含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的特应性皮炎的预防或者治疗用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及含有W单乙酷基二酷基甘油化合物作为有效成分的特应性皮炎的预 防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合 物。
【背景技术】
[0002] 特应性皮炎(atopic dermatitis)作为慢性复发的痊痒性皮炎，常常发生在婴幼 儿时期，是在患者或者家族中伴有痊痒症、皮肤干燥症或者特有湿疹的疾患。特应性皮炎的 典型的症状表现在手、头皮、脸、脖子、胳膊肘、膝盖等，并且皮肤会变得非常干燥、发生痊痒 症和炎症、还会像皮屑一样脱落，若剧烈的晓痒会使皮肤慢慢变厚且产生起皱的苔薛现象。 因产生运类特应性皮炎的直接原因还不明确，所W对此的研究会持续进行着。为了治疗运 类的特应性皮炎，现已提出的有神经酷胺、亚油酸、植物油或者矿物性油等成分、氨化可的 松化y化OCCXTtisone)等的类固醇(steroid)制剂或者强化W上物质的抗菌或抗炎功能的物 质。但是，上述类固醇制剂易诱发表皮的抑制生长或副作用等反效果，并且过氧化脈等会导 致皮肤的过度刺激。抗组胺剂等的抗生物质有可能诱发抗性(resistance)及光过敏等的副 作用，长时间适用于皮肤时会有诱发毛细血管扩张症及/或增加角质层厚度W及扩张等副 作用的顾虑。一方面，多用于特应性皮炎缓解的丫 -亚油酸因容易氧化不仅稳定性低且对皮 肤刺激性较强，所W有无法使用在敏感的皮肤上的问题。
[0003] EC-18作为单乙酷基二酷基甘油(monoaety Idiacy Iglyceride)的一种，是从鹿茸 分离出来的。EC-18在利用盲肠结扎穿孔术(cecal-ligation-puncUire)的败血症动物模型 中使动物的生存率大大增加，并且在实验室管理规范化P(Good Laborato巧Practice)毒 性试验中也显示没有毒性。但是包括上述EC-18的单乙酷基二酷基甘油化合物对特应性皮 炎有怎样的效果至今无任何掲示。因此本发明人为了开发天然物的衍生物或者新的化合物 的特应性皮炎治疗剂而努力的结果，确认单乙酷基二酷基甘油化合物可W抑制IL-4及IgE 的分泌，还可W更好的使用在特应性皮炎的预防或者治疗中并完成了本发明。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题
[0005] 本发明的目的是，提供特应性皮炎的预防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能 食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合物。
[0006] 本发明的另一个目的是，提供包括将上述药学组合物给有特应性皮炎发病可能性 或者受特应性皮炎困扰的个体给药的阶段的，特应性皮炎的预防或者治疗方法。
[0007] 解决问题的技术方案
[000引作为为了达到上述目的的一种做法，本发明提供含有W下述化学式1表示的单乙 酷基二酷基甘油化合物作为有效成分的，特应性皮炎的预防或者治疗用药学组合物。
[0009][化学式1]
[0011] 在上述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20之间的脂肪酸基。
[0012] 具体的，本发明的特应性皮炎预防或者治疗用药学组合物可W包括W上述化学式 1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物。本发明中用语"单乙酷基二酷基甘油化合物"是指具 有1个乙酷基和2个酷基的甘油衍生物，也可W称作单乙酷基二酷基甘油(MADG)。
[0013] W上述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物中Rl及R2分别可W是碳数为14 至20之间的脂肪酸基，优选地可W是，栋桐酷（palmitoyl)、油酷（Oleoyl)、亚油酷 (Iinoleoyl)、亚麻酷（1 inolenoyl)、硬脂酷（Stearoyl )、十四酷(myristo}^)、花生四締酷 (arachidonoyl)等，但不仅限于此。更优选地，上述Rl及R2的组合(R1/R2)可W是油酷/栋桐 酷、栋桐酷/油酷、栋桐酷/亚油酷、栋桐酷/亚麻酷、栋桐酷/花生四締酷、栋桐酷/硬脂酷、栋 桐酷/栋桐酷、油酷/硬脂酷、亚油酷/栋桐酷、亚油酷/硬脂酷、硬脂酷/亚油酷、硬脂酷/油 酷、十四酷/亚油酷或者十四酷/油酷等，但不仅限于此。再者，上述单乙酷基二酷基甘油化 合物作为光学活性，可W是(R)-型、（S)-型或者外消旋体。
[0014] 上述单乙酷基二酷基甘油化合物，优选地可W是W下述化学式2表示的化合物。 [001引[化学式2]
[0017] W上述化学式2表示的化合物称为1-栋桐酷(palmi toy 1)-2-亚油酷Qinoleoyl )- 3-乙酷甘油(acetylglycerol)，在本说明书中命名为PLAG或者EC-18。上述化合物的Rl和R2 是分别属于栋桐酷和亚油酷。
[0018] 上述单乙酷基二酷基甘油化合物可W从鹿茸中提取/分离或者W公知的有机合成 法(韩国公告号为第10-0789323)制备。具体的，鹿茸W乙烧提取，再将其提取残渣用氯仿提 取后，获得的提取液再减压蒸馈而获得鹿茸中的氯仿提取物。上述提取中作为提取溶剂使 用的乙烧及氯仿的量W可W没过各个使用的鹿茸的程度就很充分，一般对于Ikg鹿茸可W 使用各个W4~51左右比例的乙烧及氯仿，但是提取溶剂的种类和使用量不限于此。用此类 方法获得的鹿茸的氯仿提取物继续根据一系列硅胶柱色谱法及化C方法进一步分馈并精 炼，而获得本发明中使用的单乙酷基二酷基甘油类化合物。上述色谱法精炼阶段的洗脱液 可W使用氯仿/甲醇、乙烧/乙酸乙醋、乙烧/乙酸乙醋/醋酸等，但并不限于此。
[0019] 一方面，将上述单乙酷基二酷基甘油化合物W化学的合成方法已公开在韩国公告 号为第10-0789323中。具体的，（a)在1-化-甘油的3号位置附上保护基，制备1-化-3-保护基- 甘油的过程；（b)在I-R广2-R2-3-保护基-甘油的2号位置导入R2基，制备I-R广2-R2-3-保护 基-甘油的过程及；（C)可W包括1-R1-2-R2-3-保护基-甘油的脱保护反应及乙酷化反应同时 执行的过程，根据需要精炼并且可W合成想要的单乙酷基二酷基甘油化合物，作为其他方 法还可W用乙酷解(acetolysis)来获得卵憐脂，但不仅限于此。上述化学式1的立体异构体 也可W包括在本发明的范畴内。
[0020]根据本发明，因确认上述单乙酷基二酷基甘油化合物可W抑制IL-4及I巧的分泌， 所W确认可W有效的使用在特应性皮炎的预防或者治疗中。本发明中用语"预防"是指因给 药本发明的组合物而抑制或者推迟特应性皮炎的发病的所用行为，"治疗"是指因本发明的 组合物而对特应性皮炎的症状有所好转或者产生有利的变化的所有行为。用语"特应性皮 炎"是指慢性且复发性的炎症性皮肤疾患，伴随着痊痒症和皮肤干燥症、特有湿疹的疾病。 血清免疫球蛋白E(IgE)的有益增加现象为特征显示在特应性皮炎的急性病灶中，W此为附 加进行病灶的组织病理学的变化及对皮炎病变的感官评价等，并且判定特应性皮炎的诊断 及严重程度。虽然至今未完全理解特应性皮炎的真正原因，但是报告显示与遗传因素及免 疫学、非免疫学机制有关。占据大部分特应性皮炎的外因性特应性皮炎是根据与I巧有关的 免疫机制而发生的，比起对特定过敏原的即时型免疫反应，更是与T细胞的异常的延迟型免 疫反应有关的报告有很多。再者，最近还有报告显示从B细胞中诱导I姐生成的IL-4等与化2 关联的细胞因子才是特应性皮炎的原因 （JS Kang et al. ,Ihhibition of atopic dermatitis by topical application of silymarin in NC/Nga mice. Int. Immunopharm. (2008)8:1475-1480)。图I是作为为了说明特应性皮炎发生原因的 模式图，如图1所示，化I(ThI)和化2(Th2)细胞对免疫反应（immune response)的均衡维持起 着决定性作用，并且可W看出化1和化2表现如果失去均衡将发生特应性皮炎。
[0021 ] 本发明的实施例中，可W确认通过DNCB(l-Qilo;r〇-2,4-dinit;r〇-benzene)化合物 的涂抹而诱导的特应性皮炎动物模型中，处理EC-18的实验群的IL-4及I巧的数值比较作为 对照群的EC-18未处理群(橄揽油处理群）明显减少（实验例1及2)。运是表明上述单乙酷基 二酷基甘油化合物对特应性皮炎的治疗有效果。
[0022] 包括本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物的药学组合物，还可W附加包括药学组 合物的制备中惯用的合适的载体、赋形剂或者稀释剂。运时，包括在上述组合物的单乙酷基 二酷基甘油化合物的含量虽不是特别限定于此，但是可W包括对组合物总重量WO.OOOl至 100.0重量％，优选地Wo.OOl至50重量％，更加优选地Wo.Ol至20重量％。
[0023] 上述药学组合物可W具有W片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、内溶液剂、 乳剂、糖浆剂、灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂及栓剂组成的群中 选择的任一一个剂型，并且可W是口服或者非口服的各种各样的剂型。制剂化的情况下，使 用惯用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、界面活性剂等的稀释剂或者赋形剂来调 剂。为口服给药的固型制剂包括片剂、丸剂