就诊 3-7
[0134] ?评价生命体征（体温，体重，血压（包括直立值）和桡动脉搏动（包括直立值）
[0135] ?采集血样和尿样用于临床实验室测定（血液学，空腹血清化学，并且仅在就诊6 时采集尿分析）
[0136] ?进彳丁 12-导联ECG(仅在就诊6时）
[0137] ?给予YMRS，CGI-S和CGI-I
[0138] ?给予MADRS(仅在就诊5和7时）
[0139] ?给予PANSS(仅在就诊7时）
[0140] ?给予BARS，A頂S和SAS
[0141] ?综述自最后一次就诊以来的AEs
[0142] ?记录伴随使用的药物
[0143] ?回收在上述就诊（仅在就诊5, 7和8)时调配的所有未使用的双盲研究药物
[0144] ?调配研究药物（仅在就诊5和7时）
[0145] 就诊8或早期终止
[0146] ?体检（由研究临床医师进行）
[0147] ?评价生命体征（体温，体重，血压「包括直立倌1和桡动脉搏动「包括直立倌1)
[0148] ?采集尿的药物筛选（仅用于就诊7与8之间排除的门诊患者）
[0149] ?进行 12_ 导联ECG
[0150] ?采集血样和尿样用于临床实验室测定（血液学，空腹血清化学，尿分析，催乳素， TSH，游离-T4)和在具有分娩可能性的女性中进行妊娠试验P-HCG
[0151] ?给予YMRS，CGI-I和CGI-S
[0152] ?给予MADRS和PANSS
[0153] ?给予BARS，A頂S和SAS
[0154] ?综述自最后一次就诊以来的AEs
[0155] ?记录伴随使用的药物
[0156] ?回收在上述就诊时调配的所有未采用的双盲研究药物
[0157] 就诊9和10
[0158] 在每位患者脱离本研究前，即在本研究结束或过早终止时，由研究人员对他或她 交叉进行递增剂量观察并且在认为必要时稳定适当的药物。在给予最后一次剂量的研究药 物后约7和14天对全部患者制订两次安全性随访就诊的方案，即就诊9和10。进行下列评 价：
[0159] ?评价生命体征（体温，体重，血压（包括直立值）
[0160] ?综述自最后一次就诊以来的AEs
[0161] ?记录伴随使用的药物
[0162] 如果在大部分近期评价时存在异常发现，或如果额外的信息对适当随访和控制不 良反应而言在临床上必不可少，那么在这些就诊中仅重复进行其它评价，例如实验室评价， UDS 和 ECG0
[0163] 跟踪在就诊10或因任何原因过早停药时进行的最终评价中获得的任何临床发 现，包括临床上明显的实验室异常，直到该情况恢复到研究前的状态或可以解释为与研究 药物无关。如果必要，可以在终止的30天内制订随访就诊方案。
[0164] 功效确宙
[0165] 主要功效评价
[0166] 躁狂量表（YMRS)
[0167] YMRS (例如，参见 Young 等，Br. J. Psychiatry，133,429-35,1978)为评价基于患者 在前48小时内对其情况所感觉的症状和访问过程中临床医师的临床观察的11-项表。这 11项为心境高涨，活动-精力增加，性兴趣，睡眠，易怒，言语（速率和数量），语言-思维障 碍，满意度，破坏性/攻击性行为，外表，和自知力。基于5-分（0-4)或9-分（0-8)规格对 异常的严重性进行分级；鼓励在列出的分数之间的评分。可能的评分范围在0-60。由在评 价躁狂患者方面具有专业知识的受过培训的评定者给予该评分。评价和分级应由相同评价 者在当天的近似相同的时间进行。
[0168] 次要功效评价
[0169] 临床总体印象_严重性（CGI-S)
[0170] CGI-S (例如，参见 Guy ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockvi I le，Md:US Department of Health， Education， and Welfare，218-22,1976. Publication ADM 76-338)为临床医师已经观察到的测定与其它患者严重性的相比较的疾 病总体严重性的7-分表。就第14天到第21天之间排除的患者而言，需要在出院前24小 时进行CGI-S。该评价由精神病医师进行。
[0171] 额外功效评价
[0172] 临床综合印象-改善（CGI-I)
[0173] 临床综合印象-改善（CGI-I)(例如，参见 Guy ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville?Md:US Department of Health，Education，and Welfare， 218-22,1976. Publication ADM 76-338)为测定个体患者疾病总体严重性中从基线（就诊 2)改变的7-分表。CGI-I由精神病医师进行。
[0174] 蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表（MDRS)
[0175] MADRS (例如，参见 Montgomery 和 Asberg，Br. J. Psychiatry，134, 382-9,1979)为 评价患者在过去的一周中的抑郁症症状的由临床医师分级的表。在10个项目上对患者分 级以评价悲哀感，疲倦，悲观，内心紧张，自杀性，睡眠或食欲下降，集中困难和缺乏兴趣。使 用具有反映无症状的〇评分和反映最大严重性症状的6评分的7-分表对每项进行评分。该 表由在评价患者抑郁症症状方面具有足够专业知识的经过培训的评定者给予。
[0176] 阳性与阴性症状量表（PANSS)
[0177] PANSS (例如，参见 Kay 等 Schizophr.Bull，13, 261-76,1987)是为评价患有精神 分裂症的患者的阳性和阴性症状综合征而特别研发的30-项分级表。基于对患者的组织临 床会诊和获自家庭，医院人员或其他可靠填报人的支持性临床信息对PANSS总评分进行分 级。基于7-分（1-7)连续集合对每项评分，并且提供了 9个临床区域的评分，包括阳性综 合征，阴性综合征，抑郁症，复合指数和一般精神病理学情况。该表由在评价患有双相情感 障碍和精神分裂症的患者方面具有专业知识的经过培训的精神病学评定者作出。
[0178] 预期上述使用反式-4- {2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二甲 基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的治疗方案在治疗急性躁狂，例如在治疗与双相I型障碍相关 的急性躁狂中，与使用安慰剂治疗的患者相比时，表现出显著的意想不到的有效性。
[0179] 本发明并不限于本文所述的具体实施方案的范围。实际上，除本文所述的那些外， 对本发明进行各种变型对本领域技术人员而言从上述描述和附图中显而易见。这些变型也 落入本发明权利要求的范围。进一步可以理解的是，所有的值均为近似的并且为描述而提 供。
[0180] 将上下文引述的所有申请，专利和公开文献的全部披露内容完整地引入本文作为 参考。
【主权项】
1. 治疗有效量的式（I)的（硫代）-氨甲酯基-环己烧衍生物和/或其盐在制备用于 治疗急性躁狂的药物中的应用：其中 Ri和R2各自独立地为氨、烷基、締基、芳基、环烷基、芳酷基，或者Ri和R2与相邻的氮原 子一起形成杂环；X为O或S;n为1或2。2. 权利要求1所述的应用，其特征在于，式（I)的化合物为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯 苯基）-赃嗦-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酯基-环己胺和/或其盐。3. 权利要求1所述的应用，其特征在于，式（I)的化合物为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯 苯基）-赃嗦-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酯基-环己胺盐酸盐。4. 权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，式（I)化合物的治疗有效量约为 0.l-12mg〇5. 权利要求4所述的应用，其特征在于，式（I)化合物的治疗有效量约为〇.5mg。6. 权利要求4所述的应用，其特征在于，式（I)化合物的治疗有效量约为l.Omg。7. 权利要求4所述的应用，其特征在于，式（I)化合物的治疗有效量约为1.5mg。8. 权利要求4所述的应用，其特征在于，式（I)化合物的治疗有效量约为3.Omg。9. 权利要求4所述的应用，其特征在于，式（I)化合物的治疗有效量约为4. 5mg。10. 权利要求4所述的应用，其特征在于，式（I)化合物的治疗有效量约为6mg。11. 权利要求4所述的应用，其特征在于，式（I)化合物的治疗有效量约为9mg。12. 权利要求4所述的应用，其特征在于，式（I)化合物的治疗有效量约为12mg。13. 权利要求5-12中任一项所述的应用，其特征在于，将式（I)的化合物的治疗有效量 分成1，2, 3或4个分开的每日剂量。14. 权利要求5-12中任一项所述的应用，其特征在于，急性躁狂与双相情感障碍相关。15. 权利要求14所述的应用，其特征在于，双相情感障碍为双相I型障碍。16. 权利要求14所述的应用，其特征在于，双相情感障碍为双相II型障碍。17. 权利要求14所述的应用，其特征在于，双相情感障碍为循环型情感障碍。18. 权利要求5-12中任一项所述的应用，其特征在于，急性躁狂与急性躁狂发作和混 合发作相关。
【专利摘要】本发明涉及(硫代)-氨甲酰基-环己烷衍生物，特别是反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐在制备用于治疗急性躁狂的药物中的应用。此外，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，其通过给予(硫代)-氨甲酰基环己烷衍生物、特别是反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐来进行。
【IPC分类】A61P25/18, A61K31/495
【公开号】CN105193807
【申请号】CN201510549993
【发明人】I·拉兹洛维斯基, G·尼梅斯, G·安道尔
【申请人】吉瑞工厂
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2008年5月19日
【公告号】CA2687528A1, CA2687528C, CN101678212A, EP2164572A2, EP2164572B1, EP2164572B2, US20100197704, WO2008142463A2, WO2008142463A3