大环内酯类药物在抗丝状病毒感染中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明是关于大环内醋类药物在抗丝状病毒感染方面的应用，属于医药技术领 域。
【背景技术】
[0002] 丝状病毒科（Filoviridae)又称纤丝病毒，该科病毒只有一个属，即丝状病毒 属（Filovirus)。丝状病毒是外形如丝状的包膜病毒，其基因组为单链负链RNA，该属是 包括两种病毒，即埃博拉病毒巧bola virus,邸OV)和马尔堡病毒（Marburg virus, MBV)， 运两种病毒均为管制病毒，需要在生物安全4级（P-4)实验室操作完成[Centers化r Disease Control and Prevention/NationaI Institutes of Health. Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories.4th ed. Washington, DC:U. S. Department of Health and Human Services,U. S. Government Printing Office ; 1999. D皿S Publication CDC 93-8395.]。埃博控出血热巧bola hemorrhagic fever，EHF)由埃 博控病毒引起，是严重危害公共安全和人类健康的重大烈性传染病，致死率高达50%-90% [Sanchez, A. ;Geisbert,TW. ;Feldmann,比 Filoviridae:Marburg and Ebola viruses. In:Knipe, DM. ;Howley, PM. , editors. Fields virology.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins ;2006. 1409-1448. ] O马尔堡病毒也会引起出血热，死亡率达到 50-80% [Nonfatal cases were underreported due to an uncooperative community ； thus,the mortality value seems overestimated(WHO update, August 24,2005]。丝 状病毒是单链负链RNA病毒，有囊膜，表面有包膜糖蛋白GP，是唯一负责病毒进入宿主的 病毒蛋白，中屯、为螺旋状核衣壳，包括基因组RNA及其他6种病毒蛋白[Feldmann，H.; Geisbert,TW. ;Jahr1ing,PB.，et al.Filoviridae. In:Fauquet,C. ;Mayo,MA.; Maniloff, J. ;Desselberger, U. ;Ball,LA.，editors. Virus taxonomy:VIIIth report of 化e internationalcommittee ontaxonomy of viruses. 2004. 645-653. ] D 丝状病毒基因 进化树如图 13所示[Sanchez A, Trappier SG, Mahy BW，et al. Ilie virion glycoproteins of Ebola viruses are encoded in two reading frames and are expressed through 化anscriptional editing. F*roc Natl Acad Sci U S A 1996;93:3602-3607]，其中埃博控 病毒的基因目前已确定5个亚型，分别为扎伊尔型（Zaire-EBV)、苏丹型（Sudan-EBV)、莱斯 顿型巧eston-EBV)、科特迪瓦型（Cote d'Ivoire-EBV)和本迪布焦型化unciibugyo-EBV)， 其中扎伊尔型恶性程度最强，死亡率90% W上。
[0003] 埃博控出血热和马尔堡出血热是人畜共患病，人类和夷长类动物普遍易感，主要 爆发于非洲地区，美国、英国、瑞:t和中东曾报道有输入病例。临床症状是突然高烧、头痛、 肌痛、恶屯、呕吐、腹泻等，最终病人死于多器官出血衰竭、组织坏死[Stree化er LA. Ebola virus. Br J Biomed Sci. 1999. 56 (4) : 280-284. ] 〇
[0004] 目前尚无针对丝状病毒有效疫苗和治疗药物，主要是通过防范措施控制病毒扩 散，密切监控疫情，对有出血症状的可疑病人进行隔离观察。治疗方法主要是辅助性的，包 括平衡电解质、修复血小板W防止出血，由于埃博拉康复者的血清在治疗疾病中无显著作 用，常用的抗病毒方法，如干扰素、利己韦林均无效出einz Feldmann, Thomas W Geisbert. Ebola haemorrhagic fever. Lancet. 2011. 377巧768):849-862.],目前尚无特效治疗方 法。
[0005] 在针对丝状病毒药物研发方面出einz Feldmann, Thomas W Geisbert. Elbola haemorrhagic fever. Lancet. 2011. 377 巧768) :849-862. ] : (I)常规抗病毒治疗方法，如利 己韦林和干扰素均无效；（2)血清疗法，应用恢复期病人的血清用于病人的被动免疫治疗， 结果没有定论；（3)反义RNA或干扰RNA疗法，在鼠类和非人灵长类中显示有疗效。但RNA干 扰疗法受限于明确邸V亚型序列的前提，无法应对疫情爆发早期的快速诊断；(4)针对邸V 凝血异常的症状，有报道来源于线虫的抗凝蛋白rNAPc2在治疗非人灵长类感染中有33% 的疗效。 阳006] 现有数据表明病人的生存率与病毒量密切相关，当病毒量低于IO45P化/ml血液的 病人存活率大大提高[Geisbert TW, Hensl巧 LE, Larsen T,et al. Pathogenesis of Ebola h曰emorrh曰gic fever incynomolgus m曰c曰ques:evidence th曰t dendritic cells 曰re early and sustained targets of infection. Am J F*athol. 2003;163:2347 - 2370.]。因 此，尽量降低病毒的复制速度，让宿主的先天和后天免疫应答来克服感染是抗丝状病毒药 物研发的重要策略，阻断丝状病毒进入的抑制剂研发有重大意义。
[0007] W宿主为祀点进行抗病毒药物筛选是当前病毒学研究领域的热点。病毒的进入 需要宿主蛋白的参与。针对丝状病毒进入宿主的过程，2005年和2011年分别发现细胞 内含体/溶酶体中的组织蛋白酶BKath巧sin B)和NPCl蛋白（化emann Pick Cl)是 宿主应答丝状病毒侵入的关键因子。另外，2014年最新报道发现细胞膜表面的憐脂酷丝 氨酸受体AXL也是重要的EBV进入相关的宿主因子[KarUk化an化an et al.化dosomal Proteolysis of theEbola Virus Glycoprotein IsNecessary for Infection. Science. 2005. 308:1643-1645. ]〇
[0008] 大环内醋类药物临床多为抗生素，也有部分为免疫抑制剂。大环内醋又称巨环内 醋，是一组其作用在于结构内的"大环"的药物，运个大环亦即是一连结一个或多个脱氧糖 (多是红霉糖及去氧糖胺）的内醋环。大环结构含碳母核的不同，可分为14,15和16元环 大环内醋类药物。14元环结构的如红霉素、罗红霉素、克拉霉素；15元环结构的如阿奇霉 素；16元环结构的如螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素等。
[0009] 大环内醋类药物根据其结构特点有可分为酬内醋类，酷内醋类，氨基甲酸醋类，脱 水内醋类药物。大环内醋类药物临床多为抗生素，大环内醋类抗生素通过选择性地与细菌 70S核糖体的50S亚基结合，引进其构相的变化，抑制了核糖体中肤基转移酶的活性和转 位，使病细菌RNA -依赖性蛋白合成受阻，达到其抗菌作用。大环内酷类抗生素为抑菌剂， 仅对增殖期的细菌有抑制作用，而对静止期的细菌无效[Robert CG, et