专利名称：刷状共聚物的制作方法
技术领域：
本发明一般而言涉及一种刷状共聚物，和一种在其至少部分表面上具有刷状共聚物涂层的生物医用器件，如眼科透镜。
背景技术：
多年来已经研究了医用器件，例如由含硅酮材料制造的眼科透镜。这种材料可以被普遍细分为两个主要的类别，即，水凝胶和非水凝胶。水凝胶可以吸水，并且在平衡状态下保水，而非水凝胶不能吸收显著大量的水。不管它们的含水量如何，水凝胶和非水凝胶的有机硅医用器件均易于具有相对疏水的不可湿润的表面，该表面对脂类具有高的亲和性。 这个问题尤其与接触镜有关。所属领域的技术人员长期以来就认识到需要改变这种有机硅接触镜的表面，以使其与眼睛相容。增加接触镜表面的亲水性能够改善该接触镜的湿润性，这是公知的。而这随后还会相应改善接触镜的佩戴舒适感。另外，接触镜的表面可能影响透镜对沉积物的敏感性，特别是在接触镜佩戴期间由泪液产生的蛋白质和脂类的沉积物。积累的沉积物可以致使眼睛不适、乃至炎症。在延长佩戴期的透镜的情况下(即，所用眼镜在睡觉以前不用每日取下)，表面尤其是重要的，因为延长佩戴期的透镜必须设计成在延长的时间内具有高标准的舒适度和生物适合性。进行等离子体表面处理的有机硅透镜能够改善其表面性质，例如赋予该表面更多的亲水性、耐沉积性、抗擦伤性，或者其它的改性。先前公开的等离子体表面处理的实例包括使接触镜的表面经受包含以下组分的等离子体处理惰性气体或氧(例如参见美国专利US 4，055，378 ;4，122,942 ；和4，214，014)；各种烃单体(例如参见美国专利US 4，143，949)；和氧化剂与烃的组合，如水与乙醇(例如参见WO 95/04609和美国专利US 4，63观44)。美国专利US 4，312，575公开了一种通过使该透镜经受电辉光放电(等离子体) 工艺、而在有机硅或聚氨酯透镜上提供阻隔涂层的方法，首先使透镜经受烃类气氛处理，随后在辉光放电(flow discharge)期间使该透镜经受氧处理来进行该工艺，由此增加透镜表面的亲水性。美国专利US 6，582，754( “ '754专利”)公开了一种涂敷材料表面的方法，其涉及以下步骤(a)在其表面上提供具有官能团的有机散装材料(bulk material) ； (b)使具有第一活性基团和烯键式不饱和双键的第一化合物的层与该散装材料表面共价结合，通过的是该散装材料表面上的官能团与第一化合物的第一活性基团的反应；(c)在该散装材料表面上使第一亲水单体和包括第二活性基团的单体共聚合，以形成包括多个主聚合物链的涂层，所述主聚合物链通过第一化合物共价结合到该表面，其中每个主聚合物链包括第二活性基团；(d)使该主聚合物链的第二活性基团与包括烯键式不饱和双键和第三活性基团的第二化合物反应，以使该第二化合物共价结合到该主聚合物链上，其中第三活性基团是与第二活性基团共反应性的；和(e)接枝聚合第二亲水单体以在该散装材料的表面上以获得支链亲水涂层，其中该支链亲水涂层包括多个主聚合物链和多个次级链，每个次级链通过第二化合物与一个骨架共价连接。‘7M专利中公开的方法较为耗费时间，因为其涉及多个步骤，并且在基材上生产涂层的过程中使用了许多试剂。泡罩包装和玻璃小瓶一般可用于单独包装销售给顾客的每个软接触镜。在该包装中通常使用盐水或去离子水存储接触镜，如在涉及包装或制造该接触镜的各专利中所提到的。因为接触镜材料可能易于自粘且易于与该接触镜包装粘连，因此往往配制用于泡罩包装的包装液，以减少或消除透镜的折叠和粘连；包装液可以包括用于改善接触镜舒适性的聚合物。在接触镜包装液中已经使用了聚乙烯醇(PVA)。另外，美国专利US 6，440，366公开了接触镜包装液，其包括环氧乙烷(PEO)/环氧丙烷(PPO)的嵌段共聚物，尤其是泊洛沙姆或泊洛沙胺。共同转让给本文受让人博士伦公司(Bausch Lomb Incorporated)的美国专利申请出版物号20080151181( “‘181申请”)公开了其表面涂有内层和外层的接触镜，内层包括衍生自包含硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元的聚合物，而外层包括二醇。该 ‘181申请进一步公开了该二醇层包括至少一个二醇封端的聚合物单元，其选自二醇封端的聚乙烯吡咯烷酮、二醇封端的聚丙烯酰胺、二醇封端的聚环氧乙烷、和二醇封端的环氧乙烷 (PEO)/环氧丙烷(PPO)的嵌段共聚物。期望的是提供改善的表面改性的生物医用器件，在表面上具有赋予该器件更生物相容的光学透明的亲水涂层。另外，还期望在具有改善的湿润性和润滑性的接触镜上形成涂层，同时还能够抑制微生物结合到该透镜的表面，由此使该透镜长时间具有佩戴舒适感。 以这种方式，生物相容的眼镜能够连续佩戴整夜，优选持续佩戴一星期以上，而对角膜没有副作用。
发明内容
根据本发明的一个实施方案，提供了一种刷状共聚物，其包括(a)衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和(b)衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元。根据本发明的第二个实施方案，提供了一种刷状共聚物，其包括衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元的硬毛(bristle)。 根据本发明的第三个实施方案，提供了一种在其表面的至少一部分上具有涂层的生物医用器件，该涂层包括刷状共聚物，该共聚物包括(a)衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和(b)衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元。根据本发明的第四个实施方案，提供了一种制造生物医用器件的方法，该方法包括将具有多个生物医用器件表面官能团的生物医用器件暴露于一个或多个刷状共聚物， 由此在该生物医用器件上形成生物相容的表面，所述共聚物包括(a)衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和(b)衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元。根据本发明的第五个实施方案，提供了一种抑制细菌在生物医用器件表面上附着的方法，该方法包括(a)提供在其表面的至少一部分上具有涂层的生物医用器件，该涂层包括刷状共聚物，该共聚物包括(i)衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和(ii)衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元；和(b)将该生物医用器件嵌入病人的眼睛中。在本发明刷状共聚物的骨架中的硼酸部分与在该生物医用器件表面上的生物医用器件的表面官能团结合，同时衍生自含有烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元的硬毛提供了亲水或润滑的(或二者均有的)表面。因此，本发明的刷状共聚物有利地提供了改善的表面处理的生物医用器件，由于其亲水或润滑的(或二者均有的)表面，该生物医用器件呈现出高水平的性能质量和/或使用者舒适性。此处该生物医用器件如接触镜的亲水和/或润滑表面能够充分防止或限制眼泪脂质和蛋白质在接触镜上的吸附，以及其最终被吸附到接触镜内，由此保持接触镜的清晰度。这随后又可保护其性能质量，由此提供高水平的佩戴舒适性。另外，相信本发明的刷状共聚物能够赋予生物医用器件表面以更多的抗细菌附着性。
具体实施例方式本发明涉及用于处理为与身体组织或液体直接接触的生物医用器件表面的刷状共聚物。通常，“聚合物刷状物(brush)”包括聚合物链，其一端直接或间接束缚在表面上，而其另一端自由从表面延伸，有点儿类似于刷子的硬毛。本发明的刷状共聚物具有至少一个或多个硼酸聚合物链的类型，其与在生物医用器件表面上的生物医用器件表面的官能团结合；和一种或多种类型的亲水大分子单体的聚合物链，其不与在生物医用器件表面上的生物医用器件表面官能团结合。如此处所使用的，术语“被结合”、“结合”或类似含意的术语是指在刷状共聚物和在该器件表面上至少一个官能之间不同的化学相互作用，如静电、离子、 络合、氢键或其它相互作用，这使得该刷状共聚物涂层与器件结合。在一个实施方案中，本发明的刷状共聚物包括(a)衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和(b)衍生自烯键式不饱和亲水大分子单体的单体单元。适合的包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的代表性实例包括含有烯键式不饱和的烷基硼酸；含有烯键式不饱和的环烷基硼酸；含有烯键式不饱和的芳基硼酸等等；及它们的混合物。优选的具有一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体包括4-乙烯基苯基硼酸、3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸、3-丙烯酰胺基苯基硼酸，及它们的混合物。此处使用的烷基的代表性实例包括，举例来说，具有1至约18个碳原子的含碳和氢原子的直链或支链烃链基，饱和或不饱和的，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、等等和类似物。此处使用的环烷基的代表性实例包括，举例来说，具有约3至约M个碳原子的取代或未取代的非芳族单环或多环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、全氢化萘基、 金刚烷基和降冰片基团桥接的环状基团，或螺二环基，例如螺环_(4，4)_壬-2-基等等，其任选包含一个或多个杂原子，例如0和N等等。此处使用的芳基的代表性实例包括，举例来说，包含约5至约30个碳原子的取代或未取代的单芳香或多芳香基团，例如苯基、萘基、四氢化萘基、茚基、联苯基等等，任选包含一个或多个杂原子，例如，0和N等等。该烯键式不饱和单体的烯键式不饱和部分的代表性实例包括，举例来说，含有(甲基)丙烯酸酯的基团、含有(甲基)丙烯酰胺的基团、含有乙烯基碳酸酯的基团、含有乙烯基氨基甲酸酯的基团、含有苯乙烯的基团、含有衣康酸酯的基团、含乙烯基的基团、包含乙烯氧基的基团、包含富马酸酯的基团、包含马来酰亚胺的基团、乙烯基磺酰基等等。如此处所使用的术语“(甲基)”表示任选存在甲基取代基。因此，例如术语如“(甲基)丙烯酸酯”表示甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯，“(甲基)丙烯酰胺”表示甲基丙烯酰胺或丙烯酰胺。在一个实施方案中，含有烯键式不饱和硼酸单体的烯键式不饱和部分由以下通式表不
权利要求
1.一种刷状共聚物，其包括(a)衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和(b)衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元。
2.权利要求1的刷状共聚物，其具有衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元的骨架；和衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元的硬毛。
3.权利要求1的刷状共聚物，其中包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体包括烯键式不饱和的含芳基的硼酸。
4.权利要求1的刷状共聚物，其中包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体选自 4-乙烯基苯基硼酸、3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸、3-丙烯酰胺基苯基硼酸，及它们的混合物。
5.权利要求1的刷状共聚物，其中该亲水大分子单体包括衍生自选自以下的亲水单体的单元不饱和羧酸、乙烯基内酰胺、酰胺、可聚合的胺、乙烯基碳酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、 噁唑酮单体，及它们的混合物。
6.权利要求1的刷状共聚物，其中该亲水大分子单体是利用原子转移自由基聚合 (ATRP)或可逆加成断裂链转移(RAFT)聚合制备的。
7.权利要求1的刷状共聚物，其中该亲水大分子单体具有约500至约200，000的数均分子量。
8.权利要求1的刷状共聚物，其还包括衍生自包含叔胺部分的烯键式不饱和单体的单体单元。
9.权利要求1的刷状共聚物，其还包括衍生自包含能够赋予该刷状共聚物水溶性的亲水部分的烯键式不饱和单体的单体单元。
10.权利要求9的刷状共聚物，其中该亲水部分衍生自选自以下的亲水单体N-乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N, N- 二甲基甲基丙烯酰胺、N, N- 二甲基丙烯酰胺，及它们的混合物。
11.权利要求2的刷状共聚物，其中该骨架还包括衍生自包含叔胺部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和衍生自包含能够赋予该共聚物水溶性的亲水部分的烯键式不饱和单体的单体单元。
12.权利要求1的刷状共聚物，其包括约1至约20摩尔％的含有硼酸的单体单元、约1 至约20摩尔％的衍生自烯键式不饱和亲水大分子单体的单体单元、约1-约20摩尔％的包含叔胺部分的烯键式不饱和单体的单体单元、和约40-约90摩尔％的衍生自包含能够赋予该共聚物水溶性的亲水部分的烯键式不饱和单体的单体单元。
13.一种在其表面上具有涂层的生物医用器件，该涂层包括刷状共聚物，该共聚物包括(a)衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和(b)衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元。
14.权利要求13的生物医用器件，其中该刷状共聚物具有衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元的骨架；和衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元的硬毛。
15.权利要求13的生物医用器件，其中包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体包括烯键式不饱和的含芳基的硼酸。
16.权利要求13的生物医用器件，其中包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体选自4-乙烯基苯基硼酸、3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸、3-丙烯酰胺基苯基硼酸，及它们的混合物。
17.权利要求13的生物医用器件，其中该亲水大分子单体包括衍生自选自以下的亲水单体的单元不饱和羧酸、乙烯基内酰胺、酰胺、可聚合的胺、乙烯基碳酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、噁唑酮单体，及它们的混合物。
18.权利要求13的生物医用器件，其中该亲水大分子单体是利用ATRP或RAFT聚合制备的。
19.权利要求13的生物医用器件，其中该亲水大分子单体具有约500至约200，000的数均分子量。
20.权利要求13的生物医用器件，其中该刷状共聚物还包括衍生自包含叔胺部分的烯键式不饱和单体的单体单元。
21.权利要求13的生物医用器件，其中该刷状共聚物还包括衍生自包含能够赋予该状共聚物水溶性的亲水部分的烯键式不饱和单体的单体单元。
22.权利要求21的生物医用器件，其中该亲水部分衍生自选自以下的亲水单体N-乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺， 及它们的混合物。
23.权利要求14的生物医用器件，其中该骨架还包括衍生自包含叔胺部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和衍生自包含能够赋予该共聚物水溶性的亲水部分的烯键式不饱和单体的单体单元。
24.权利要求13的生物医用器件，其中该刷状共聚物包括约1-约20摩尔％的含有硼酸的单体单元、约1-约20摩尔％的衍生自烯键式不饱和亲水大分子单体的单体单元、约 1-约20摩尔％的包含叔胺部分的烯键式不饱和单体的单体单元、和约40-约90摩尔％的衍生自包含能够赋予该共聚物水溶性的亲水部分的烯键式不饱和单体的单体单元。
25.权利要求13的生物医用器件，其中该生物医用器件是眼科透镜。
26.权利要求25的生物医用器件，其中该眼科透镜是接触镜或人工晶状体。
27.—种抑制细菌在生物医用器件表面上附着的方法，该方法包括(a)提供在其表面的至少一部分上具有涂层的生物医用器件，该涂层包括刷状共聚物，该共聚物包括(i)衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和(ii)衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元；和(b)将该生物医用器件嵌入病人的眼睛中。
28.权利要求27的方法，其中包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体包括烯键式不饱和的含芳基的硼酸。
29.权利要求27的方法，其中包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体选自4-乙烯基苯基硼酸、3-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸、3-丙烯酰胺基苯基硼酸，及它们的混合物。
30.权利要求27的方法，其中该亲水大分子单体包括衍生自选自以下的亲水单体的单元不饱和羧酸、乙烯基内酰胺、酰胺、可聚合的胺、乙烯基碳酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、噁唑酮单体，及它们的混合物。
31.权利要求27的方法，其中该亲水大分子单体是利用ATRP或RAFT聚合制备的。
32.权利要求27的方法，其中该亲水大分子单体具有约500至约200，000的数均分子量。
33.权利要求27的方法，其中该刷状共聚物包括约1-约20摩尔％的含有硼酸的单体单元、约1-约20摩尔％的衍生自烯键式不饱和亲水大分子单体的单体单元、约1-约20摩尔％的衍生自包含叔胺的烯键式不饱和单体的单体单元、和约40-约90摩尔％的衍生自包含能够赋予该共聚物水溶性的亲水部分的烯键式不饱和单体的单体单元。
34.权利要求27的方法，其中该生物医用器件是眼科透镜。
全文摘要
本发明公开了一种刷状共聚物，其包含(a)衍生自包含一个或多个硼酸部分的烯键式不饱和单体的单体单元；和(b)衍生自含烯键式不饱和的亲水大分子单体的单体单元。
文档编号G02B1/04GK102272178SQ200980153548
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月30日
发明者D·P·范德比尔特, 小P·L·瓦林特 申请人:博士伦公司