的精神和范围。所有运样的修改和变化旨在包括在本发明的范 围内
[0196] 实施例
[0197] 实施例1层片剂 [019 引
[I
[0200] 制造过程：
[0201] 速释层
[0202] 多西环素单水合物与乳糖单水合物，微晶纤维素，和50%总量的交联簇甲基纤维 素钢一起通过#30筛孔不诱钢（"SS")筛进行筛分。筛分过的材料随后在高剪切制粒机中 干混合。上述混合物随后在高剪切快速混合器制粒机中与溶于水中聚维酬制粒。得到的湿 颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#16筛孔不诱钢筛筛分。剩余的交联簇甲基纤维素 钢随后通过#30筛孔不诱钢筛筛分并与之前干燥并筛分的颗粒充分混合。获得的颗粒随后 在Conta混合器中被W之前已经通过#40筛孔不诱钢筛的筛分过的硬脂酸儀润滑5分钟。
[0203] 控释层
[0204] 多西环素单水合物（可选地经肠溶包衣的）与径丙甲纤维素和10%总量的微晶 纤维素一起通过#20筛孔不诱钢筛进行筛分。得到的混合物随后在高剪切快速混合器制粒 机中与聚维酬溶液（水-异丙醇混合物）制粒。湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过 #16筛孔不诱钢筛筛分。干的并筛过的颗粒随后在Conta混合器中与聚环氧乙烧，剩余量的 微晶纤维素混合，并W硬脂酸儀润滑。
[020引生物粘附层
[0206] 聚环氧乙烧和径丙甲纤维素通过#30筛孔不诱钢筛筛分。混合物在Conta混合器 中W二氧化娃和硬脂酸儀润滑。
[0207] 最终剂型
[020引速释层，控释层，和生物粘附层的润滑混合物在多层压片机上被压成13. 3mm直径 的S层片剂。
[0209] 实施例2:有速释外包衣的肠溶包衣双层系统
[0210]
[0211] 制造过程：
[0212] 控释层
[0213] 多西环素单水合物，径丙甲纤维素和10%总量的微晶纤维素通过#20筛孔不诱钢 筛筛分。得到的混合物随后在聚维酬水溶液中制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上 干燥并通过#16筛孔不诱钢筛筛分。干的筛过的颗粒随后在Conta混合器中与聚环氧乙烧， 剩余部分的微晶纤维素混合，并W硬脂酸儀润滑5分钟。
[0214] 生物粘附层
[0215] 聚环氧乙烧和径丙甲纤维素被混合并通过#20筛孔不诱钢筛筛分。得到的混合物 在Conta混合器中W二氧化娃和硬脂酸儀润滑。控释层和生物粘附层的润滑混合物在双旋 转压片机上被压成12. 5mm或13. 3mm直径的双层片剂。
[0216] 双层片剂的肠溶包衣
[0217] 化化agitL100-55被溶于异丙醇和二氯甲烧混合物中。将巧樣酸S乙醋加入溶液 中，揽拌得到的混合物15分钟。随后，将之前制备的压制片剂在片剂包衣机中用上述溶液 包衣直至观察到3-5 %的干重增重。运样产生肠溶包衣双层片剂。
[021引速释外壳包衣
[0219] 在水-异丙醇混合物中制备聚维酬和径丙甲纤维素的均匀分散体。将巧樣酸=乙 醋加入分散体中并揽拌至充分混合。随后将多西环素和二氧化铁加入分散体中并充分混 合。分散体随后在片剂包衣机中被用于包衣肠溶包衣的双层片剂W获得3-7%的干重增重。
[0220] 实施例3 :生物粘附双层片剂
[0223] 制造过程：
[0224] 控释层
[0225] 多西环素单水合物，径丙甲纤维素，甘露醇和微晶纤维素通过#20筛孔不诱钢筛 筛分。随后，筛分过的材料在高剪切快速混合器制粒机中干混合。得到的混合物随后使用 异丙醇/水混合物中的聚维酬溶液进行湿法制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上干 燥并通过#18筛孔不诱钢筛筛分。干的筛分过的颗粒随后在Conta混合器中W胶体二氧化 娃和硬脂酸儀润滑。
[022引生物粘附层
[0227] 微晶纤维素和径丙甲纤维素被通过#30筛孔不诱钢筛筛分，并随后在高剪切快速 混合器制粒机中干混合。得到的干混合物随后W聚维酬溶液（水-异丙醇混合物）湿法制 粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#16筛孔不诱钢筛筛分。干的筛分过 的颗粒随后与聚环氧乙烧，交联簇甲基纤维素钢，抑&CBlue#l，和二氧化娃混合。混合物在 Conta混合器中W硬脂酸儀润滑。
[0228] 最终剂型
[0229] 然后控释层和生物粘附层的润滑混合物在双旋转压片机上被压成13. 3mm直径的 双层片剂。
[0230] 实施例4 :双层片剂
[0233] 制造过程：
[0234] 控释层
[0235] 多西环素单水合物，径丙甲纤维素，聚环氧乙烧，甘露醇和微晶纤维素通过#30筛 孔不诱钢筛筛分。随后，筛分过的材料在高剪切快速混合器制粒机中干混合。得到的混合 物随后用聚维酬溶液（水-异丙醇混合物）湿法制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器 上干燥并通过#16筛孔不诱钢筛筛分。干的筛分过的颗粒随后在Conta混合器中W胶体二 氧化娃和硬脂酸儀润滑。
[023引速释层
[0237] 多西环素单水合物，甘露醇和微晶纤维素通过#30筛孔不诱钢筛筛分。筛分过的 材料在高剪切快速混合器制粒机中干混合，并随后用聚维酬水溶液湿法制粒。得到的湿颗 粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#16筛孔不诱钢筛筛分。干的筛分过的材料随后与交 联簇甲基纤维素钢，日落黄，和胶体二氧化娃混合，并随后在Conta混合器中W硬脂酸儀润 滑。
[0238] 最终剂型
[0239] 控释层和速释层的润滑混合物在双旋转压片机上被压成13. 3mm直径的双层片 剂。
[0240]实施例5 :延长释放胃滞留/生物粘附基质技术
[0242] 制造过程：
[0243] 控释层：
[0244] 多西环素单水合物，微晶纤维素，径丙甲纤维素和甘露醇通过#40筛孔不诱钢筛 筛分，并在在高剪切制粒机中干混合10分钟。得到的混合物随后在高剪切制粒机中与水湿 法制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#18筛孔不诱钢筛筛分。随后， 将通过#40筛孔不诱钢筛预筛分过的胶体二氧化娃与干颗粒在Conta混合器中混合10分 钟。将得到的预润滑过的混合物随后用已通过#40筛孔不诱钢筛筛分过的硬脂酸儀润滑3 分钟，W给出控释层混合物。 阳24引惰性层：
[0246] 将径丙甲纤维素，聚环氧乙烧，Carbopol,部分预胶化淀粉，径基乙酸淀粉钢，甘露 醇，和胶体二氧化娃称重并通过#40筛孔不诱钢筛筛分并混合15分钟。得到的混合物随后 被W 22mm直径圆冲头压成块（slug)。块随后在振荡器制粒机中解散，且得到的颗粒通过 #20筛孔不诱钢筛筛分。解散并筛分过的颗粒随后在Conta混合器中W之前已通过#40筛 孔不诱钢筛筛分过的硬脂酸儀润滑3分钟，W给出惰性层混合物。最终剂型：
[0247] 控释层混合物和惰性层混合物在双旋转压片机上被压成13. 3mm直径的双层片 剂。双层片剂随后在片剂包衣机上使用欧己代分散体进行包衣直至观察到2-3%干重增重。 [024引实施例6:延长释放聚合物包衣浮动保存技术
[0251]制造过程：
[0巧2] 可膨胀控释药忍
[0253] 将多西环素单水合物，乳糖，甘露醇，氯化钢，聚维酬K30和径丙甲纤维素称重并 通过#30筛孔不诱钢筛筛分，随后在混合器中干混合10分钟。得到的混合物随后与50%总 量的胶体二氧化娃和硬脂酸儀混合物（每种通过#40筛孔不诱钢筛预筛分）混合3分钟。 得到的混合物随后被W 22mm直径圆冲头压成块。块随后在振荡器制粒机中解散，且得到的 颗粒通过#20不诱钢筛筛分。解散并筛分过的颗粒随后在Conta混合器中与剩余量预先通 过#40筛孔不诱钢筛筛分过的胶体二氧化娃混合5分钟。将混合物随后在Conta混合器中 用剩余量预先通过#40筛孔不诱钢筛筛分过的硬脂酸儀进一步润滑。润滑的混合物在单旋 转压片机上被压成13. 3mm直径的片剂。
[0巧4] 半渗透/可扩展多孔包衣
[0巧引将EUDRAGIT⑥化PO溶于异丙醇和丙酬1:1的混合物中。将巧樣酸S乙醋 或聚乙二醇6000加入EUDRAGl'r?溶液中，并将所得物揽拌15分钟W得到透明溶液。 将之前制备的片剂随后在片剂包衣机上用EUDRAGIT⑥溶液进行包衣直至观察到3% 到4%W干重计的重量增重。实施例7A和7B:利用负荷剂量（loadingdose)的延长释放 聚合物包衣浮动保存技术
[0巧引制造过程：
[0巧9] 可膨胀控释药忍
[0260] 将多西环素单水合物，乳糖，甘露醇，氯化钢，聚维酬K30和径丙甲纤维素称重并 通过#40筛孔不诱钢筛筛分，并在混合器中干混合10分钟。得到的混合物随后W50%总 量的预先称重并通过#40筛孔不诱钢筛筛分过的胶体二氧化娃和硬脂酸儀混合物润滑3分 钟。且得到的混合物随后被W24mm直径圆冲头压成块。块随后在振荡器制粒机中解散，而 得到的颗粒通过#20筛孔不诱钢筛筛分。解散并筛分过的颗粒随后在Conta混合器中与剩 余量预先通过#40筛孔不诱钢筛筛分过的胶体二氧化娃混合5分钟。将混合物随后在Conta混合器中用剩余量预先通过#40筛孔不诱钢筛筛分过的硬脂酸儀进一步润滑。然后润滑的 混合物在单旋转压片机上被压成13. 3mm直径的片剂。
[0261] 可渗透/可扩展多孔包衣
[026引将EUD民AGlT⑥化PO和RSPO添加到异丙醇和丙酬1 :1的混合物中并揽拌 直至获得透明溶液。将巧樣酸=乙醋或聚乙二醇6000加入透明溶液中，并将所得混合物揽 拌15分钟W得到透明溶液。将滑石粉加入溶液中并充分揽拌W混合。将之前制备的片剂 随后在片剂包衣机上用上述溶液进行包衣直至观察到3到4%的W干重计算的重量增重。 [026引密封包衣
[0264] 将径丙甲纤维素加入二氯甲烧和甲醇1 :1混合物中并揽拌直至获得透明溶液。将 巧樣酸=乙醋或聚乙二醇6000加入径丙甲纤维素溶液中，并将所得混合物揽拌15分钟W 给出密封包衣溶液。将之前WEUD民AGIT⑥化PO和RSPO包衣的片剂随后在片剂包 衣机上用密封包衣溶液进行包衣直至观察到1. 5到2%的W干重计的重量增重。该过程得 到密封包衣片剂。
[0265] 速释外包衣
[0266] 将多西环素单水合物溶于二氯甲烧和甲醇的1 :1混合物中并进行揽拌直至获得 透明溶液。随后将径丙甲纤维素加入溶液并揽拌所得分散体直至溶液再次透明。最后， 将巧樣酸=乙醋或聚乙二醇6000加入溶液中，并将所得物揽拌30分钟W给出速释外包 衣溶液。将密封包衣片剂随后在片剂包衣机上用速释外包衣溶液进行包衣直至观察到 40mg(±7. 5%w/w)的W干重计的重量增重。
[0267] 实施例8 :利用速释外包衣的胃滞留/生物粘附基质技术
[0270] 制造过程：
[0271] 控释层混合物：
[0272] 将多西环素单水合物，微晶纤维素，径丙甲纤维素和甘露醇通过#40筛孔不诱钢 筛筛分，并在在高剪切制粒机中干混合10分钟。得到的混合物随后在高剪切制粒机中用水 湿法制粒。湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#18筛孔不诱钢筛筛分。随后，将通 过#40筛孔不诱钢筛