一种积雪草酸氨丁三醇盐脂质纳米粒制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种积雪草酸氨了 H醇盐固体脂质纳米粒制剂及其制备方法
【背景技术】
[0002] 积雪草酸是传统中药积雪草的五环H聰酸类组分之一，研究表明，其具有抗炎、抗 肿瘤、降血压、保护必血管和治疗皮肤创伤等多种药理活性。然而积雪草酸水溶性极差，导 致其胃肠道吸收差，口服后生物利用度低，因此，至今未被广泛应用于临床。
[0003] 药物的水溶性和溶出速率是决定其吸收的主要因素。成盐的方法可W提高药物在 水中的溶解度，继而改善其口服生物利用度。
[0004] 积雪草酸氨了 H醇盐是积雪草酸与氨了 H醇W离子键形成的盐，成盐后积雪草酸 的水溶性大大增加。然而，积雪草酸氨了H醇盐在酸性条件下溶解度仍然低，口服后在胃内 聚集，且仍无法避免口服后的肝首过效应。
[0005] 专利CN201110129337. 9公开了一种积雪草酸自微乳化给药系统及其制备方法， 专利CN201310020617. 5公开了一种可促口服吸收的积雪草酸脂质纳米粒及其制备方法， 两者都是针对积雪草酸开发的制剂，且后者载药量相对不高，检测胆汁中药物和主要代谢 物操作不如直接测血药浓度方便，处方和制备方法也可W进一步简化。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是，针对现有技术中的积雪草酸盐制剂生物利用度低， 稳定性不佳、包封率和载药量低的缺陷，提供一种方法简单、成本低廉，且能提高口服生物 利用度的积雪草酸氨了H醇盐固体脂质纳米粒制剂及其制备方法。
[0007] 本发明提供一种积雪草酸氨了 H醇盐脂质纳米粒制剂的制备方法，包括如下步 骤：
[0008] (1)将积雪草酸氨了H醇盐和脂质W 1:1-1:7的质量比加入至无水己醇进行溶 解，作为油相；其中，所述的脂质为固体脂质，或，固体脂质和液体脂质的混合脂质；
[0009] (2)将表面活性剂溶于水中，作为水相；
[0010] 步骤（1)和似顺序不分先后；
[0011] (3)将所述油相滴入至进行揽拌的所述水相中一起揽拌，直至所述无水己醇完全 挥发，即可。
[0012] 本发明中，所述固体脂质一般是指常温下呈固态的天然或合成的类脂。所述固体 脂质较佳地为单硬脂酸甘油醋和/或H硬脂酸甘油醋。
[0013] 本发明中，所述液体脂质一般是指常温下呈液态的天然或合成的类脂。当所述的 脂质为固体脂质和液体脂质的混合脂质的时候，所述液体脂质的添加量较佳地占混合脂质 总质量的0-33. 3%。所述液体脂质较佳地为油酸。
[0014] 本发明中，所述积雪草酸氨了 H醇盐和所述脂质的添加量质量比较佳地为
[0015] 步骤（I)中，所述积雪草酸氨了H醇盐和脂质的总质量与所述的无水己醇的质量 体积比较佳地为6. 7-60mg/ml，更佳地为10-30mg/ml。
[0016] 步骤（2)中，所述表面活性剂和水的质量体积比较佳地为25-250mg/ml。所述表面 活性剂较佳地为泊洛沙姆。
[0017] 本发明中，所述的水较佳地为去离子水。
[001引步骤（3)中，所述的油相的滴入速度较佳地为3-5ml/min。
[0019] 步骤（3)中，所述的揽拌的条件参数为本领域常规。所述的揽拌过程中，较佳地在 水浴中进行加热并揽拌，加热温度较佳地为70-8(TC，更佳地为75C ;揽拌的速度较佳地为 400-1000;rpm，更佳地为 700-800巧m。
[0020] 步骤（3)中，W滴入所述油相的时刻开始计，所述一起揽拌的时间较佳地为 30-50min〇
[0021] 本发明中，较佳地，步骤（3)后，在冰水浴中继续揽拌后，再经过微孔过滤。
[0022] 其中，所述冰水浴的温度一般为0-5C。所述揽拌的时间较佳地为35-45min，更佳 地为40min。所述微孔过滤为本领域常规操作，所述的微孔过滤中较佳地使用0. 45 U m的微 孔过滤膜。
[0023] 本发明还提供一种由上述制备方法制备的积雪草酸氨了 H醇盐固体脂质纳米粒 制剂。
[0024] 在所述积雪草酸氨了 H醇盐固体脂质纳米粒制剂中，积雪草酸氨了 H醇盐固体脂 质纳米粒的粒径小于600纳米。
[0025] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
[0026] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0027] 本发明的积极进步效果在于：本发明方法制备的积雪草酸氨了H醇盐固体脂质纳 米粒制剂中纳米粒的粒径小、包封率和载药量较高，且稳定性和安全性均较好，制备方法简 单易行，可实现工业化生产。本发明制剂可提高大鼠口服生物利用度，并能实现多途径给 药。
【附图说明】
[002引图1为实施例1中积雪草酸氨了 H醇盐固体脂质纳米粒制剂扫描电镜图
[0029] 图2为实施例2中积雪草酸氨了H醇盐固体脂质纳米粒制剂X射线衍射图
[0030] 图3为实施例2中积雪草酸氨了H醇盐固体脂质纳米粒制剂差示扫描量热图
[0031] 图4为实施例1中积雪草酸氨了H醇盐固体脂质纳米粒制剂体外累积释放曲线
[0032] 图5为实施例1中积雪草酸氨了H醇盐固体脂质纳米粒制剂大鼠口服药时曲线
【具体实施方式】
[0033] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0034] 下述实施例中，包封率的测定方法：采用Se地adex G50葡聚糖凝胶色谱法测积雪 草酸氨了H醇盐固体脂质纳米粒的包封率。称取适量Se地adex G50装柱，W纯水为洗脱 液，流速控制在Iml/min。取空白固体脂质纳米粒预饱和凝胶柱后，上样Iml积雪草酸氨了 H醇盐固体脂质纳米粒水分散液，W纯水洗脱，收集藍色乳光部分（即为包封部分），取适 量藍色乳光部分，加等体积甲醇，润旋破乳，离必后去上清进行液相分析，结果作为包封部 分药量M。;平行量取Iml积雪草酸氨了H醇盐固体脂质纳米粒水分散液，同样方法处理，作 为总药物量Mt。包封率巧E% )和载药量（LD% )的计算公式分别为邸％= Me/MtXlOO%; LD%= MyMiX 100%，此公式中，Mi为纳米粒的总重。
[0035] 实施例1
[003引配方；积雪草酸氨了立醇盐lOmg、单硬脂酸甘油醋lOmg、泊洛沙姆50mg、无水己醇 2ml
[0037] 按上述处方称取积雪草酸氨了H醇盐和单硬脂酸甘油醋，加入无水己醇，于75°C 加热使完全溶解，作为油相；另称取上述处方量泊洛沙姆，完全溶于20ml去离子水中，作为 水相；将水相置于75°C、75化pm转速揽拌的水浴中，W 4ml/min的速度缓慢滴加油化并继 续揽拌40min，即刻转移至冰水浴中，并继续同速度揽拌15min，经0. 45 U m微孔滤膜滤过， 即得积雪草酸氨了H醇盐固体脂质纳米粒的水分散液。
[0038] 经测定，该固体脂质纳米粒粒径为213. 2± 1. Inm(使用Nicomp-380/ZLS粒度仪测 试）。
[0039] 药物包封率为62. 1 + 2. 7 % (包封率二纳米粒中药物量（mg)/投药量 (mg) X 100% )
[0040] 载药量为31. 0 + 1. 3 (载药量=纳米粒中药物量（mg)/纳米粒总重（mg) X 100% )
[0041] 图1中，左扫描图显示空白纳米粒，右扫描图显示含药纳米粒。
[004引 实施例2
[004引配方；积雪草酸氨了立醇盐lOmg、单硬脂酸甘油醋50mg、泊洛沙姆50mg、无水己醇 2ml
[0044] 按上述处方称取积雪草酸氨了H醇盐和单硬脂酸甘油醋，加入无水己醇，于75°C 加热使完全溶解，作为油相；另称取上述处方量泊洛沙姆，完全溶于20ml去离子水中，作为 水相；将水相置于75°C、75化pm转速揽拌的水浴中，W 4ml/min的速度缓慢滴加油化并继 续揽拌40min，即刻转移至冰水浴中，并继续同速度揽拌15min，经0. 45 U m微孔滤膜滤过， 即得积雪草酸氨了H醇盐固体脂质纳米粒的水分散液。
[0045] 经测定，该固体脂质纳米粒粒径为324. 0 + 4. 1皿(Nicomp-380/ZLS)
[0046] 药物包封率为71. 2 + 3. 3 % (包封率二纳米粒中药物量（mg)/投药量 (mg) XlOO % )
[0047] 载药量为11. 9 + 0. 5% (载药量二纳米粒中药物量（mg)/纳米粒总重 (mg) XlOO % )
[0048] 图2和图3中A曲线表示积雪草酸氨基了H醇盐、B曲线表示单硬脂酸甘油醋、C 曲线表示积雪草酸氨基了H醇盐纳米粒。
[0049] 图2结果显示，积雪草酸氨了H醇盐本身为无定型状态，被包裹于固体脂质纳米 粒中仍为无定型状态；单硬脂酸甘油醋包裹于固体脂质纳米粒后，由结晶状态转变为无定 型状态，表明溶解药物的能力进一步增加。DSC图（图3)显示，单硬脂酸甘油醋制成固体脂 质纳米粒后，其在62. 8°C的烙融峰左移至49. 5°C，且峰强度明显下降，表明结晶度下降；积 雪草酸氨了 H醇盐不管是单体成分还是被包裹在固体脂质纳米粒中，均未出现尖锐的烙融 峰，送与图2结果相一致。
[0050] 实施例3
[0051] 配方；积