主动靶向型抗脑肿瘤药物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物领域，具体地设及一种主动祀向型抗脑肿瘤药物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着人类社会的老龄化和全球生态环境的恶化，脑部疾病的发病率也逐渐上升。 其中，对于在脑部发生的癌症，现有的大部分治疗方式都存在一定的局限性。例如常规手 术治疗存在侵入性较强、术后难W愈合等缺点；而化学治疗则由于血脑屏障度Iood brain barrier, BBB)的存在使得超过98%的药物难W跨越血脑屏障到达脑部特定的肿瘤部位， 运导致化学治疗的治疗效果较差且毒副作用较大。上述局限使得目前脑癌的治愈率和生存 率都远低于其他癌症，基于此，建立无创性的脑祀向递药系统无疑是改进脑癌治疗方式的 重要途径。
[0003] 目前，有关脑祀向给药系统的研究，大多W跨越血脑屏障为目的，尽管一些药物运 载系统表现出较好的跨越血脑屏障特性，可W将药物递送至脑部，但是由于血脑屏障的存 在，相当大一部分的药物在脑肿瘤W外部位就基本释放了，运使得实际到达脑肿瘤细胞内 的药物非常少，无法实现对肿瘤细胞生长的真正有效抑制。
[0004] 因此，本领域急需开发一种可有效跨越血脑屏障且可同时实现有效抑制脑肿瘤细 胞生长的脑祀向递药系统。
【发明内容】
阳〇化]本发明的目的在于提供一种可有效跨越血脑屏障且可同时实现有效抑制脑肿瘤 细胞生长的脑祀向递药系统。
[0006] 本发明的第一方面，提供了一种复合物，所述复合物包括：
[0007] 纳米载体，所述纳米载体的粒径小于200nm ;和
[0008] 祀分子，所述祀分子偶联于所述纳米载体的外表面，并与血脑屏障上的神经肤受 体Yl和脑肿瘤细胞上的神经肤受体Yz均具有高的亲和性。
[0009] 在另一优选例中，所述"高的亲和性"指所述祀分子与血脑屏障上的神经肤受 体Yi的亲和性IC SOOnM,和所述祀分子与脑肿瘤细胞上的神经肤受体Y 2的亲和性 20nM。
[0010] 在另一优选例中，所述祀分子选自下组：NPY、pNPY- (2 - 36)、pNPY- (3 - 36)、 pNPY-(13 - 36)、PYY(3 - 36)、PYY(22 - 36)、AcPYY(22 - 36)、AcPYY(22 - 36)-L31、 比PP"23]-pNPY、[W24]pNPY、[W31]pNPY、[W24,31]pNPY、BIIE0246、JNJ-5207787、 JNJ-31020028、或其组合。
[0011] 在另一优选例中，相比于神经肤受体Yi，所述祀分子与神经肤受体Yz具有更优的 亲和性。
[0012] 在另一优选例中，所述"更优的亲和性"指所述祀分子与脑肿瘤细胞上的神经肤受 体Yz的亲和性大于所述祀分子与血脑屏障上的神经肤受体Yl的亲和性。
[0013] 在另一优选例中，所述"偶联"通过选自下组的反应实现：
[0014] (i)簇基与氨基的缩合反应； 阳01引 扣）琉基与马来酷亚胺的加成反应讯/或
[0016] (iii)亲和素与生物素的非共价结合。
[0017] 在另一优选例中，所述祀分子均匀分布于所述纳米载体的外表面。
[0018] 在另一优选例中，所述"均匀分布"指所述祀分子在所述纳米载体的任意单位面积 内的体积浓度与所述祀分子在整个所述纳米载体表面的平均体积浓度的比值为0. 8-1. 2， 较佳地为0.9-1. 1。
[0019] 在另一优选例中，按复合物总重量计，所述祀分子的含量为0. 1 - 30wt%。
[0020] 在另一优选例中，按复合物总重量计，所述祀分子的含量为0. 5-25wt %，较佳地为 0. 8-20wt %，更佳地为 l-15wt %。
[0021] 在另一优选例中，所述复合物的多分散指数（PDI)小于0. 5。
[0022] 在另一优选例中，所述复合物的多分散指数（PDI)小于0. 4,较佳地小于0. 3。
[0023] 在另一优选例中，所述复合物在化Cl水溶液、PBS水溶液或血清（serum)中稳定 分散。
[0024] 在另一优选例中，所述"稳定分散"指所述纳米载体在化Cl水溶液、PBS水溶液或 血清（serum)中静置15天后粒径变化小于2%。 阳0巧]在另一优选例中，所述复合物的粒径为30 - 200nm，较佳地为40 - 180nm，更佳地 为 50 - 160nm。
[0026] 在另一优选例中，所述复合物的粒径为100 - 200nm，较佳地为120 - 180nm，更佳 地为 130 - 170nm。
[0027] 在另一优选例中，所述复合物的形状为：球形、类球形。
[002引在另一优选例中，所述纳米载体选自：蛋白类纳米粒子、憐脂类纳米脂质体、多糖 类纳米粒子、聚醋类纳米粒子、聚醋类聚合物胶束、寡肤类纳米粒子、聚酸类纳米粒子、脂聚 混合型纳米粒子、或其组合。
[0029] 在另一优选例中，所述蛋白类纳米粒子选自：人血清白蛋白纳米粒子化SA)、牛血 清白蛋白纳米粒子度SA)、或其组合。
[0030] 在另一优选例中，所述憐脂类纳米脂质体选自：憐脂酷胆碱（PC)纳米脂质体、二 栋桐憐脂酷胆碱值PPC)纳米脂质体、二硬脂酷憐脂酷胆碱值SPC)纳米脂质体、二栋桐酷憐 脂酷乙醇胺值PP巧纳米脂质体、二硬脂酷憐脂酷乙醇胺值SP巧纳米脂质体、二栋桐酷憐脂 酷甘油值PPG)纳米脂质体、或其组合。
[0031] 在另一优选例中，所述多糖类纳米粒子包括壳聚糖类纳米粒子。
[0032] 在另一优选例中，所述聚醋类纳米粒子选自：聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA)纳米粒 子、聚乙二醇-聚丙交醋乙交醋（PEG-PLGA)纳米粒子、聚乙二醇-聚己内醋（PEG-PCL)纳 米粒子、或其组合。
[0033] 在另一优选例中，所述聚醋类聚合物胶束选自：聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA)胶 束、聚乙二醇-聚己内醋（PEG-PCL)胶束、聚乙二醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺（PEG-DSP^ 胶束、聚乙二醇-聚乙締亚胺（PEG-Cl-阳I)胶束、或其组合。
[0034] 在另一优选例中，所述脂聚混合型纳米粒子（LPHN巧选自：聚乳酸（PLA)、聚乳 酸-?基乙酸（PLGA)、卵憐脂、二硬脂酷基憐脂酷乙醇胺-聚乙二醇值S阳-PEG)、或其组 厶 1=1 O
[0035] 在另一优选例中，所述纳米载体的性状为：球形、类球形。
[0036] 在另一优选例中，所述纳米载体的粒径为5-200nm，较佳地为lO-lSOnm，更佳地为 15-160nm〇
[0037] 本发明的第二方面，提供了一种组合物，所述组合物包括：
[0038] 本发明第一方面所述的复合物；和
[0039] 装载于所述复合物的纳米载体中的抗肿瘤药物。
[0040] 在另一优选例中，所述抗肿瘤药物选自下组：阿霉素、紫杉醇、多西他赛、顺销、米 托蔥酿、柔红霉素、长春新碱、全反式维甲酸、表阿霉素、勒托替康、伊立替康、2-甲氧雌二 醇、吉西他滨、长春瑞宾、5-氣尿喀晚、甲氨蝶岭、卡培他滨、洛莫司汀、依托泊巧、或其组合。
[0041] 在另一优选例中，所述抗肿瘤药物包埋于所述复合物的纳米载体中。
[0042] 在另一优选例中，所述组合物中，所述纳米载体对所述抗肿瘤药物的包封率为 80 % W上，较佳地为90 % W上。
[0043] 在另一优选例中，按组合物的总重量计，所述抗肿瘤药物的含量为2. 0 - 20wt%， 较佳地为3. 0 - 15wt%。 W44] 在另一优选例中，按组合物的总重量计，所述祀分子的含量为0.0 l - lOwt%，较 佳地为 0.02 - IOwt%。
[0045] 在另一优选例中，所述组合物中，所述抗肿瘤药物的浓度为5 - 40 y g/mL时，所述 组合物对肿瘤细胞的杀灭率为> 60 %，较佳地为> 70 %，更佳地为> 80%。
[0046] 在另一优选例中，所述肿瘤细胞包括脑胶质瘤（星状细胞瘤、分化不良星细胞瘤、 胶质母细胞瘤、寡树突胶质瘤、分化不良寡树突胶质瘤）和脑非胶质瘤（胚芽肿瘤、脑膜瘤、 神经銷瘤、脑下垂体肿瘤）细胞。
[0047] 在另一优选例中，所述组合物的形状为：球形、类球形。
[0048] 在另一优选例中，所述组合物的粒径为30 - 200nm，较佳地为40 - 180nm，更佳地 为 50 - 160nm。
[0049] 在另一优选例中，所述组合物的多分散指数（PDI)小于0. 5,较佳地小于0. 4,更佳 地小于0. 2。
[0050] 在另一优选例中，所述组合物在化Cl水溶液、PBS水溶液或血清（serum)中稳定 分散。
[0051] 本发明的第=方面，提供了一种本发明第二方面所述的组合物的制备方法，所述 方法包括如下步骤：
[0052] (1)提供一纳米载体，所述纳米载体中装载有抗肿瘤药物；
[005引 似将步骤（1)所述纳米载体与祀分子进行偶联反应，得到本发明第二方面所述 组合物。
[0054] 在另一优选例中，所述纳米载体和所述祀分子如本发明第一方面所述。 阳化5] 在另一优选例中，所述抗肿瘤药物如本发明第二方面所述。
[0056] 在另一优选例中，步骤似所得组合物中，所述纳米载体：所述抗肿瘤药物：所述 祀分子的重量比为 50-95 :1-20 :0. 01-1，较佳地为 60-90 :3-15 :0. 02-0. 5。
[0057] 在另一优选例中，所述偶联反应选自下组： 阳〇5引 （1)簇基与氨基的缩合反应；
[0059] (2)琉基与马来酷亚胺的加成反应；和/或 W60] 0)亲和素与生物素的非共价结合。
[0061] 本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的复合物或本发明第二方面 所述的组合物的用途，用于制备治疗癌症的药物。
[0062] 在另一优选例中，所述癌症包括：脑胶质瘤（星状细胞瘤、分化不良星状细胞瘤、 胶质母细胞瘤、寡树突胶质瘤、分化不良寡树突胶质瘤）、脑非胶质瘤（胚芽肿瘤、脑膜瘤、 神经銷瘤、脑下垂体肿瘤）。
[0063] 本发明的第五方面，提供了一种药物，所述药物包括：
[0064] 本发明第一方面所述的复合物； 阳065] 装载于所述复合物的纳米载体中的抗肿瘤药物；和
[0066] 药学上可接受的载体。
[0067] 本发明的第六方面，提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括步骤：给予需要的 对象施用安全有效量的本发明第二方面所述的组合物或本发明第一方面所述的药物。
[00