黏膜粘附聚合物在口腔黏膜上受控的表面凝胶化的制作方法

专利名称：黏膜粘附聚合物在口腔黏膜上受控的表面凝胶化的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于缓解与口腔干燥相关的症状的口腔用组合物和方法，其使用 被包封的阳离子释放化合物，该化合物是与含有阳离子敏感性黏膜粘附聚合物的组合物一 起密混配制的或者二者是处于分开的隔间中来配制的。 在一种实施方案中，该口腔用组合物包括阳离子敏感性黏膜粘附聚合物和阳离子
释放化合物，其中该阳离子释放化合物被包封在水不溶性的、可破裂的胶囊中。 在一种实施方案中，该口腔用组合物包括具有阳离子敏感性黏膜粘附聚合物的第
一成分和具有被包封的阳离子释放化合物的第二成分，该第一成分和第二成分保持彼此分
开，直到被分配和组合以施用到口腔中。 在一种实施方案中，一种降低口腔干燥的方法，其包含步骤将一种组合物递送到 口腔中，该组合物包含黏膜粘附聚合物和含有阳离子释放化合物的水不溶性胶囊；将该阳 离子释放化合物从胶囊释放到口腔中；从该阳离子释放化合物中释放出阳离子；使该黏膜 粘附聚合物曝露于该阳离子；和将该黏膜粘附聚合物粘附到口腔的口内表面上。
具体实施例方式
除非另有指示，否则此处和说明书的其他地方所述的全部的百分比和量应当理解 为指的是重量百分比。同样，术语"大约"当用于表示数值范围时，其应当理解为修正所述 范围的任意一个值，或者修正所述范围的两个值。 作为全部所使用的，范围作为速记来描述所述范围中的每一个和全部的值。可以 选择所述范围中的任何值来作为范围的端点。 另外，此处所引用的全部参考文献在此以它们整体引入作为参考。在本发明的定义与所引用的参考文献的定义相冲突的情况中，以本发明为准。 单价阳离子例如Na+和K+以及二价阳离子例如Ca2+和Mg2+调节凝胶化过程和/或 增强某些黏膜粘附聚合物凝胶的结构。此外，该阳离子可以充当这些阳离子敏感性黏膜粘 附聚合物与口腔黏膜之间的离子桥，这提供了该黏膜粘附聚合物在口腔表面上更强的粘附 性。通过将这些阳离子敏感性黏膜粘附聚合物曝露于口腔中的阳离子，从而促进了该黏膜 粘附聚合物的凝胶化以及提高了它们在口腔表面上的粘附性。 已经被用于缓解与口腔干燥相关的症状的组合物和方法描述在US专利
No. 5658554、6159459和7198779中，其每个以其全部在此引入作为参考。 本发明克服了与目前的口腔干燥治疗相关的问题和不足，本发明使用了空间集留
的或者被包封的阳离子释放化合物，该化合物是与含有阳离子敏感性黏膜粘附聚合物的低
离子强度组合物一起密混配制的或者二者是处于分开的隔间中来配制的，其当从口腔用载
体例如漱口齐U、喷剂和牙膏中递送时，在使用中所施加的剪切力使得胶囊破裂，并且从该阳
离子释放化合物中释放出可溶性阳离子，使该阳离子与黏膜粘附聚合物相互作用来提高表
面粘附力。如上所述，该阳离子促进了阳离子敏感性黏膜粘附聚合物的凝胶化作用和它们
与粘液素外层的相互作用，提供了强的粘弹性层，其充当了润滑保湿隔离层，并且依次提供
了长寿命的润滑保湿隔离层和保护覆层，其能够帮助缓解口腔干燥症状。 在某些实施方案中，本发明的组合物包括了阳离子敏感性黏膜粘附聚合物和阳离
子释放化合物，其中该阳离子释放化合物被包封在可破裂的胶囊中。 对阳离子曝露敏感的黏膜粘附聚合物材料的例子包括结冷胶和角叉菜胶。结冷 胶是一种水状胶体，其经由碳水化合物的微生物发酵过程而产生。结冷胶的分子结构是一 种基于重复的葡萄糖、鼠李糖和葡萄糖醛酸单元的直链。角叉菜胶是一种在某些属于红藻 的海草物种中发现的细胞壁水状胶体，其包含半乳糖和3， 6-脱水半乳糖重复单元，并且取 决于角叉菜胶的类型，具有变化的量和位置的硫酸酯。可以使用任意形式的角叉菜胶，包括 K-、L-和/或者A-。随着阳离子浓度的升高(0.01-1% )，结冷胶和角叉菜胶二者都表现 出增强的凝胶结构。阳离子敏感性黏膜粘附聚合物的其他例子包括藻酸盐和果胶。
在一种实施方案中，本发明所用的阳离子敏感性黏膜粘附聚合物包括大约 0. 025-大约2. 5重量％量的低酰基结冷胶，其是由CP Kelco作为KelcOge1⑧CG来销售 的。在另外一种实施方案中，本发明所用的黏膜粘附聚合物是大约O. 1_大约1重量％量的 i或者k角叉菜胶或者其混合物。 应当注意的是在本发明中能够使用任何的可用于口腔治疗制剂中的聚合物材料， 该材料在阳离子存在下表现出凝胶化行为。 可以用于本发明中的阳离子释放化合物包括盐类，例如f丐盐，钠盐和金属盐。在某 些实施方案中，该阳离子释放化合物包括可溶性二价盐。可用于本发明中的阳离子释放化 合物是氯化钙(CaCl》，其在溶解时释放出二价Ca2+阳离子。可以用于本发明中的另外的阳 离子释放化合物包括其他的无毒可溶性钙盐例如乙酸钙，丁酸钙，柠檬酸钙，乳酸钙和水杨 酸牵丐，和无毒可溶体性镁盐例如硫酸镁和氯化镁。其他金属盐可以是合适的，例如锡盐，铁 盐，铜盐，金或者银盐和/或者钛盐。 通过将阳离子释放化合物被包封在胶囊或者壳体中，可以将该阳离子释放化合物 与口腔用组合物的其他成分基本上分开的(例如多价螯合)保持，直到随后在消费者施用到口腔表面过程中胶囊破裂时释放出来。当由口腔护理载体例如漱口剂、喷剂或者牙膏中 递送时，作用在该组合物上机械和/或者剪切力(例如在喷涂到口腔表面的过程中或者在 涂刷过程中)，使得胶囊破裂，并且释放出可溶性阳离子，使所释放的阳离子与阳离子敏感 性黏膜粘附聚合物相互作用，来促进黏膜粘附聚合物凝胶化和在口腔表面上的粘附性。阳 离子释放化合物的胶囊化防止了在消费者使用之前，例如在该口腔用组合物制造和存储过 程中将黏膜粘附聚合物曝露于阳离子，否则将产生黏膜粘附聚合物过早的凝胶化和在口腔 表面上降低的粘附性。 包封材料可以是水可溶性或者不可溶性的。能够用来包封本发明的阳离子释放化 合物的材料包括硅氧烷、明胶、两性双嵌段共聚物、磷脂、中性嵌段共聚物、聚环氧乙烷聚乙 烯、聚乳酸_共聚_乙醇酸(PLGA)，烷基纤维素聚合物例如乙基纤维素，和其他纤维素聚合 物。其他能够用于本发明中的包封材料包括合成有机塑料例如酚醛，氯乙烯聚合物，聚乙 烯，聚丙烯，聚氨酯，ABS树脂和蜡。 能够用来包封本发明的阳离子释放化合物的方法描述在US专利No. 5976507和 6258343中，其每个在此以它们全部引入作为参考。US专利No. 5976507描述了牙膏组合物 及其制备方法，其中将至少一种活性成分例如钙盐包封到塑化的烷基纤维素聚合物壳中。 US专利No. 6258343描述了一种改进的方法，其用于将活性牙齿成分例如钙盐包封到烷基 纤维素聚合物基质中。 本领域已知的其他用于包封口腔用组合物中的成分的材料和方法也可以用于本 发明中。例如US专利No. 3957964， 3929988， 4071614， 4220552， 4348378和4376762描述了 口腔用组合物，该组合物含有被包封在可破裂的、水不溶胶囊中的成分例如调味剂和染料， 这些专利的每一个在此以其全部引入作为参考。 本发明的含有被包封的阳离子释放化合物和黏膜粘附聚合物的口腔用组合物可 以在一种可接受的液体或者浆状形式的载体中口腔给药。本发明的口腔用组合物可以例如 作为漱口剂、喷剂或者牙膏来递送。 本发明的组合物可以通过将被包封的阳离子释放化合物和阳离子敏感性黏膜粘 附聚合物加入到含有下面的一种或多种成分的含水载体(例如用于漱口剂或者喷剂)或者 牙粉(例如牙膏)中来制备调味剂，表面活性剂，润湿剂，甜味剂，防腐剂，增稠剂和磨光 剂。也可以包括其他成分例如唾液剌激剂来帮助缓解口腔干燥症状例如诸如甲基香草基壬 稀酉先胺，gengerol， zingagole禾口 shoagole。 在本发明的漱口剂或者喷剂的制备中有用的调味剂的例子(其可以占到大约 0. 5_大约2重量％的量)包括香精油以及不同的调味醛类，酯类，醇类和类似的材料。香精 油的例子包括源自下面的油荷兰薄荷，薄荷，鹿蹄草，黄樟丁香(sassafras clove)，鼠尾 草，桉树，香花薄荷，肉桂，拧檬，酸橙，柚子和柑桔。 在本发明的漱口剂或者喷剂的制备中有用的表面活性剂的例子包括非离子性有 机表面活性聚合物例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例如由BASF所销售的Pluronic108 和Pluronic F-127。Pluronicl08的分子量为3200，并且包含80X的亲水性聚氧乙烯部分， Pluronic F127的分子量为4000，并且包含了 70%的聚氧乙烯。表面活性剂有助于实现所 述成分在整个口腔中彻底的和完全的分散，并且赋予该组合物更大的化妆可接受性。非离 子表面活性剂还有助于通过增溶调味油来将调味剂保持在溶液中。表面活性剂可以占到大
6约O. 25-大约3重量％的量。 在制备本发明的牙粉中有用的表面活性剂的例子包括高级脂肪酸单甘油酯单硫 酸酯的水溶性盐，例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸酯化的单甘油酯钠盐，椰油酰基胺丙基 甜菜碱，高级烷基硫酸盐例如月桂基硫酸钠，烷基芳基磺酸盐例如十二烷基苯磺酸钠，高级 烷基磺化乙酸盐，月桂基磺化乙酸钠，l，2-二羟基丙烷磺酸酯的高级脂肪酸酯，和低级脂 肪族氨基羧酸化合物的基本饱和的高级脂肪族酰基酰胺，例如在脂肪酸、烷基或者酰基中 具有12-16个碳的这些，等等。最后提到的酰胺的例子是N-月桂酰肌氨酸，和N-月桂酰、 N-十四酰或者N-棕榈酰肌氨酸的钠、钾和乙醇胺盐。该表面活性剂可以用于本发明中来实 现提高预防作用和赋予本发明的组合物更大的化妆可接受性，并且其在牙粉组合物中典型 的存在量是大约0. 3重量％ -大约5重量％ ，优选大约0. 5重量％ -大约2重量％ 。
在本发明的漱口剂或喷剂制备中有用的润湿剂的例子包括三甲铵乙内酯，甘油， 山梨糖醇，木糖醇，分子量为大约400-大约2000的聚乙二醇或者其混合物，润湿剂所占的 量是大约10重量％ -大约30重量％或者至多大约70重量％ 。 在本发明的牙粉制备中有用的润湿剂的例子包括三甲铵乙内酯，甘油，山梨糖醇， 聚乙二醇，聚丙二醇，甘露醇，木糖醇或者其混合物，其所占的量可以大于大约20重量％， 优选是大约3重量％ -大约70重量％ 。 在本发明的漱口剂或喷剂制备中有用的甜味剂的例子包括糖精、三氯蔗糖或者其 混合物，其所占的量可以是大约0. 01重量％ -大约1重量％。 在本发明的牙粉制备中有用的甜味剂的例子包括阿斯巴甜糖、糖精、三氯蔗糖或 者其混合物，其所占的量可以是大约0. 1重量％ -大约2重量％。 在本发明的漱口剂或者喷剂制备中有用的防腐剂的例子包括苯甲酸、苯甲酸钠、
氯化十六烷基吡啶、对羟基苯甲酸酯或者其混合物，其所占的量可以是大约o. 1重量％ -大
约2%重量。 在制备本发明的组合物中有用的另外的成分包括唾液剌激剂化合物例如柠檬酸、
抗坏血酸或者木糖醇，其所占的量可以是大约0.25重量％ -大约10重量％。还可以包括
其他本领域已知的成分例如增白剂，植物制剂化合物，抗菌剂和着色剂。 在本发明的牙粉制备中有用的增稠剂的例子包括瓜尔胶，羧甲基纤维素和聚氧乙
烯聚氧丙烯二醇嵌段共聚物和黄原胶。其他能够用于本发明中的增稠剂包括长豆角豆胶，
羟甲基纤维素和羟丙基纤维素。该增稠剂所占的量可以是大约0. 05重量％ _大约5重
量％，该量足以形成半固体的、可挤出的、成形的产品。 在本发明的牙粉制备中有用的磨光剂的例子包括二氧化硅，胶体二氧化硅，煅烧 氧化铝，碳酸氢钠，偏磷酸钠，碳酸钙，磷酸二钙，磷酸三钙和焦磷酸钙。该磨光剂所占的量 可以是大约1重量％ _大约50重量％。 可以包括在本发明组合物中的本领域已知的其他成分包括抗菌剂例如三氯生，双 氯苯双胍己烷，脱敏剂例如硝酸钾和柠檬酸钾，增白剂例如过氧化氢，过氧化钙和过氧化 脲，抗牙垢剂，防腐剂，硅氧烷，染料，着色剂和植物制剂化合物。 本发明的组合物可以包括具有阳离子敏感性黏膜粘附聚合物的第一成分和具有 阳离子释放化合物的第二成分(其可以是或者可以不是被包封的)，该第一和第二成分保 持彼此分开，直到其分配和合并来使用到口腔中。
例如，含有根据本发明的阳离子敏感性黏膜粘附聚合物和被包封的阳离子释放化 合物的牙膏组合物可以作为处于分开的隔间中的多组分牙膏来配制，目的是进一步防止在 存储过程中黏膜粘附聚合物过早的曝露于阳离子。在这种实施方案中，该口腔用组合物可 以包装在合适的分配容器中，在其中将黏膜粘附聚合物和被包封的阳离子释放化合物保持 物理分开，但是消费者可以由其来同时的分配该分开的组分来在使用时合并所述的组分。 这样的容器的一个例子是两个隔间分配容器例如泵或者管，其具有可分解的侧壁，如US专 利No. 4487757和4687663中所公开的那样，其每个在此以其全部引入作为参考。该容器体 是由可分解的塑料网来形成的，并且在该容器体中具有构成分开的隔间的分隔物，在所述 隔间中存储物理分开的成分，并且从该隔间将它们通过合适的分配出口进行分配。
根据本发明的一种用于降低或者防止口腔中的干嘴症的方法可以包括步骤将一 种组合物递送到口腔中，该组合物包含黏膜粘附聚合物和含有阳离子释放化合物的水不溶 性胶囊；将该阳离子释放化合物从胶囊释放到口腔中；从该阳离子释放化合物中释放出阳 离子；使该黏膜粘附聚合物曝露于该阳离子；和将该黏膜粘附聚合物粘附到口腔的口内表 面上。
权利要求
一种口腔用组合物，其包含阳离子敏感性黏膜粘附聚合物；和阳离子释放化合物；其中该阳离子释放化合物被包封在可破裂的胶囊中。
2. 权利要求l的口腔用组合物，其中该黏膜粘附聚合物包含结冷胶。
3. 权利要求l的口腔用组合物，其中该黏膜粘附聚合物包含角叉菜胶。
4. 权利要求l的口腔用组合物，其中该阳离子释放化合物包含可溶性二价盐。
5. 权利要求l的口腔用组合物，其中该阳离子释放化合物包含钙盐。
6. 权利要求l的口腔用组合物，其中该阳离子释放化合物包含CaCl"
7. 权利要求l的口腔用组合物，其中该可破裂的胶囊包含硅氧烷。
8. 权利要求l的口腔用组合物，其中该可破裂的胶囊包含PLGA。
9. 权利要求l的口腔用组合物，其中该可破裂的胶囊包含明胶。
10. 权利要求l的口腔用组合物，其中该可破裂的胶囊包含烷基纤维素聚合物。
11. 一种漱口剂，其包含权利要求l的口腔用组合物。
12. —种口腔喷剂，其包含权利要求l的口腔用组合物。
13. —种牙膏，其包含权利要求l的口腔用组合物。
14. 一种口腔用组合物，其包含 包含阳离子敏感性黏膜粘附聚合物的第一成分；禾口 包含阳离子释放化合物的第二成分；该第一成分和第二成分保持彼此分开，直到被分配和组合以施用到口腔。
15. 权利要求14的口腔用组合物，其中该阳离子释放化合物是被包封的。
16. —种降低和/或者防止口腔干燥的方法，其包含将组合物递送到口腔中，该组合物包含黏膜粘附聚合物和含有阳离子释放化合物的胶囊；将该阳离子释放化合物从胶囊释放到口腔中； 从该阳离子释放化合物中释放出阳离子； 使该黏膜粘附聚合物曝露于该阳离子；禾口 将该黏膜粘附聚合物粘附到口腔的口内表面上。
17. 权利要求16的方法，其中将黏膜粘附聚合物曝露于阳离子促进了该黏膜粘附聚合 物的凝胶化。
18. 权利要求16的方法，其中将黏膜粘附聚合物曝露于阳离子增强了该黏膜粘附聚合 物的表面粘附性。
19. 权利要求16的方法，其中将黏膜粘附聚合物粘附到口腔表面包含在黏膜粘附聚 合物和口腔表面之间形成离子桥联。
20. 权利要求16的方法，其中将黏膜粘附聚合物粘附到口腔表面在该口腔表面上产生 了润滑涂层。
21. —种口腔用组合物，其包含选自结冷胶和角叉菜胶的阳离子敏感性黏膜粘附聚合物； CaCl2盐；禾口可破裂的胶囊，该胶囊包含了选自下面的材料硅氧烷、PLGA、明胶和烷基纤维素聚合物；其中该CaCl2盐被包封到该可破裂的胶囊中。
全文摘要
本发明涉及一种用于缓解与口腔干燥相关的症状的口腔用组合物和方法，其使用被包封的阳离子释放化合物，该化合物是与含有阳离子敏感性黏膜粘附聚合物的组合物一起密混配制的或者二者是处于分开的隔间中来配制的。
文档编号A61Q11/00GK101795730SQ200880105774
公开日2010年8月4日 申请日期2008年7月16日 优先权日2007年9月6日
发明者D·B·维斯西奥, J·G·马斯特斯, R·迪尔伦, S·皮尔奇 申请人:高露洁-棕榄公司