多元酚类化合物鞣酸在制药中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物在制药中的应用，具体地说是多元酚类化合物鞣酸在制药中的 应用。
【背景技术】
[0002] 多元酸类化合物縣酸(tannic acid)是一种植物来源的水溶性多元酸。多元酸类 化合物縣酸，又名单宁酸、单宁，由五倍子中得到的一种縣质。分子式为C76H52O46，相对分子 质量为1701.20,淡黄色至浅棕色无定型粉末或松散有光泽的鳞片状或海绵状固体，暴露于 空气中能变黑。无臭，微有特殊气味，具强烈的涩味，露置光和空气中色变深。溶于水，易溶 乙醇、丙酮和甘油，几乎不溶于乙醚、苯、氯仿和石油醚，CAS号：1401-55-4。
[0003] 例如，红酒和绿茶中含有丰富的鞣酸。据报道，饮食摄入多元酚类化合物鞣酸可降 低血压、心血管发病率。且在目前研究中发现，鞣酸对心血管的保护作用与其抗氧化应激、 抗炎和抗凋亡有关。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供多元酚类化合物鞣酸的一种新用途，即在制备激活开放 Kv7.4、Kv7.5离子通道激活剂药物的新用途。
[0005] 本发明提供多元酚类化合物鞣酸在制备激活Kv7.4、Kv7.5的扩血管药物的用途。
[0006] 本发明的多元酚类化合物鞣酸能够通过激活开放Kv7.4、Kv7.5离子通道达到扩张 血管。
[0007] 在本发明中，多元酚类化合物鞣酸作为制备Kv7.4、Kv7.5离子通道激活剂的药物， 能与药学上允许使用或可接受的载体或稀释剂混合，制备成药物制剂。在使用时通过激动 Kv7.4、Kv7.5离子通道，可降低血压。
[0008] 本发明实施例所述鞣酸可通过商业渠道获得。
[0009] 本发明所指药学上可接受的载体或稀释剂，可选自药物制剂中常用的赋形剂、辅 料或溶剂。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤 维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪 酸胺、单硬脂酸甘油脂或二硬脂酸甘油脂、着色剂、矫味剂、防腐剂、水、乙醇、丙醇、生理盐 水、葡萄糖溶液等等。
[0010] 本发明提供的鞣酸作为Kv7.4、Kv7.5离子通道激活剂的具体制备方法可按照制剂 常规进行。如可以由本发明所述鞣酸作为活性成份，与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等制备成口 服液体制剂;也可以由乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋形剂，以淀粉等为崩解剂，以硬 脂酸、滑石粉等为润滑剂，明胶、聚乙烯醇为结合剂制备成片剂或胶囊剂;还可与生理盐水、 葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。还可制成无菌粉针剂以及各种 缓释剂、混悬剂、乳剂等等。
[0011] 通过本发明所提供的鞣酸作为Kv7.4、Kv7.5离子通道激活剂药物，可用于由于 Kv7.4、Kv7.5离子通道功能障碍引发的高血压。
【附图说明】
[0012] 图1鞣酸的化学结构式；
[0013] 图2鞣酸对Kv7.4和Kv7.3/7.5钾电流的增大作用：
[0014] 图2A鞣酸增大Kv7.4钾电流的时程图；
[0015]图2B鞣酸增大Kv7.4钾电流的典型电流曲线；
[0016]图2C鞣酸增大Kv7.4钾电流幅度的统计图；
[0017]图2D鞣酸增大Kv7.3/7.5钾电流的时程图；
[0018]图2E鞣酸增大Kv7.3/7.5钾电流的典型电流曲线；
[0019]图2F鞣酸增大Kv7.3/7.5钾电流幅度的统计图；
[0020] 图3鞣酸对Kv7.4和Kv7.3/7.5钾电流调节作用的量效关系：
[0021] 图3A鞣酸增大Kv7.4钾电流量效关系的时程图；
[0022]图3B鞣酸增大Kv7.4钾电流量效关系的典型电流曲线；
[0023]图3C鞣酸增大Kv7.4钾电流量效曲线的统计图；
[0024]图3D鞣酸增大Kv7.3/7.5钾电流量效关系的时程图；
[0025]图3E鞣酸增大Kv7.3/7.5钾电流量效关系的典型电流曲线；
[0026]图3F鞣酸增大Kv7.3/7.5钾电流量效曲线的统计图；
[0027]图4鞣酸对Kv7.4和Kv7.3/7.5钾电流电导-电压关系曲线的调节作用：
[0028]图4A鞣酸增大Kv7.4钾电流电导-电压关系曲线的时程图；
[0029] 图4B鞣酸增大Kv7.4钾电流电导-电压关系标准化曲线（以对照组最大值为标准）；
[0030] 图4C鞣酸增大Kv7.4钾电流电导-电压关系标准化曲线（以各组最大值为标准）； [0031]图4D鞣酸增大Kv7.3/7.5钾电流电导-电压关系曲线的时程图；
[0032]图4E鞣酸增大Kv7.3/7.5钾电流电导-电压关系标准化曲线（以对照组最大值为标 准)；
[0033]图4F鞣酸增大Kv7.3/7.5钾电流电导-电压关系标准化曲线（以各组最大值为标 准)；
[0034] 图5鞣酸对Kv7 · 4和Kv7 · 3/7 · 5钾通道失活动力学的调节作用：
[0035]图5A鞣酸增大Kv7.4钾通道失活时间的时程图；
[0036]图5B鞣酸增大Kv7.4钾通道失活时间的统计图；
[0037]图5C鞣酸增大Kv7.3/7.5钾通道失活时间的时程图；
[0038]图鞣酸增大Kv7.3/7.5钾通道失活时间的统计图；
[0039]图6鞣酸对大鼠肠系膜二级动脉血管张力的调节作用；
[0040] 图6A鞣酸舒张大鼠肠系膜二级动脉血管的示意图；
[0041] 图6B预孵育Kv7钾通道阻断剂XE991，鞣酸舒张大鼠肠系膜二级动脉血管的示意 图；
[0042] 图6C鞣酸舒张大鼠肠系膜二级动脉血管的量效关系图。
【具体实施方式】
[0043]在本申请实施例中，可通过多元酚类化合物鞣酸激活Kv7.4、Kv7.5离子通道达到 扩张血管，解决由于Kv7.4、Kv7.5离子通道功能障碍或者其他原因引起的高血压的问题。 [0044] KCNQ基因（KCNQ1-5)编码的电压门控型Kv7钾离子通道广泛存在于心肌细胞 (Kv7.1)和神经系统(Kv7.2-7.5)，在调节神经兴奋性和心肌动作电位方面发挥着重要的作 用。近来KCNQ4和KCNQ5基因被发现高表达于血管平滑肌细胞并在调节血管收缩中发挥着重 要的作用。在本发明实施例中可以将多元酚类化合物鞣酸简述为鞣酸。
[0045]下面结合实施例1至实施例6以及图1至图6对本发明的技术方案进行详细说明，但 以下实施例并不构成对本发明技术方案的限制。
[0046] 研究结果表明Kv7.5K+通道在HEK293细胞上几乎不表达，即测不到电流，但是将 KCNQ3基因与KCNQ5基因在HEK293细胞上共表达，可测到一个稳定的电流，而且这个电流具 有Kv7.5K+电流的特征无 Kv7.3K+电流电流特征。所以在本实验中用KCNQ3与KCNQ5基因共表 达的电流来代替Kv7.5K+电流，也就是说Kv7.3/7.5只是体现的为Kv7.5的效果。
[0047] 实施例1电生理膜片钳测定鞣酸（tannic