气动微粒输送装置的制作方法

专利名称：气动微粒输送装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及向细胞输送物质这一领域，尤其涉及使用微粒介质化(particle-mediated)的输送技术向细胞输送物质的装置。
背景技术：
将物质，尤其是核酸分子，输送入活的细胞和组织的微粒介质化输送已经成为植物和动物生物工艺学的一项重要手段。通过微粒介质化技术输送入靶细胞的基因物质的暂时和长期的表达已经实施在微生物、植物和动物的广阔领域中。使用这些技术已能成功地将DNA注入微生物细胞中，并且微粒介质化基因输送装置也已被用来向细胞输送其它物质，包括药物和生化药物如蛋白质、肽和激素。
由于微粒介质化输送技术的基本原理已有较大进展，因此注意力已逐渐转向装置的设计，以便使操作者能以一种快捷和方便的方式完成微粒介质化基因输送的操作。人们也希望输送装置的操作是有效的和高度再现性的。
一种独特的装置描述于共同拥有的国际专利申请公开第WO95/19799号中，该装置使用压缩气体来加速载带有生物学物质的载体微粒进入靶组织。
从微粒介质化输送装置，如WO95/19799中的装置，输送来的载体微粒的分布或扩散在某些应用中可能是要求严格的，尤其当输送生物物质，如基因物质时更是如此。与例如仅仅需要对引入的基因物质进行短暂表达时等应用相比，在需要使微生物转变的应用中，对于控制载体微粒输送方式的要求要比前者严格得多。当希望使一些不常见的微生物改变时，通常需要均匀地向一个大的靶区加速微粒，以便提高一个或多个靶细胞发生转变的可能性。
因此，尽管WO95/19799中的装置和其它相关装置已经适合于他们预期的目的，但是还需要保证由这类装置输送来的微粒具有高的均匀性和分布。
发明概述本发明的目的是一种气动微粒输送装置，该装置带有用于修正通过该装置的气体流量的部件。在本发明的一个实施方案中，提供了一个微粒输送装置，该装置包含一个在其中形成的具有一条加速通道的主体。一个旋转气流部件处于加速通道内，用于在气流进入形成加速通道下游部分的加速腔室之前或之后，促使在流经此处的气流中产生旋流。
在本发明的各个方面中，旋流部件用于在气流与由该装置输送来的微粒接触之前、过程中和/或之后，使气流产生旋转运动。该旋流部件可具有适合置于加速通道内的任何特征或结构，这种特征或结构能让流经此处的气流产生旋转运动。一种具体的旋流部件包含一个塞子或导流器，它被安排在位于微粒来源上游的加速通道中。另一种旋流部件包含一种安排在位于微粒来源上游加速通道中的一种结构，例如一种由多片薄螺旋桨叶形成的结构。
在另一实施方案中，提供了一种微粒输送装置，它包括一个其中具有细长加速腔室的主体。该装置包括一个与加速腔室的入口连通的混合腔室，和一个与混合腔室连通的上游气室。一个旋流部件被安排在上游气室中，在上游气室流向混合腔室的气流中产生旋转运动，从而在混合室中形成旋流。
在另一个实施方案中，提供了一种微粒输送装置，它包括一个其中具有细长加速腔室的主体。该装置包括一个位于加速腔室入口附近的微粒源。一个湍流部件位于加速腔室和微粒源二者的上游，这样，该部件就可用来使气流在与微粒源接触之前流经此处时产生湍流。在本发明的一种特定情况下，湍流部件包含一个装于微粒源上方的气体管道，该气体管道具有增大直径的阶梯部分。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种微粒输送装置，它包括一个用于约束进入该装置的压缩气流的气流限制部件。
本发明的这些和其他目的、特点和优点在下面的说明中，借助于附图，将变得显而易见。
附图简述

图1是描述气动微粒输送装置一般操作的说明图。
图2A-2C是图1所示装置的各种几何形状输出喷嘴的效果的简图。
图3是实施本发明的微粒输送装置的图示。
图4是图3所示装置的局部剖视图，它示出了装在该装置内部的一个旋流部件。
图5是本发明的旋流部件的侧平面视图。
图6是包括旋流部件的微粒输送装置的部分剖面、部件分解图。
图7是图6的未分解部件图。
图8是图6所示装置的旋流部件的上游外观平面视图。
图9是图6所示装置的旋流部件的侧平面视图。
图10是本发明的湍流部件的剖视图。
图11是本发明的气流压缩部件的平面图。
图12是曲线图，它表示对实施例1中所描述的微粒输送进行的研究。
优选实施方案的详细描述在详细介绍本发明之前，应该明确，本发明不局限于这些特定的微粒输送装置或特定的载体微粒，当然，这是因为它们可以进行各种变化。另外也应明确，其中公开的作为例子的输送模型及相关装置的不同实施方案可以满足本领域的各种特殊需要。还应明确，本文所用的术语仅仅是为了描述特定的发明实施方案，而不受这些实施方案的限定。
必须注意，本说明书和所附权利要求书中用到的单数形式“a”、“an”及“the”包括复数形式被谈到的事物，除非内容中明确指出不包括。因此，例如，提到的“一颗微粒(a particle)”包括两颗或多颗微粒的混合物，而提到的“一种治疗剂(a therapeutic agent)”包括一种或多种这类药剂，等等。
A．定义除非另行定义，本文所用所有技术和科学术语具有本发明所涉及技术领域中普通技术人员通常理解的相同含义。下列术语按下述内容进行限定。如本文中所用术语“治疗剂”是指用于向有机体(人或动物)给药的任何化合物或组合物，它们包括作用于局部、区域、和/或全身起到所希望的药物学、免疫学、和/或生理学功效的物质。因此该术语包括那些化合物或习惯上称为药品的化学品、疫苗和生化药品，包括分子，如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构成物等。
更具体地说，术语“治疗剂”包括用在全部主要治疗领域中的化合物或组合物，包括但不限定于抗感染药品如抗生素和抗滤过性病毒的药剂；止痛剂和止痛药组合物；局部和全身麻醉剂；厌食治疗剂(anorexics)；抗关节炎药；抗哮喘药；抗痉挛药；抗抑郁剂；抗组胺剂；消炎药品；抗呕吐剂；抗肿瘤药；止痛剂；治精神病药；治灼伤药；镇痉剂；心血管药物制剂(包括钙渠道堵塞，β-堵塞、β-兴奋剂，和抗心率失常药物)；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂；通血剂；诊断用药；激素；骨生长刺激剂和骨消溶抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松驰剂；精神兴奋剂；镇痛剂；镇静剂；蛋白质、肽及其碎片(fragments)(无论是否真正发生，化学合成或再化合生成的)；以及核酸分子(两个或多个核苷酸的聚合型式，或是核糖核酸(RNA)，或是脱氧核糖核酸(DNA)，包括双股和单股绞合分子，基因构成物，表达媒介物，抗敏感分子等)。
治疗剂微粒，单独或与其它药物或药剂组合在一起，通常制成药物组合物，该组合物可以含有一种或多种添加剂，例如载体和/或赋形剂。“载体”和“赋形剂”通常指那些基本上为惰性的物质，这些惰性物质没有毒性并且不以有害的方式与组合物的其它成分相互作用。这些物质可以用来增加微粒药物组合物中固体的含量。适合的载体的例子包括水、硅氧烷、明胶、蜡等物质。通常使用的“赋形剂”包括药物等级的葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、肌醇、葡聚糖、淀粉、纤维素、磷酸钠或磷酸钙、硫酸钙、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、高分子量聚乙二醇(PEG)，以及上述物质的组合物。另外，在药物组合物中还可以包含带电的类脂质和/或洗涤剂。这些物质可以用作稳定剂，抗氧化剂，或者用来减少给药位置局部刺激的可能性。合适的带电类脂质包括，但不限定于卵磷脂(蛋黄素)等。洗涤剂通常是非离子型、阴(负)离子型、阳离子型或两性表面活性剂。合适的表面活性剂的例子包括，如Tergitol和Triton表面活性剂(Union Carbide Chemicals andPlastics,Danbury,CT)，聚氧乙烯山梨糖醇，例如，吐温表面活性剂(Atlas Chemical Industries,Wilmington,DE)，聚氧乙烯醚，例如，Brij，适合药用的脂肪酸醚，例如，硫酸月桂酯及其盐(SDS)，以及类似物质。
当需要直接向细胞内输送时，治疗剂(或由其制成的药物制品)可以运用本领域已知的各种技术涂覆到载体微粒上。优选是致密的物质，为的是提供一种能在短距离内容易加速朝向靶子的微粒，其中微粒相对于它要注入的细胞来讲，其尺寸仍然足够小。已经发现具有几微米平均直径的微粒能够容易地在不过度损伤活细胞的情况下进入这些细胞中。
尤其是钨、金、铂和铱微粒可以用作治疗剂的载体。优选钨和金。钨微粒可以容易地达到具有0.5到2.0μm平均粒径，因此适合于向细胞内输入。虽然这种微粒具有适合于微粒输送方法的最佳密度，并且允许高效地用核酸涂覆，但是钨对于某种细胞类型可能具有潜在的毒性。因此，金是适合作为运载微粒的优选物质，因为金具有高的密度，它对于生物物质是相对惰性的且抗氧化，并且容易得到具有平均直径从约0.2到3μm的球形微粒。尺寸范围为1～3μm的球形金微粒或小珠已经成功地应用于微粒输送技术，并且金微粒一般以一种标称粒径约0.2～3μm范围微晶粉末的形式供应。
B、一般方法在一个实施方案中，本发明是针对用在微粒输送装置中的部件或局部(topographical)的特征，这种部件或局部特征可在上述装置中形成一种可变换的气流状态。这种可变换的气流又能使在垂直于气流主轴的方向上的粒子分布获得明显的改善。在另一个实施方案中，一个部件或局部特征用在微粒输送装置中以使得在装置内形成湍流。这种湍流能使有效负载的粒子从该装置更完全地输送出来。在另外一个实施方案中，本发明是针对一种用于限制来自气动微粒输送装置的用于输送微粒的气体量的装置，其中这种限制作用可以明显地减少微粒输送操作所带来的听得见的声响而不会伴随地降低从装量中输出粒子的效率。
各种适合于输送微粒状治疗剂或涂覆有治疗剂的微粒的微粒输送装置在本技术领域是已知的，并且都适合于与本发明联合使用。这类装置一般运用气体释放将微粒推向靶细胞。该微粒可以任选地以可脱离的方式附着到可移动的载体片上，或可移开地附着在一个表面上，当气流流道该表面时，就将微粒从表面上吹起并把它们加速移向靶子。气体释放装置的一些例子在美国专利No5,204,253和国际专利申请公开No.WO95/19799中有所描述。
虽然本发明适用于任何微粒输送装置，但是本文参考国际专利申请公开No.WO95/19799中所描述的装置来举例说明。尽管如此，应予指出，任何与本文所述方法或装置相似或等同的方法和装置也适用于本发明。
下面对附图进行解释，图1和图2是如国际专利申请公开No.WO95/19799中所描述的微粒输送装置的一般操作方法的示意图。为了清楚起见，该装置的部件在某些地方采用了小部分的剖视图。这种具体描述的目的是为了说明微粒输送装置的基本操作原理，而不是对结构的详细解释。
现在参考图1所示的装置，微粒容器14位于微粒输送装置中。微粒容器14是一个细长的凹槽或管状的结构，它具有一条经过其中心的凹形中空通道。大量微粒16沉积在容器的内部。如上所述，微粒可以是任何微粒状治疗剂，或者优选包含小的、致密的载体微粒，其上涂有治疗剂，如DNA或RNA，它们将被输送到靶细胞或靶组织中。这类微粒可以选择地涂有其他类型的生物物质，例如肽，细胞分裂素、激素，或蛋白质等。
致动器18，例如是一个气体阀、气门或可挠曲的隔膜，它位于微粒容器的上游，并通过合适的管道17与容器14的内部流体连通。该致动器通过一般以13标示的合适的导管而与压缩气源12相连。压缩气源12可以是常规的工业用压缩气罐，优选内含一种象氦之类的惰性气体。在气源12和致动器18之间通常希望有一个压缩气贮罐，但是管道13也能起这种贮罐的作用。
挨着微粒容器14有一个开孔20，该开孔实现与加速腔室22内部的流体连通，腔室22又与一个圆锥形的输出喷嘴24相连。靶子，例如患者，组织的表面，或细胞，在图中用19表示。
在一般的操作中，致动器18用于产生一股通过输送装置的脉中压缩气。位于致动器18和输出喷嘴24之间的微粒加速通道提供了一条路径，释放出的气体经过该路径产生一股高速流动的气流。气流经微粒加速通道加速，由于它流经微粒容器14的内部，因此带走微粒16。含有带走微粒的加速气流继续沿着加速通道经过加速腔室22进入输出喷嘴24。
图1装置的一个特别重要的特征是输出喷嘴24的几何形状。现在参考图2，输出喷嘴24的三种可能几何形状分别用图示意成A型、B型和C型。同时描述了这些不同输出喷嘴的几何形状对微粒16输送方式的影响。在A型中，输出唢嘴24没有向下游显著地扩宽。因此，输出气流基本上呈直线地从输出喷嘴24唢出，并向前直接朝向靶子。其结果，载体微粒继续处于相对呈直线性的途径中，并形成一种打击在靶子上相对狭小的区域25的聚焦输送方式。虽然微粒16从其直线飞行路线稍稍偏离，但是这种偏离相当小并且不显著。
在图2的B型中，输出唢嘴24具有非常大的锥形角度，其中锥形开口朝向下游终端。在这种结构中，气流以相当好的直线状流出，微粒16不会向外扩宽地分散。同样，微粒打击在靶子上相对集中的部位25。
然而，当圆锥形输出喷嘴的锥角小于临界角时，得到的是一种基本上不同的输送方式。这种现象有图2中图示成C型。尤其当加速气流流入输出喷嘴时，通过旋转运动在气流通路和输出喷嘴24边缘之间形成真空。该真空引起气流被拉向与气流流动方向相垂直的所有方向。按此方式，气流及夹带在气流中的微粒在与输出唢嘴主轴(即，微粒运动的方向)相垂直的方向上分散。因此，如图2的C型中所示，从该装置流出的气流侧向地扩展到较大的区域，从而把微粒16分配到一个较宽区域并且得到一种改进的覆盖整个靶子表面区域25的输送图形。这就避免了在靶子的任何一个狭小区域内注入过量的微粒。
圆锥形输出唢嘴24的准确锥角可以根据所用的不同气压和加速腔室22的相对大小而改变。在使用工业氦气罐作为动力源的装置中，其中加速腔室22的直径约为1/16英寸，在3.3英寸跨距内从1/16英寸逐渐增到2/3英寸的锥形输出唢嘴将提供一种满意的微粒分布图形，这种分布图形可以覆盖一个直径为约1/16英寸到约2/3英寸的靶子表面。这意味着微粒分布范围增加100倍，随之而来的是微粒分配密度降低到原来的1/100。
简而言之，WO95/19799中装置的锥形输出喷嘴24可以做成一种其主轴方向明显长于其上游端或下游端宽度的形状，从而获得微粒较宽的整体分布。另外，通过改变气体压力可以调整微粒中击在靶子19上的力度。尽管如此，由动力源提供的气压最小值必须足以将微粒16从容器14中吹出。同时，气压不应太高，否则就会损伤靶子19。当使用这种装置向完好的动物皮肤内输送带涂层的载体微粒时，发现排出的气流不会对靶子皮肤表面造成伤害。在较高气压下，皮肤可能发生轻度变红的现象，但通常属于可以忍受的水平。已经发现，一种可调的气压，比如从工业用压缩氦气罐中得到的气压，能够满意地从容器14带出微粒16，并把这些微粒输送到靶动物的表皮细胞内，而不会造成靶皮肤或靶细胞的不必要损伤。较低压力或较高压力可以在特定的应用中使用，这取决于微粒的密度，靶子表面的情况，以及微粒穿透的所需深度而定。
虽然使用上述几何形状的输出喷嘴和操作参数能够保证输送微粒在整个靶表面的有效分布，但是其分布图形并不象所期望的那样均匀。尤其是，尽管由WO95/19799中装置提供的微粒分布图形好于任何其他压缩气动装置所能达到的分布图形，但是该图形的特征仍然是打击在靶区域中心部位的微粒较为集中，而从中心向周围延伸的区域中的微粒分布逐渐减少。因此，本发明的一个特定目的是提供一种部件，该部件用于提高从微粒输送装置得到的微粒分布的均匀性。
在本发明的一个特定方案中，提供了一种旋流部件，该部件位于微粒输送装置中的加速通道内，例如在微粒源的上游(例如，在WO95/19799的装置的流体管道17内)，或在微粒源的下游(例如，在WO95/19799的装置的加速腔室22中)。因此该部件能用于在气流接触微粒之前或之后使气流的全部或一部分改道，从而使得在气流接触到微粒之前，过程中，和/或之后，在气流中引起旋转运动。该部件可以具有能在气流中引起旋转运动的任何特征或结构。在本发明的一种情况中，该部件包含一片或多片叶片，或者装在加速通道内的气体管道中，或者悬挂在加速通道内的气体管道的内表面上。在本发明的一种情况中，叶片位于要输送的微粒源的上游。在另一种情况下，叶片位于微粒源的下游。叶片或叶片组用于使气流的至少一部分改道，从而迫使气流围绕着轴线运动或旋转。还有在另一种情况中，该部件包含一个圆柱形塞子或导流器，该塞子或导流器装在位于微粒源上游的气体管道内。该塞子或导流器含有一条或多条形成一定角度的通道，它们允许从其中通过的气体形成扩张的流动，从而使得该扩张的气流在与微粒接触之前，过程中，和/或之后，在该气流中形成旋转流动。这些通道可以加工在塞子或导流器内，使其处于塞子或导流器的周围，从而使得通道的器壁由气体管道充当，或者采用内部和周围通道的任何组合。在这类结构的任一种情况中，旋流部件能够大大地增加所输送微粒的侧向分布，因此保证微粒在靶区域内更均匀地分配。
不受任何特定理论的约束，在气流接触微粒之前，过程中，和/或之后，使气流产生旋转运动有助于微粒与气流进行湍流混合，这样使得微粒在扩展的气流中更好地分布。这种旋流动力也可以传达到微粒输送装置的输出喷嘴，从而有助于实现输送微粒的侧向均匀扩散，这可能是由于离心力作用的结果。不管获得这种结果的机理如何，其结果是非常清楚的。输送的微粒在微粒输送装置的出口处从气流的主轴方向朝周围分散，使得在靶区域内微粒分布的均匀度在质量上和数量上都适度地提高。这样，本发明就能广泛地用于任何的气动微粒输送装置中，从而能够提高微粒分布的均匀性。
现在参考图3，一种类似于图1中的微粒输送装置总体上以10表示。装置10包含一个手柄28，一条输入管道32通过该手柄。输入管道32的一端有一个连接器31，该连接器用于让装置10与有关的压缩气源相连接。装在手柄28上的起动器30用于起动该装置，使得由相关气源释放的气流进入装置中。
一条上游管道37使手柄28与细长主体33连在一起，该细长主体包括一个能容纳一个微粒容器的容器腔室35。在图3的特定装置中，安装在细长主体33上的一个容器支持器36容纳几个微粒容器，这些微粒容器具有圆柱状管子的构形，其内表面被那些用于从该装置送出的微粒覆盖着。操作时，微粒容器被分别从容器支持器中带到容器腔室35中的位置上，以便使微粒容器处于一条通过加速通道的气流途径中，该加速通道从上游气体管道37延伸通过加速腔室44。加速腔室44终止于一个输出喷嘴46。本发明的旋流部件优选装在上游气体管道37中，这样它就能在气流与微粒腔室中的微粒接触之前在流经于此的气流中引起一个旋转运动。
下面参考图4和图5，其中示出了一个具体的旋流部件，该部件包括一个具有上游表面52和下游表面54的导流器50。该导流器构形为塞子状，它可以插在位于与容器腔室35相邻的上游气体管道37内。导流器50包括一条或多条沿其圆周方向上辐射状分布的气体通道56。该导流器可以由任何可以机加工或可模压的合适弹性材料构成，例如，金属、金属合金及硬的聚合材料。气体通道沿着导流器的长度方向延伸，该方向基本上是气流流经管道的方向。然而，如图5所示，每条通道可以以特定角度θ相对于导流器主轴倾斜或形成一定角度。
该特定角度θ可以在大约0～15°范围内变化，优选在约0～11°的范围内。约0～5°的小角度θ可以使从微粒输送装置输送出的微粒穿透较深。约7～11°的中间角度θ可以使微粒在气流经过微粒输送装置的方向的周围具有最大范围的分布。
导流器50可以含有用于与气体管道37中的对应螺纹配合的外螺纹，或者导流器可以具有基本上光滑的外表面，例如，导流器压配在气体管道中。操作时，微粒输送装置内释放出的气流流入气体管道中，并于此处与导流器50的上游表面52接触。扩展气流然后流过气体通道56，该通道产生一个与角度θ成比例的气流旋转运动。然后这种旋转气流流入微粒容器，在此处，该旋转气流将微粒从容器的内表面吹起，以便将其输送到靶表面。
下面参考图6-9，一种所述的旋流部件导流器整体地表示为70。导流器70被安排在一个处于上游腔室72和下游腔室74之间的微粒输送装置中，所说上游腔室72具有一个可让压缩气体释放入其中的初始腔室。导流器70有一个上游表面76，一个下游表面78，和一个外表面80。一个直线型中心孔82在上游表面76和下游表面78之间延伸，其中该中心孔与导流器70的主轴同轴。在上游表面76上的环状支座84具有凹进去的装配处，它接收并容纳一个圆柱形微粒容器86。该环收支座84包围中心孔82并与之同轴。
微粒容器86装有许多覆盖在其内表面上的微粒88。正如参考图6和图7能看到的那样，微粒容器86装在环状支座84中并伸入上游腔室72。下面参考图8和图9，导流器70在其外表面80上有一条或多条气体通道90，其中气体通道围绕着中心孔82呈辐射状排列。如上所述，气体通道可以相对于导流器70的主轴倾斜或成一定角度，从而在经过微粒输送装置的气流中产生旋转运动。气体通道的相对角度可以根据气流所需的旋转运动的程度而在0～15°的范围内变化。
操作过程中，释放到上游腔室72中的气流流向导流器70的上游表面76，一部分气流进入微粒容器86。相对于环形支座84及微粒容器86的直径，中心孔82的较小直径把能流过微粒容器的气体量限制成相当于整个气体流量的固定百分比。因此，大量气流围绕着导流器70的外表面流过，并流经气体通道90。这导致了流经气体通道的气体在混合腔室74中混合并在某中心处形成漩涡。已经从微粒容器86的内表面吹起的微粒88轴向流束基本上呈直线流经导流器的中心孔82，并因而被送入形成于混合腔室内的漩涡中心处。当旋转气流和微粒束进入加速腔室92时，旋转气流接触到轴向的微粒束，然后这些微粒被加速和离心从而使得当它们流经喷嘴94时形成最终轨迹，并因此使这些微粒均匀地分布到整个靶区域。
这时导流器70也可由任何适于机加工的或模压成型的材料构成，这些材料应该能够承受用于将微粒输送过微粒输送装置所需的压缩气流的压力。为了便于与上游腔室72连接，导流器70的外表面80还可以带有外螺纹。
本发明的旋流部件用于在流经微粒输送装置的压缩气流中起一种旋转部件的作用。这种旋流部件在微粒输送装置中产生某些意想不到的结果。一个意想不到的结果是，配有旋转部件的装置，这里指的是有时称为“旋转器”的装置，能够更有效地将微粒从微粒容器14的内表面吹起。然而，本发明的旋流部件由于能明显地提高整个靶区内微粒分布的均匀性而体现出其最大优点。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种湍流部件，它可以装在微粒输送装置中位于微粒源上游的某一位置上(例如，在No.WO95/19799装置的流体管道17内)。该部件用于在气流接触微粒之前搅动全体气流，或其一部分，从而提高从微粒源中释放微粒的可靠性。湍流部件因此可以具有能以一种引起气流湍动的方式来搅动气流的任何特征或结构。在本发明的一种情况中，湍流部件包含位于上游气体腔室内表面上的一种或多种局部外形特征。这类特征可以包括隆起、台阶、沟槽、波状起伏、或它们的任意组合，这些特征用于分割或搅动流经流体腔室或管道的气流。在本发明的一种特定情况下，湍流部件在圆柱形气体腔室的内表面带有一个小台阶，形成与较小直径区域分开的稍大直径的腔室区，扩展气流在接触微粒源之前流经此区域。
现在参考图10，一个湍流部件总体地以100表示。湍流部件100适合于插入微粒输送装置中，在此处它通过具有第一直径A的上游开口102接收释放的气流。当气流经过该部件向前流动时，进入具有稍大直径B的带台阶部分104中。部件100的带台阶部分沿着部件的基本上全长范围延伸，在带有与上游开口相等直径A的下游开口106的下游侧结束。部件的带台阶部分104足以在气流接触挨近下游开口106的微粒源之前就在气流中引起湍流。该湍流提高从微粒源释放微粒的可靠性，从而提高了微粒输送的效率。在一特定的实施方案中，上游开口102和下游开口106的直径A约为0.250英寸，带台阶部分104的直径B约为0.280英寸，形成一个约0.03英寸的台阶。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种用于微粒输送装置中的流量限制部件。参考图3，该限流部件做成能在挨着装置与相关压缩气源之间的连接点处插入微粒输送装置。具体地说，限流部件可以插在输入管32和连接器31之间的汇合处。限流部件一般由一只挠性或弹性材料的圆盘制成，其尺寸做成能将进入输送装置的气体通道限制为一个小孔的大小。该小孔可以相当小，例如，约200～500μm的小孔就足够了。现在参考图11，根据本发明做成的一个限流部件总体上以60表示。该部件做成带有穿过其中的小孔62的圆盘状。
由小孔62提供的限制的目的是为了将装置中每次微粒输送操作所需的压缩气体分隔成相等的一份。具体地参考国际专利申请公开No.WO95/19799中所描述的装置，其中，压缩气源一直提供通过该装置的补充压缩气，而不仅仅是在输送操作过程中。事实表明，操作时进入装置的气体多于为了使微粒能有效地输送到靶表面的实际需要量。事实上，流过装置的多于气体仅仅增加输送操作对靶子的冲击力，而不会提供相应的好处。通过在装置中提供流量限制部件60，可以使压缩气体在两次输送操作之间通过上述小孔进入基因输送装置内部。当装置被启动时，在该装置中已经充入或者已经存在等分的压缩气体，这些气体占据装置中的各个腔室和管道。事实表明，该压缩气体的充入量足够用来把微粒从微粒源输送到靶表面。当充入的压缩气体已经被释放后，由限流部件60提供的流量限制作用阻止了额外的压缩气体通过该装置。在输送操作完成后，再次将压缩气体充入该装置直到达到压力平衡。
在本发明的其他有关方面中，在微粒输送装置中提供一份等分充入量气体来排出微粒有效载荷的想法可以使用其他机械装置来实现。例如，不使用象部件60这样的限流部件，而是使用几个阀的组合也能达到同样的效果。在一种特定的安排中，可以提供一只输入阀，该阀在装置操作过程中关闭，然后当装置不操作时打开，这是为了在后续的操作中给装置充气。例如，如果一只电动阀或螺线管阀用作装置的主阀，那么两只阀可以交替地工作，这样，每当主阀打开时，输入阀关闭，而每当主阀关闭时，输入阀打开。
限流部件的好处有几个方面。比如，由操作装置而带来的噪声被大大地降低了。在500psi压缩气体压力下，典型的微粒输送装置排气时将产生约103dB大小的噪声，而带有本发明的限流部件的相同装置在排气时只产生88dB的噪声。当使用本发明的限流部件时，气体从微粒输送装置排出所造成的可感觉到的振动也明显衰减。另外，当使用该限流部件时，敏感的靶组织或细胞所受的损伤也较小。
这里特别期望本发明的各种实施方案可以单独使用或以任意方式组合使用。关于这一点，每个实施方案都能独立地在微粒输送装置的工作中提供独特的和有益的改进。尽管如此，为了得到最佳效果，同时使用旋转流部件和限流部件尤其有利。C．实验下面是实现本发明的具体实施方案的例子。这些实施例仅用来举例说明，而决不能以此来限定本发明的范围。
虽然已经努力保证所用数据(例如，数量、温度等)的准确性，但是一些实验错误和偏差当然应当允许。
实施例1微粒输送分布为了评价在微粒输送装置工作情况下旋流部件的作用，进行了下述研究。微粒输送装置，例如国际专利申请公开No.WO95/19799中描述的“基因枪”，用于将金微粒输送入涂敷有Mylar膜的Parafilm片中。这种安排与典型的皮肤组织靶表面相似，并且足够不透明，从而能对靶区内的微粒分布进行目视的和/或光学的评价。在本研究中，一种GS 300型光学读数镜(Hoefer Scientific)用于产生一种表示经过微粒散布区中心的横断面中金微粒分布的图象。
进行6种不同的微粒输送，使用的微粒有效载荷与在400psi氦条件下工作的ACCELL微粒输送装置(Powder JetVaccines,Madison,WI)所输送的相同。使用具有不同旋转度(0°,2°。3.5°,5°,7°，和11°)的旋流部件进行每种输送试验。
研究结果示于图12的曲线中。在该曲线图中，纵坐标值代表微粒密度，而横坐标值代表微粒散布。如图12中所示，曲线A(通过使用具有0°旋转的旋流部件进行微粒输送试验获得的)又高又窄，表示微粒没有向侧面散布，而是集中于靶区的中央。相反，曲线C(通过使用具有3.5°旋转的旋流部件进行微粒输送试验获得的)相对于曲线A要宽得多，这表示在整个靶区内的微粒分布较广。另外，曲线C较矮，这表示在靶区的中心，微粒不是特别集中。曲线F(通过使用具有11°旋转的旋流部件进行微粒输送试验获得的)表明这种较高程度的旋转明显地在整个靶区内分散微粒。
后来基因输入动物皮肤的实验证实了旋流部件改善了微粒输送装置的操作。当与使用不包含该部件的装置的对比实验相比较时，该部件的使用被证明是在试验动物中提供了相当水平的基因表达。另外还发现，当在微粒输送装置中使用旋流部件时，试验动物皮肤中出现红肿的现象明显减少。
因此，用于微粒输送装置的新颖的气流调整部件已经进行了描述。虽然主题发明的优选实施方案已经详细地讨论过了，但是应该明确，在不背离本发明的精神和范围的条件下，可进行各种显而易见的变化，而本发明的范围只能由所附的权利要求书来限定。
权利要求
1．一种用于将微粒输送到靶细胞或靶组织的装置，该装置包括带有形成于其中的加速通道的主体，所说通道具有一个输入口和一个输出口；和安排在加速通道内的旋流部件，其中所说的旋流部件在流经它的气流中产生旋转运动。
2．一种用于将微粒输送到靶细胞或靶组织的装置，该装置包括带有加速通道的主体，所说通道具有一个输入口和一个输出口；一个让气流通过输入口进入通道的致动器，加速的气流通过该通道并把微粒带出输出口；和一个位于通道内用于在气流中引起旋转运动的旋流引发部件。
3．一种用于将微粒输送到靶细胞或靶组织的装置，该装置包括一个具有形成于其中的细长加速腔室的主体，所说腔室具有一个输入口和一个输出口；和一个设置在加速腔室输入口上游的旋流部件，其中所说的旋流部件在所说气流进入加速腔室之前在流经的气流中引起旋转运动。
4．如权利要求3所述的装置，其中所说的旋流部件包括一个设置在处于加速腔室上游气体腔室或管道内的导流器，该导流器具有一个上游表面和一个下游表面。
5．如权利要求4所述的装置，其中所说的导流器由基本上呈圆柱形并具有在其内形成的带气体通道的外表面的塞子构成，所说的气体通道提供一条让气流从导流器上游表面到下游表面的通道。
6．如权利要求5所述的装置，其中，气体通道相对于导流器主轴构成一定角度。
7．如权利要求5所述的装置，它还包括许多沿导流器外表面呈辐射状排列的气体通道，其中所说的气体通道每条都相对于导流器主轴构成一定角度并提供一条让气流从其中通过的通道。
8．如权利要求5所述的装置，其中所说的导流器还包括一个穿过导流器上游表面与下游表面之间并基本上呈直线的中心孔，所说的中心孔提供一条让气流从其中通过的通道。
9．如权利要求8所述的装置，其中所说的导流器还包括一个与中心孔同轴且位于导流器上游表面内的环形支座。
10．如权利要求9所述的装置，其中，环形支座的构形为可接收并容纳一个圆柱形容器，该容器含有需要从装置输送出去的微粒。
11．一种用于将微粒输送到靶细胞或靶组织的装置，该装置包括一个具有形成于其中的细长加速腔室的主体，所说腔室具有一个输入口，和一个终结于输出喷嘴的输出口；和一个具有一个输入口，和一个输出口的混合腔室，其中所说的输出口与加速腔室输入口相连通；一个上游气体腔室，该腔室具有一个与混合腔室的输入口相连通的输出口，该混合腔室中的旋流部件被安排在上游气体腔室的出口内并在从上游气体腔室流入混合腔室的气流中引起一个旋转运动。
12．如权利要求11所述的装置，其中所说的旋流部件包含一个基本上呈圆柱形的导流器，该导流器具有外表面、上游表面和下游表面，所说的导流器还具有多条形成于其外表面上的气体通道，该通道提供了让气体从该导流器的上游表面流到下游表面的气体通道。
13．如权利要求12所述的装置，其中，流经多条导流器气体通道的气流在混合腔室内产生漩涡。
14．如权利要求13所述的装置，其中所说的导流器还包含一个基本上呈直线形并穿过该导流器的上游表面和下游表面的中心孔，所说的中心孔允许含有微粒的气流从其中流过。
15．一种用于将微粒输送到靶细胞或靶组织的装置，该装置包括一个具有形成于其中的细长加速腔室的主体，所说腔室具有一个输入口和一个输出口；一个要从该装置输出的微粒源，其中所说的微粒源处于加速腔室的输入口附近；和一个设置在加速腔室输入口和微粒源的上游的湍流部件，其中所说的湍流部件在流经于此的气流与微粒源接触之前在所说的气流中产生湍流。
16．如权利要求15所述的装置，其中所说的湍流部件包括一个具有增大直径的台阶部分的气体管道。
17．一种用于将微粒输送到靶细胞或靶组织的装置，该装置包括一个具有形成于其中的细长加速腔室的主体，所说腔室具有一个输入口和一个输出口；一个用来将气流导入加速腔室输入口并与主体相连的压缩气源；和一个用于限制从气源进入主体的气流的流量限制部件。
18．如权利要求17所述的装置，其中所说的流量限制部件包含一个塞子，一个开口穿过该塞子。
19．如权利要求17所述的装置，该装置还包含一个设置于加速腔室输入口上游的旋流部件，其中所说的旋流部件在流经于此的气流进入加速腔室之前在所说的气流中产生旋转运动。
全文摘要
本发明提供一种微粒输送装置。该装置包括各种能够提高其效用和效率的零部件，其中包括一个旋流部件、一个湍流部件，一个流量限制部件，及它们的组合。
文档编号B24C5/04GK1238007SQ97199879
公开日1999年12月8日 申请日期1997年9月25日 优先权日1996年9月25日
发明者D·E·麦卡贝, R·J·海恩岑 申请人:鲍德杰克特疫苗公司